Current Status and Research Progress of Immunotherapy for Melanoma
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摘要: 黑色素瘤是一种致命性的恶性肿瘤疾病，尽管多年的临床研究证明其治疗有多种方式，如手术治疗、化疗、放疗、靶向治疗等，但由于敏感度低、毒副作用强、耐药性强、疗效都不佳，鉴于目前免疫疗法在肿瘤疾病治疗中的广泛应用，现对近年黑色素瘤的免疫治疗的进展进行综述。Abstract: Melanoma is a highly lethal skin malignant tumor. Although years of clinical studies have proved that there are various methods for its treatment, such as surgery, chemotherapy, radiotherap, targeted therapy, etc., due to its low sensitivity, strong toxic and side effects, and poor efficacy, in view of the wide application of immunotherapy in the treatment of tumor diseases, the author reviewed the progress of immunotherapy of melanoma in recent years.
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Key words:
- Melanoma /
- Immunotherapy /
- Cytokines /
- Tumor vaccines /
- Plasmodium
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黑色素瘤，是指一类来源于表皮、黏膜等组织中黑色素细胞的恶性肿瘤。据统计，每年在全球估计有超过28万新发病例，死亡患者6万多名[1]。黑色素瘤发生率在全国范围内也持续上升[2]。国内每年黑色素瘤患者病死率超过3.5%，转移性黑色素瘤患者的5 a生存率仅为15%～20%[3]。导致高死亡率的主要原因为肿瘤细胞已经大量迁移到淋巴系统和人体其他主要器官[4]。黑色素瘤发病早期主要采用手术治疗，对于肿瘤细胞已经深度转移或已扩散至淋巴结者主要依赖免疫疗法、化疗和放疗等治疗手段[5]。在疾病发展的过程中，黑色素分子常伴随着丝裂原激活蛋白激酶MAPK的通路相关基因突变或蛋白过度激活，导致肿瘤细胞增殖水平和侵袭能力过度增强[6]。黑色素瘤属于免疫恶性肿瘤，即机体免疫力低者，或患有免疫缺陷病症者，患病率较高。研究证明，黑色素瘤抗原的识别，通过肿瘤浸润的T淋巴细胞激发和调动机体免疫应答[7-9]。免疫治疗的关键，主要针对人类免疫应答的反调节机理的特定靶点[10-12]。就目前对黑色素瘤的免疫治疗情况和研究进展予以综述，供同行参考。
1. 治疗方法
1.1 白细胞介素2 （interleukin-2，IL-2）
IL-2是机体内主要的免疫因子，可以诱导T细胞和NK细胞的繁殖，同时激活T细胞和NK细胞，从而大大提高NK细胞的杀伤力；且可促使B细胞的快速增殖并使浆细胞产生抗体；还可活化吞噬细胞，增强其吞噬能力。临床研究发现[13]，经过高度随机筛选患者重复用药数次后，受试患者机体耐受性仍表现出持久的毒性免疫应答，同时其机体的耐受反应与其药物表现出的慢性毒副作用也都会呈现出规律的稳态水平，停止用药治疗数周后慢性毒副作用很快消失。探究合适剂量的IL-2用于抑制黑色素瘤，是未来的研究方向之一。
1.2 干扰素 （interferon，IFN）
IFN具有诱导免疫应答调节、诱导免疫细胞异常分化、抗肿瘤血管增生反应等多方面的多重生理功能，IFN-α-2b与聚对乙二醇IFN-α-2b均已成功由美国FDA先后注册为用于人类黑色素瘤术后肿瘤切除化疗的临床辅助和治疗的药品，美国国际临床与肿瘤防治学会年会报道[14]，高剂量的IFN可帮助诊断BRAF和NRAS基因突变的黑色素瘤术后高危患者。
1.3 细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 （cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）抑制剂
CTLA-受体4是一种主要来源于人类细胞的白细胞抗原，T免疫淋巴细胞膜靶体上形成的另一种免疫跨系膜受体，与CD28共用B7配体，当CD28于B7配体上结合后可于随后诱发T细胞失去免疫反应酶活性，增加对人体免疫反应的负作用。而药物依匹单抗与该抑制剂融合时，可抑制该抑制剂与其B7配体相互作用，进而增强T细胞的活性与繁增值速度，依匹单抗先后2次被分别获准用来诊治不能手术切除的晚期黑色素瘤和Ⅲ期黑色素瘤。
1.4 程序性死亡受体-1 （programmeddeath-1，PD-1）抗体
PD-1抗体是位于T细胞细胞膜受体上的一类具有凋亡抑制作用的蛋白成分，通过和肿瘤分子的PD-1融合，因而使得T细胞失去了功能。作用原理是抗PD-1单克隆抗体竞争性地结合了PD-1，因而消除了肿瘤分子对T细胞的控制，进而破坏了肿瘤分子。药物派姆单抗（Pembrolizumab）是一款针对人类PD-1受体的一种具有高度选择性作用的仿人型的IgG4抗体。2014年在美国经FDA许可批准将该药用于那些对口服其他药物应答缺陷的晚期恶性黑色素瘤患者。约75%黑色素瘤患者对PD-1抑制剂治疗有效，在继续使用纳武单抗后仍能产生较持续的效果，但在晚期则可由于免疫逃逸机制而致黑色素瘤延迟恢复[15]。
1.5 其它抗黑色素瘤药物
相关药物研究证实：伊匹木单抗（Ipilimumab）、帕博利珠单双抗（Pembrolizumab）和纳武利尤单抗（Nivolumab）对抑制黑色素瘤有一定的疗效。美国一项研究将伊匹木单抗作为安慰剂对照化疗后的急性Ⅲ黑色素瘤者并观察疗效，研究结果表明，10 mg/kg伊匹木单抗和普通安慰剂使用效果对比后发现，前者延长无复发效果好[16-17]。临床研究发现，伊匹木单抗能延长Ⅲ期黑色素瘤术后患者总生存期（overall survival，OS），相较于普通安慰剂，帕博利珠单抗辅助剂治疗连续1 a后可以明显延迟患者平均的RFS，包括对BRAF V600型患者和对BRAF野生型患者的RFS患者两者效果都好[16]。CheckMate 238研究表明，纳武利尤单抗在延长Ⅲ治期～Ⅳ期黑色素瘤治疗术后的患者的平均RFS[17]方面比伊匹木单抗疗疗效好；Yokota等[18]分析了CheckMate 238日本黑色素瘤亚组的研究，纳武利尤单抗辅助治疗的FS率为56%，伊匹木单抗的RFS率为30%，纳武利尤单抗效果显著。
1.6 疫苗接种
肿瘤疫苗疗法的主要原理是使用肿瘤类抗原，采用特异性免疫学的方法诱发病人自身形成特殊的抗肿瘤免疫应答，起到治愈恶性肿瘤或防止复发的作用[19]。针对黑色素瘤细胞的疫苗是一种高活性的、高特异性的基于患者自身或供体的免疫治疗的疫苗[20]。DC能有效的激活初始免疫T细胞，诱导抗体启动、调控、并能维持免疫和应答活动中心环节，诱导T细胞免疫应答。但DC疫苗的效力有限，因为肿瘤往往存在于免疫抑制的微环境中[21-22]。病毒疫苗也是溶瘤剂，并且它能够分泌细胞素以及其他具有免疫功能的物质，从而刺激免疫系统发挥功能抑制肿瘤细胞。几种溶瘤病毒疫苗都是基于其他的病毒疫苗来进行制作的，这些疫苗都包含腮腺病毒、单纯疱疹病毒，逆转录病毒、水泡肿型伤口炎病毒和单纯麻疹病毒。以上这些病毒在I期临床试验中被证实是安全的，如胶质瘤和黑色素瘤患者体内注射该病毒疫苗试验获得成功。
1.7 肿瘤浸润T淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes，TIL）
TIL是指一种新型的抗肿瘤生物效应细胞。TIL经IL-2的诱导后，可进行大规模体外培养和扩增。根据MerhaviShoham等[23]对TIL在治疗晚期恶性黑色素瘤分析TIL在恶性黑色素瘤中的效果也较为满意。Andersen等[24]分别对25例转移性黑色素瘤患儿开展了含较高浓度低剂量的IL-2药物的TIL-ACT临床I/L期毒性试验，IL-2药物相关临床毒性表现虽然仍存在，但基本没有病情持续加重和转化为晚期的情况。
1.8 T细胞抗原识别受体 （T-cell recepted，TCR）
TCR是指体外经过基因标记及改良和培养产生的新型人的T免疫抗原细胞，T细胞免疫抗原系统中，在经过大量的免疫活性增值或培养后可直接传输信号于目标病人，从而能最终实现在体外实现对多种肿瘤和其细胞特殊生物学功能细胞的高度特异性和抗肿瘤效果[25]。针对细胞肿瘤抗原p53（Cellular tumor antigen p53），癌胚抗体抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、黑色素瘤抗体-a3 （melanoma-associated antigen 3，MAGE-a3）和纽约食管鳞状细胞癌胚抗体-1 （new york esophageal squamous cell carcinoma 1，NY-eso-1）等恶性肿瘤相关抗原而研制的高特异性TCR基因改良的T细胞，临床实验证明，已经取得了一定的成果[23]。
1.9 嵌合抗原受体修饰的T细胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）
CAR-T细胞疗法是一种细胞免疫细胞靶向疗法。作用机理是筛选出一个能够具有高度特异性和识别功能的某种特殊的癌症抗原分子的一种特异的抗体，然后再设法将这种特定的抗体分子之间的一个可变的区域通过与肿瘤患者体内T细胞膜分子链上的一个特定的肽群链的基因的染色体上相应部位的细胞内的信息传递，然后在肿瘤患者体外发生特异性偶联，构成为一个嵌合式的抗原受体，最后才能在通过利用基因组转染等工艺技术在输入信号到肿瘤病人体内的T细胞基因组系统中，并能继续使基因正常的表达并发挥调控的作用，激发出对基因抗体特异表达的高特异性抗体的生物识别能力，从而实现特殊的抗肿瘤效果[25]。CAR-T细胞疗法虽然在血液恶性肿瘤中表现出了理想的抗肿瘤效果，其研究重点主要聚焦在B细胞恶性肿瘤如淋巴细胞瘤、白血病和多发性骨髓瘤上等[26]。
2. 寄生虫疗法
目前，利用寄生虫感染，作为治疗肿瘤的疗法，被学者们高度关注。研究发现弓形虫、疟原虫和部分蚜虫具有抗肿瘤作用。 寄生虫在抑制肿瘤方面可能有以下作用： （1）寄生虫感染机体通过刺激免疫系统内的免疫细胞，使机体产生免疫活性物质来抗肿瘤；（2）寄生虫自身就具有抗肿瘤的能力。寄生虫在人体细胞内和肿瘤细胞形成生存竞争机制，互相抑制；（3）寄生虫在人体内能代谢一些生物活性物质来抑制肿瘤细胞增值。
陈小平教授[26]的鼠癌症模型研究表明，通过疟原虫的感染，激活了被肿瘤细胞抑制的免疫系统，打破了肿瘤免疫抑制微环境，从而抑制肿瘤血管新生，抑制肿瘤生长和转移，并延长了荷瘤小鼠的生存时间。研究还表明，疟原虫感染后可诱导机体特异性免疫应答并促使多种细胞因子的产生：如IFN-γ，TNF-α等，且还能介导非特异性免疫应答激活更多的自然杀伤细胞NK和树突状细胞DC，它们可以杀死或抑制释放肿瘤抗原的癌细胞，且能诱导肿瘤抗原特异性T细胞快速反应到全身组织，促进效应分子渗透和分泌，从而达到抑制肿瘤细胞增值或直接杀伤肿瘤细胞的效果[26]。目前还见于疟原虫感染治疗小鼠肺癌模型[27]，以及肝癌模型的荷瘤小鼠[28]的报道。两者都取得了很好的治疗效果。但是，到目前为止，疟原虫用于治疗黑色素瘤的治疗，尚未见报道，有待继续探索。
3. 小结
综上所述，黑色素瘤的免疫治疗在临床上已经有较多尝试：细胞因子疗法，其它黑色素瘤药物，疫苗接种，过继性细胞免疫治疗等，但治疗效果不明显，还应进一步努力。在过去的几年中，人们特别关注肠道微生物群在免疫治疗反应和副作用发生中的作用。临床前研究表明肠道微生物群可以影响免疫疗法。试验将明确，微生物群的调控是否能提高免疫治疗的效率[29]。目前多项研究已证实，寄生虫的感染与肿瘤的发展有相关性，利用这一规律来探索疟原虫的感染是否能抑制黑色素瘤的生长是未来黑色素瘤免疫治疗研究的一条路径。
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