肥胖合并的代谢性疾病如糖尿病、肥胖性肝病、心血管病等疾病，现已成为威胁人类健康的主要疾病，因此代谢性疾病的预防和管理成为了当前全球公共卫生领域的重大挑战。高脂饮食所致的肥胖，引起全身低度炎症反应，以及体内脂肪组织堆积、高脂血症、胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受等代谢紊乱，是导致代谢性疾病发生发展的重要因素^[1]。目前的研究致力于调节宿主能量代谢，减轻高脂饮食引起的代谢 紊乱，为肥胖和糖尿病的预防和发展寻求新的治疗策略^[2]。研究表明，肠道微生物群在宿主代谢和全身低度炎症的调节中起重要作用，肠道微生物群的组成和功能，极大地影响宿主的营养吸收和代谢，许多疾病的发生发展与肠道微生物群紊乱密切相关^[3]。A.muciniphila对肠道的营养吸收和肠道衍生激素的分泌有重要影响，通过增加肠道黏液层厚度、减轻全身炎症反应、改善糖耐量和胰岛素抵抗，在治疗代谢紊乱方面具有广阔前景，是众多肠道微生物群中，研究者们重点研究的对象之一^[4-5]。

1.   A.muciniphila的生物学特性

嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila/A. muciniphila）是一种革兰氏阴性菌株，隶属于疣微菌门（Verrucommicrobia），呈椭圆形且不能运动。Derrien^[6]于 2004 年在以胃黏蛋白为唯一碳源和氮源的厌氧培养基上，分离得到这一菌株。该菌株被认为是一种厌氧细菌，但最近的一项研究表明，它可以耐受低氧浓度，因此又被定义为耐氧厌氧菌^[7]。它在婴儿出生早期就定植于胃肠道的黏液层，并在一年内发展到接近健康成年人的水平^[8]，占健康成年人肠道微生物群落的 3%~5%^[9]，但这一水平随多种因素的变化而不同。

2.   A.muciniphila对代谢性疾病的影响

2.1   肥胖

高脂肪饮食（high fat diet ，HFD）是引起肥胖发生的重要因素。在遗传性肥胖和HFD诱导肥胖的小鼠肠道微生物群中，A.muciniphila的丰度都有所下降^[5]，其丰度与体重、脂肪量的增加、脂质代谢标记物（血脂、瘦素、甘油三酯）、低度炎症的发生、胰岛素抵抗及葡萄糖不耐受等呈负相关^[10-11]。在一项研究中，每天给HFD饮食的小鼠服用A.muciniphila 活菌株（108 CFU/d），连续4周，可以抵消HFD饮食对小鼠代谢性毒症的影响，值得注意的是，只有使用活的菌株时，才能观察到这种影响^[12]。有研究者给肥胖小鼠喂食经巴氏灭菌后的A.muciniphila 菌株，不仅没有消除A.muciniphila的作用，反而增加了它改善机体炎症及代谢性毒症的影响^[13]。A.muciniphila在治疗肥胖及糖尿病小鼠代谢性毒症方面具有显著的潜力，其中涉及的多种分子机制需要进一步的研究。

2.2   糖尿病

研究发现，A.muciniphila的丰度与空腹血糖浓度、腰臀比和皮下脂肪细胞直径、HbA1c 呈负相关^[14-15]。Greer等^[16]发现根据空腹血糖、2 h血糖（2-PG）和糖化血红蛋白（HbA1c）将受试者分为3组，并评估了这些组中A.muciniphila的丰度，结果发现与II型糖尿病患者相比，糖代谢正常的个体表现出明显更高水平的A.muciniphila丰度，糖尿病前期患者表现出中等丰度的A.muciniphila水平，且基线时携带更多A.muciniphila丰度的个体表现出更好的代谢状况^[17]。

2.3   动脉粥样硬化

研究者用A.muciniphila菌株连续四周治疗高脂血症APOE*3-Leiden （E3L）.CETP小鼠，发现A.muciniphila可以通过改善内毒素血症起到降脂和免疫调节作用，但不足以抑制血管新生内膜形成^[18]。因此研究者认为A.muciniphila抗动脉粥样硬化能力不强，可以缓解但不会逆转动脉粥样硬化的进展，在未来治疗动脉粥样硬化方面，A. muciniphila是否可以作为辅助治疗，值得进一步探究。

2.4   非酒精性脂肪性肝病

肠道微生物区系在肥胖相关的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发展中起着关键作用，由于NAFLD缺乏有效的治疗方法，早期治疗的主要策略是通过营养干预，形成健康的生活方式^[19]。Maria^[20]等研究发现，A.muciniphila与槲皮素联合应用，通过重塑肠道微生物区系，调节肝脏脂质代谢、肝脏炎症状态和白色脂肪组织，可以改善早期肥胖和非酒精性脂肪肝。未来可以将A.muciniphila与槲皮素的联合应用，作为一种可行的策略来治疗NAFLD和肥胖发展。

3.   A. muciniphila对代谢性疾病的影响机制

3.1   改善肠道屏障功能

肠道屏障是将身体与外部环境分开的主要屏障，对维持肠内环境稳定和人体正常代谢至关重要。与肠道屏障健康有关的一个重要因素是覆盖在肠上皮细胞层的黏液层，它起到物理保护作用，防止细菌渗透和有害物质进入黏膜组织，直接影响了肠道功能的状态。黏蛋白是一种高度糖基化的蛋白质，由肠上皮的杯状细胞分泌，存在于肠道黏液层，具有润滑和保护肠上皮的作用。A.muciniphila在肠道内参与黏蛋白的降解，同时刺激肠道组织细胞产生黏蛋白，调节黏蛋白的代谢^[21]。A.muciniphila的基因组中包含了大量编码分泌蛋白的基因，有多个基因编码蛋白酶、糖基水解酶、唾液酸酶和硫酸酯酶等，这些酶参与黏蛋白的降解，通过降解黏蛋白，为肠道提供营养物质，产生寡糖和短链脂肪酸 SCFAs，参与调节机体代谢^[22]。A.muciniphila通过调节黏蛋白的代谢，在增加结肠粘液层的厚度、减轻肠道炎症以及改善肠道屏障功能方面具有积极的作用。

AmEVs（A.muciniphila extracellular vesicles，AmEVs）通过诱导腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）磷酸化，增加了 Caco-2 细胞中紧密连接蛋白的表达，能改善HFD诱导的糖尿病小鼠的肠道屏障完整性，Cherakkot等^[23]研究发现，肥胖者的粪便中AmEVs的水平显著低于健康人群。给予 Ercc1 （-/Delta7）小鼠补充了 10 周的A.muciniphila后，小鼠结肠粘液层厚度增加 3 倍，杯状细胞的数量增加，紧密连接蛋白的表达上调，肠道免疫相关炎症情况减轻^[24]。

内源性大麻素系统与肠道屏障功能改善有关，大麻素系统的失衡将会导致肠道内环境改变^[25]。Everd等^[10]发现糖尿病小鼠给予A.muciniphila后，肠道内源性大麻素系统中 2-花生四烯酸甘油（2-AG）、棕榈酰甘油（2-PG）、2-油酰甘油（2-OG） 的含量增加，从而减少了代谢性内毒素血症和全身炎症。另外，A.muciniphila还可促进结肠中的抗菌肽（RegIIIγ）的分泌，RegIIIγ对肠道中的革兰氏阳性菌具有直接的杀菌活性。Alam等^[26]研究发现A.muciniphila还可以调节肠上皮细胞的信号传导通路，如通过依赖甲酰肽受体 1（FPR1）的氧化还原过程，刺激结肠伤口附近肠细胞的增殖和迁移，来促进结肠粘膜伤口修复，这可能是该菌株改善肠道功能障碍的潜在机制。

虽然尚不清楚屏障完整性的丧失是否是代谢性疾病发病机制中的初始原因，但大量的实验和临床研究强调了维持肠道屏障完整性的重要性。因此，调节肠屏障完整性作为一种有效的治疗代谢疾病的策略正受到越来越多的关注。

3.2   减轻炎症

肥胖和代谢紊乱可引起肠道的通透性增加，导致邻近组织和循环系统中的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）水平升高。LPS可与肠周组织或胰岛素靶向组织（如脂肪组织、肝脏、骨骼肌和胰腺）中的 Toll 样受体 4 （toll-like receptors 4，TLR4）以及先天免疫细胞表面的 CD14 相互作用，诱导促炎细胞因子的释放，促炎细胞因子驱动辅助性 T 细胞（THelper）扩张，促进巨噬细胞（如 MCP-1、IL-6、TNF-α等）的浸润，导致全身低度炎症反应^{[27- 28]}。Plover等^[29]研究发现，在小鼠模型中，经巴氏灭菌的A.muciniphila其外膜蛋白 Amuc_1100 的施用激活了 Toll 样受体 2（toll-like receptors 2，TLR2），该受体增加了紧密连接蛋白的表达，使血浆 LPS 浓度正常化，从而降低肠道通透性，增加粘液层厚度，纠正高脂饮食小鼠诱发的高胆固醇血症、减轻全身炎症以及增强肠道屏障功能。α-生育酚可以减少 LPS 诱导的炎性细胞因子分泌^[30]。β-谷甾醇能防止 LPS 与肠道和腹腔中巨噬细胞的结合，通过抑制 LPS 与 TLR4 的结合来减轻高脂饮食诱导的小鼠肠道炎症^[31]。Fraile等^[32]发现补充A.muciniphila，增加了循环中α- 生育酚和β-谷甾醇的水平。

Wu等^[33]通过尾静脉注射刀豆球蛋白 A （Con A）来诱导小鼠急性肝损伤，其损伤特征为 T 细胞介导的肝细胞死亡和炎性浸润。多种细胞因子，参与了这种暴发性肝损伤的发生。而A.muciniphila处理后的急性肝损伤小鼠，血清中促炎细胞因子和趋化因子水平显著降低，全身炎症得到减轻。在炎症性肠病和溃疡性结肠炎患者的粪便样本中观察到A.muciniphila枯竭，经药物治疗后，A.muciniphila水平增加^[34-35]。同时，Kang^[36]在对葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的炎症性肠病小鼠的实验中发现，A.muciniphila来源的细胞外小泡（AmEVs）在DSS诱导的炎症的发展中具有保护结肠作用。David等^[37]在哮喘小鼠模型中施用A.muciniphila，能显著降低气道高反应和气道炎症，可能与IL-4、IL-5、IFN-γ的降低有关。在各种 T 细胞亚群中，Foxp3 调节性 T 细胞（Tregs）调控 M1 巨噬细胞和 CD8，在控制肥胖诱导的慢性炎症反应中起着保护作用^[38]。给予 HFD 喂养的小鼠口服A.muciniphila，增加了内脏脂肪组织（visceral adipose tissue，VAT）中Foxp3调节性T细胞的抗炎活性，显著减轻了脂肪组织炎症。这些结果进一步支持A.muciniphila的抗炎作用和对肠屏障功能的保护作用，有助于改善肥胖所致的全身低度炎症。此外，研究还发现，用二甲双胍处理的HFD 喂养小鼠，显示出比HFD喂养的对照组小鼠具有更高的A.muciniphila水平，并且二甲双胍治疗显著增加了杯状细胞的数量^[21]。肠道微生物群的调节（通过增加A.muciniphila）可能有助于二甲双胍的抗糖尿病作用，从而为二甲双胍在糖尿病患者中的治疗作用提供了新的思路。

3.3   改善胰岛素抵抗

近年来，研究发现，肝脏、肌肉和脂肪组织中的系统性低度炎症是胰岛素抵抗发展的主要原因。在肥胖的状态下，脂肪组织大量病理性扩张，脂肪细胞肥大和脂肪组织内巨噬细胞浸润，导致促炎性脂肪细胞因子的产生，在局部和远处器官中诱导胰岛素抵抗，并导致与代谢综合征相关的低度炎症状态^[39]。正常内脏脂肪组织中巨噬细胞的比例为 15%，在肥胖的情况下增加到 45%～60%^[40]。脂肪组织巨噬细胞（adipose tissue macrophages ，ATMs），通过分泌抑制胰岛素信号的细胞因子，吸引更多的巨噬细胞，从而导致炎症通路的激活，诱导胰岛素抵抗。补充A.muciniphila，可阻断部分 JNKs 信号通路。肝脏中磷酸化 JNK 水平缺乏，可能是A.muciniphila改善了肝脏和脂肪组织中脂肪组织炎症，胰岛素敏感性的原因。白色脂肪组织（WAT）的生理功能部分是作为脂肪储存能量并释放各种细胞因子，这些因子调节许多生理过程，包括脂肪代谢和炎症等^[39]。最新的文献表明，A.muciniphila能促进白色脂肪组织的褐变，从而通过脂质氧化增加能量消耗，并导致总脂肪减少和脂肪密度增加，胰岛素敏感性增加^[41-43]。

Clara^[44]连续 3 个月每天给予超重/肥胖的胰岛素抵抗志愿者，口服补充活的或经巴氏灭菌的 A. muciniphila，这项研究报告称 A. muciniphila 治疗后改善了胰岛素抵抗志愿者的胰岛素敏感性，降低了胰岛素血症和血浆总胆固醇。Liu等^[45]研究发现，A. muciniphila可以促进大鼠胰岛细胞瘤（INS-1）细胞 Glut2 基因的表达，Glut2 基因编码的蛋白是调节胰岛素释放的葡萄糖传感器，其活性由 葡萄糖浓度直接或间接调节，进而改变胰岛β细胞内葡萄糖的代谢，调节胰岛素的分泌。干扰素-γ（interferon-γ，IFNγ）作为免疫系统糖代谢过程中的关键因子，A.muciniphila通过介导IFNγ对葡萄糖耐量的负面影响，促使肝脏葡萄糖生成减少和胰岛素敏感性增加^[16]。Greer等^[16]的研究中，观察到在 IFNγ 缺乏的小鼠中，A.muciniphila水平的增加，而IFNγ水平的恢复则降低了A.muciniphila的丰度。

4.   小结

综合以上的证据，A.muciniphila是保证肠道屏障完整性的重要因素，对改善宿主代谢功能紊乱方面具有重要价值，也为更早的预防肥胖、糖尿病及心血管疾病等代谢性疾病的发展提供了一种新的预防策略。然而，目前的研究大多集中在A.muciniphila与疾病的相关性上，对它们之间的发生机制研究甚少，对A.muciniphila的干预研究大多局限于动物实验，对其在人体内的安全性和有效性的研究也很少，到目前为止，仅有少量的研究报告了这种菌株的潜在有害影响。因此，在未来将其应用在临床和食品中用于治疗代谢性疾病，需要更多的研究来支持它的安全性。