The Clinical Data Analysis of 2 499 Patients with Nasopharyngeal Carcinoma in Yunnan
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摘要:
目的 通过住院患者的临床资料，分析云南籍鼻咽癌患者的临床特点，为预防措施提供依据。 方法 收集2013年1月至2021年12月间在云南省肿瘤医院病理确诊的2 499例云南籍鼻咽癌住院患者临床资料，进行发病趋势、地域、民族分布、性别年龄、家族史、首诊症状、病理类型、临床分期、EB病毒及EGFR表达情况等分析。 结果 在云南籍鼻咽癌患者中，男女发病人数比率为2.5∶1，平均发病年龄49岁，41～50岁为发病最高的年龄阶段，临床表现主要以鼻部症状和颈部症状为主；病理类型以非角化鳞癌为主，EGFR免疫组化阳性率高（91.57%），EB病毒阳性率近60%，临床分期以III期（45.06%）、IV期（27.45%）为主。 结论 云南籍鼻咽癌患者发病与EB病毒相关，EGFR阳性率高，患者高发人群为中老年男性，且以局部晚期患者为主，多数首次就诊时已有颈部淋巴结转移。 Abstract:Objective To analyze the clinical characteristics of nasopharyngeal carcinoma patients in Yunnan on the basis of the clinical data of hospitalized patients, and provide a basis for preventive measures. Methods The clinical data of 2 499 patients with nasopharyngeal carcinoma diagnosed by pathology in Yunnan Cancer Hospital from January 2013 to December 2021 were collected. The incidence trend, region, ethnic distribution, gender and age, family history, first diagnosis symptoms, pathological type, clinical stage, EB virus and EGFR expression were analyzed. Results Among the patients with the nasopharyngeal carcinoma in Yunnan, the ratio of male to female was 2.5∶1, the average age of onset was 49 years old, and the highest age of onset was 41-50 years old. The clinical manifestations were mainly nasal symptoms and neck symptoms. The pathological type was mainly non-keratinizing squamous cell carcinoma, the positive rate of EGFR immunohistochemistry was high （91.57%）, the positive rate of EB virus was nearly 60 %, and the clinical stage was mainly stage III （45.06%） and stage IV （27.45%）. Conclusion The incidence of nasopharyngeal carcinoma in Yunnan is related to EB virus. The positive rate of EGFR is high. It is among the middle-aged and elderly men that the incidence rate of the disease is highest, with the majority being locally advanced patients locally advanced patients and most of them have the cervical lymph node metastasis at the first visit. -
Key words:
- Yunnan province /
- Nasopharyngeal tumor /
- Tumor staging /
- Retrospective study /
- Symptoms
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近年来，课题组对姜科姜花属植物萜类成分进行了系统研究[1-6]，从滇姜花、圆瓣姜花和毛姜花中分离得到一系列对多种肿瘤细胞具有显著体外细胞毒活性的萜类化合物[7-9]。一些姜科植物中的二萜类成分具有抗菌、抗肿瘤等活性[10-11]。滇姜花（Hedychium yunnanense Gangep）中的呋喃二萜Coronarin E含量较高，该成分没有细胞毒活性和抗菌活性，将其通过光敏氧化反应制备具有生物活性的丁烯酸内酯结构的二萜衍生物[12]，有产率较高、选择性高、绿色环保的特点。课题组对Coronarin E经二氧化硒氧化、酰化、光敏氧化三步反应，制备两个衍生物，对其抗菌活性（抑菌圈、MIC和联合用药）及体外抗肿瘤活性进行较为深入的研究，进一步验证了二萜衍生物的生物活性，为寻找较好的药物前体提供了理论基础和科学依据。
1. 材料与方法
1.1 仪器
78-1型磁力加热搅拌器（杭州仪器电机厂）；分析天平（上海第二天平仪器厂）；AM-500型核磁共振波谱仪（（瑞士BRUKER公司）；LED灯（上海一恒科学仪器有限公司）；OSB-2100 旋转蒸发仪（上海爱朗仪器有限公司）；ES-315 高压蒸汽灭菌锅，（TOMY 公司）；恒温培养箱（上海一恒科学仪器有限公司）；SW-CJ-2FD 超净工作台（AIRTECH公司）；电热恒温鼓风干燥箱（上海一恒科技有限公司）。
1.2 试剂
Coronarin E由本课题组从姜科植物滇姜花中分离得到。所用有机试剂（化学纯）和化学试剂均购自昆明市医药公司化学试剂玻璃仪器采供站，柱色谱硅胶均为青岛海洋化工厂产品，培养基配料均购自雅云生物科技有限公司。
1.3 实验方法
1.3.1 Coronarin E的SeO2氧化反应
取400 mg coronarin E、168 mg SeO2溶于5 mL干燥的二氯甲烷中，加入368 mg过氧叔丁醇，在常温下搅拌反应2 h，TLC检测原料反应完全。反应液经200～300目硅胶柱色谱分离纯化，石油醚-乙酸乙酯（80∶1～40∶1）洗脱，得到化合物1（无色油状物，见图1）300 mg，产率为71%。
1.3.2 化合物1的酰化反应
取87 mg 1-萘甲酸、0.12 mL N,N-二异丙基碳二亚胺（DIC），0.5 mg对二甲氨基吡啶（DMAP），溶于5 mL干燥过的二氯甲烷，常温搅拌10 min后，加入79 mg化合物1，搅拌反应2 h后，TLC检测反应完全，加入0.2 mL水及50 mL石油醚继续搅拌10 min，超声30 min。产物用150 mL石油醚与100 mL 70%甲醇分配，后者再用100 mL石油醚萃取，合并两次萃取的石油醚层，浓缩后经200-300目硅胶柱色谱分离，石油醚-氯仿（10∶1～5∶1）洗脱。得到化合物2（白色固体，见图2）52.7 mg，产率为44.1%。
1.3.3 化合物2的光敏氧化反应
取52.7 mg化合物2溶于10 mL吡啶中，加入1.0 mg四苯基卟啉（TPP），通入氧气并搅拌，在LED灯照射下反应2 h，TCL检测原料反应完全。溶剂蒸干，经硅胶色谱分离纯化，石油醚-乙酸乙酯（4∶1～1∶1）洗脱，得到化合物3（白色固体）和4（白色固体），见图3，分别为12 mg 和8 mg，产率分别为21.3%和14.1%。
1.3.4 化合物的抗菌活性筛选
采用滤纸片扩散法测试化合物3和4的抑菌圈直径[13-14]；采用微量倍比稀释法[15-16]测定化合物3和4的最小抑菌浓度（MIC）；化合物4的联合用药测试采用棋盘法，测试该成分分别与万古霉素、氨苄西林、卡那霉素3种抗生素联合用药的最小抑菌浓度[17]。
1.3.5 体外细胞毒活性测试
采用MTT法[18]，测定化合物3和4对五个肿瘤细胞株的体外细胞毒活性（阳性对照采用顺铂）。
2. 结果
2.1 化合物3和4的NMR波谱数据
化合物3：1H-NMR（CD3OCD3，500 MHz）δ（ppm）：0.91（3H，s，H-18），0.98（3H，s，H-19），1.19（3H，s，H-20），3.05（1H，d，J = 10.5 Hz，H-9），5.87（1H，t，J = 3.0 Hz，H-7），4.95（1H，br.s，H-17a），5.34（1H，br.s，H-17b），6.67（1H，dd，J = 16.5，10.5 Hz，H-11），5.94（1H，s，H-14），6.45（1H，d，J = 16.5 Hz，H-12），6.44（1H，s，H-16），8.98（1H，m，H-9′），7.80（1H，m，H-8′），7.36（1H，br.s，H-4′），8.51（1H，d，J = 8.1 Hz，H-3′），8.26（1H，d，J = 8.2 Hz，H-7′），8.23（1H，d，J = 8.2 Hz，H-5′），7.88（1H，d，J = 8.6 Hz，H-6′）. 13C-NMR（CD3OCD3，500 MHz）δ（ppm）：41.12（t，C-1），19.38（t，C-2），42.54（t，C-3），33.90（s，C-4），48.99（d，C-5），28.87（t，C-6），76.54（d，C-7），146.57（s，C-8），58.83（d，C-9），40.05（s，C-10），141.53（d，C-11），124.80（d，C-12），162.25（s，C-13），116.77（d，C-14），171.25（s，C-15），98.50（d，C-16），115.57（t，C-17），33.47（q，C-18），21.79（q，C-19），14.56（q，C-20），166.82（s，C-1′），128.88（s，C-2′），130.68（d，C-3′），125.68（d，C-4′），134.30（d，C-5′），132.00（s，C-6′），129.52（d，C-7′），126.39（d，C-8′），128.41（d，C-9′），127.15（d，C-10′），134.86（s，C-11′）。
化合物4：1H-NMR（CD3OCD3，500 MHz）δ（ppm）：0.91（3H，s，H-18），0.96（3H，s，H-19），1.19（3H，s，H-20），2.97（1H，d，J = 10.0 Hz，H-9），5.81（1H，t，J = 2.5 Hz，H-7），4.89（1H，br.s，H-17a），5.32（1H，br.s，H-17b），6.97/6.99（1H，dd，J = 15.5,10.0 Hz，H-11），6.23（1H，d，J = 15.5 Hz，H-12），7.15/7.16（1H，s，H-14），6.15/6.16（1H，s，H-15），8.98（1H，m，H-9′），7.16（1H，br.s，H-4′），7.64（1H，m，H-8′），8.01（1H，d，J = 8.2 Hz，H-3′），8.16（1H，d，J = 8.2 Hz，H-7′），8.22（1H，d，J = 8.2 Hz，H-5′），7.87（1H，d，J = 8.6 Hz，H-6′）. 13C-NMR（CD3OCD3，500 MHz）δ（ppm）：41.18（t，C-1），19.97（t，C-2），42.59（t，C-3），33.81（s，C-4），48.99（d，C-5），29.07（t，C-6），76.95（d，C-7），146.73（s，C-8），58.78（d，C-9），39.98（s，C-10），136.91（d，C-11），122.79（d，C-12），131.00（s，C-13），144.94（d，C-14），97.21（d，C-15），170.67（s，C-16），115.20（t，C-17），33.54（q，C-18），21.94（q，C-19），14.69（q，C-20），166.71（s，C-1′），128.98（s，C-2′），130.64（d，C-3′），125.66（d，C-4′），134.93（d，C-5′），131.97（s，C-6′），129.52（d，C-7′），126.35（d，C-8′），128.29（d，C-9′），127.16（d，C-10′），134.88（s，C-11′）。
2.2 化合物3和4的抗菌活性
化合物3对两种MRSA病原菌具有一定的抗菌活性，化合物4对多种革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌具有明显的抗菌活性，见表1。
表 1 化合物3和4对病原菌株抑菌活性筛选结果（抑菌圈直径：mm）Table 1. The result of antimicrobial activities against pathogens （ diameter of inhibition zone：mm）病原菌株 化合物3 化合物4 金黄色葡萄球菌29213 − 10.1 MRSA 1450 8.2 10.5 MRSA 1505 10.1 10.3 MRSA 2024 − 8.2 MRSA I-20 − 10.0 MRSA I-67 − 9.8 MRSA 1957 − 8.1 MRSA 28299 − 10.5 克雷伯氏菌13883 − 10.8 粪肠球菌29212 − 9.4 白色葡萄球菌1029 − 12.0 铜绿假单胞菌PA01 − 10.2 大肠杆菌25922 − 10.0 鼠伤寒沙门氏菌χ 8956 − 17.0 鲍曼不动杆菌19606 − 13.2 枯草芽孢杆菌6633 − − 注：表中抑菌圈直径为三次测量的平均值；“−”表示无抑菌圈。革兰氏阳性菌：金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus ATCC 29213），7个耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA 1450、1505、2024、1957、28299、I-20、I-67），白色葡萄球菌（Staphylococcus albus 1029）；革兰氏阴性菌：鼠伤寒沙门氏菌（Salmonella typhimurium χ 8956），铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa PA01），大肠杆菌（Escherichia coil ATCC 25922），枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis ATCC 6633），鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumanii ATCC 19606），肺炎克雷伯氏菌（Klebsiella pneumonia ATCC 13883），粪肠球菌（Enterococcus faecalis ATCC 29212）。 2.3 化合物与抗生素的联合用药
化合物4与三种抗生素联合使用时，对MRSA病原菌株抑制活性有不同程度的协同或相加作用，见表2。
表 2 化合物4与三种抗生素的联合用药测试结果Table 2. Combination test of compound 4 with three antibiotics菌株 药物 MIC（μg/ml） 最佳抑菌点（化合物4∶抗生素） FICI 作用方式 鼠伤寒沙门氏菌χ8956 化合物4 0.25 万古霉素 0.25 0.125∶0.0625 0.75 + 氨苄西林 2 0.125∶1 1 + 卡那霉素 2 0.0625∶1 0.75 + 鲍曼不动杆菌19606 化合物4 0.5 万古霉素 0.25 0.125∶0.125 0.75 + 氨苄西林 8 0.25∶8 1.5 − 卡那霉素 4 0.25∶4 1.5 − 白色葡萄球菌1029 化合物4 0.5 万古霉素 0.125 0.125∶0.03125 0.5 ++ 氨苄西林 0.5 0.25∶0.125 0.75 + 卡那霉素 4 0.125∶1 0.5 ++ 注：1、FICI = 甲药MIC联合/甲药MIC单用 + 乙药MIC联合/乙药MIC单用，其中甲药代表化合物4，乙药代表抗生素。FICI > 1，表示两药有无关作用；0.5 < FICI≤1，表示两药有相加作用；FICI≤0.5，表示两药有协同作用。2、以“++”表示协同作用，“+”表示相加作用，“−”表示无关。 2.4 化合物3和4对5种肿瘤细胞株的细胞毒活性
化合物3对5种人类肿瘤细胞株具有显著的体外细胞毒活性；化合物4具有较弱的体外肿瘤生长抑制活性，见表3。
表 3 产物对五种肿瘤细胞株的半数生长抑制浓度IC50（μM）Table 3. The IC50 value of 3 and 4 against five tumor cell lines （μM）化合物编号 白血病HL-60 肝癌SMMC-7721 肺癌A-549 乳腺癌MCF-7 结肠癌SW480 3 2.55 2.77 1.17 2.49 1.37 4 15.71 15.62 26.49 25.13 22.87 顺铂 5.00 4.33 2.17 9.18 13.19 评价标准：无效IC50 > 40 μM；有效IC50 < 40 μM；标示下划线的为活性高于阳性对照顺铂。 3. 讨论
二萜coronarin E经三步衍生化反应，制备具有丁烯酸内酯结构单元的二萜衍生物3和4。对3和4的生物活性测试表明：化合物4对多种革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌有明显的抗菌活性，化合物3对两种MRSA具有一定的抗菌活性。化合物4对鼠伤寒沙门氏菌（Salmonella typhimurium χ8956）、鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii ATCC 19606）、白色葡萄球菌（Staphylococcus albus 1029）的抗菌效果显著。化合物4对鼠伤寒沙门氏菌的抗菌活性接近万古霉素，高于氨苄西林、卡那霉素；对鲍曼不动杆菌的抗菌活性高于氨苄西林、卡那霉素；对白色葡萄球菌的抗菌活性接近氨苄西林，高于卡那霉素。化合物4与三种抗生素联用时，对鼠伤寒沙门氏菌抑制活性均具有相加作用。化合物4与万古霉素、卡那霉素联用时对白色葡萄球菌抑制活性具有协同作用，与氨苄西林联用时具有相加作用。化合物4与万古霉素联用时对鲍曼不动杆菌抑制活性具有相加作用。
化合物3对5种人类肿瘤细胞株（白血病细胞株HL-60、肝癌细胞株SMMC-7721、肺癌细胞株A-549、乳腺癌细胞株MCF-7和结肠癌细胞株SW-480）均具有显著的体外细胞毒活性，超过阳性对照顺铂；化合物4具有较弱的体外肿瘤生长抑制活性。
由此可见，以姜科二萜为原料，经结构改造制备丁烯酸内酯结构单元的二萜衍生物，并从中寻找有苗头的抗菌、抗癌活性成分或先导化合物，可作为未来抗菌、抗肿瘤药物研究与开发的一个方向。
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图 1 1993～2021年云南省肿瘤医院鼻咽癌每年就诊病例趋势图
Figure 1. Trend chart of annual new cases of nasopharyngeal carcinoma in Yunnan from 1993 to 2021
图 2 2 499例云南籍鼻咽癌各地级行政区划发病比例
Figure 2. The proportion of 2 499 cases of nasopharyngeal carcinoma in Yunnan at different administrative divisions
表 1 2499例云南籍鼻咽癌患者基线特征
Table 1. Baseline characteristics of 2499 patients with nasopharyngeal carcinoma in Yunnan
项目 n 百分比（%） 年份 2013 224 8.96 2014 371 14.85 2015 241 9.64 2016 270 10.80 2017 261 10.44 2018 273 10.92 2019 282 11.28 2020 270 10.80 2021 307 12.28 性别 男 1779 71.19 女 720 28.81 年龄 11～20 33 1.32 21～30 92 3.68 31～40 359 14.37 41～50 848 33.93 51～60 747 29.89 61～70 341 13.65 71～80 73 2.92 81～85 6 0.24 吸烟史 有吸烟史 864 34.57 无吸烟史 1635 65.43 饮酒史 有饮酒史 421 16.85 无饮酒史 2078 83.15 鼻咽癌家族史 有 92 3.68 无 2407 96.32 病理 非角化型癌 2381 95.28 角化型鳞癌 104 4.16 腺样囊性癌 14 0.56 T分期 0 19 0.76 1 648 25.93 2 718 28.73 3 773 30.93 4 341 13.65 N分期 0 397 15.89 1 811 32.45 2 923 36.93 3 368 14.73 M分期 0 2395 95.84 1 104 4.16 总分期 I 120 4.80 II 567 22.69 III 1126 45.06 IV 686 27.45 
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表 2 云南省2013～2021年云南省鼻咽癌发病男女人数情况
Table 2. The condition of male to female incidence of nasopharyngeal carcinoma in Yunnan province from 2013 to 2021
年份 总人数（n） 男（n） 女（n） 男女人数比（%） 2013 224 153 71 2.15 2014 371 249 122 2.04 2015 241 169 72 2.34 2016 270 189 81 2.33 2017 261 202 59 3.42 2018 273 198 75 2.64 2019 282 205 77 2.66 2020 270 200 70 2.86 2021 307 214 93 2.30
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表 3 云南省县级行政区鼻咽癌发病占比前10位
Table 3. The proportion of nasopharyngeal carcinoma in the top 10 in county-level administrative regions of Yunnan province
地区 人数（n） 比重（%） 宣威市 80 3.20 官渡区 64 2.56 西山区 62 2.48 五华区 61 2.44 五华区 61 2.44 隆阳区 61 2.44 麒麟区 56 2.44 昭阳区 55 2.20 盘龙区 54 2.16 会泽县 52 2.08
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表 4 2013～2021年2499例云南籍鼻咽癌患者民族发病人数
Table 4. The ethnic incidence of 2499 patients with nasopharyngeal carcinoma in Yunnan from 2013 to 2021
民族 例数（n） 比重（%） 汉族 2067 82.71 彝族 128 5.12 哈尼族 54 2.16 傣族 44 1.76 白族 37 1.48 苗族 31 1.24 壮族 29 1.16 回族 27 1.08 其他 21 3.28
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表 5 2499例鼻咽癌患者年龄组别间男女构成比重
Table 5. Proportion of men and women in age groups of 2499 patients with nasopharyngeal carcinoma
组别（岁） 男（n） 女（n） 男女构成比重（%） 11～20 22 11 2.00 21～30 57 35 1.63 31～40 239 120 1.99 41～50 597 251 2.38 51～60 542 205 2.64 61～70 265 76 3.49 71～80 53 20 2.65 81～85 4 2 2.00
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表 6 2499例云南籍鼻咽癌患者既往史特点
Table 6. The past history characteristics of 2499 patients with nasopharyngeal carcinoma in Yunnan
组别 例数（n） 比重（%） 家族史 92 3.68 直系亲属关系 15 0.60 吸烟史 864 34.57 >20 a 695 27.81 饮酒史 421 16.85 >20 a 288 11.52
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表 7 2499例云南省鼻咽癌首诊时症状
Table 7. 2499 cases of nasopharyngeal carcinoma in Yunnan province at the first diagnosis of symptoms
症状 例数（n） 比重（%） 颈部包块 1081 43.26 鼻部症状 544 21.77 头痛症状 333 13.33 耳部症状 211 8.44 眼部症状 72 2.88 颅神经侵犯症状 68 2.72 其他症状 190 7.60
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表 8 2499例鼻咽癌患者临床病理学特征
Table 8. Clinicopathological features of 2499 patients with nasopharyngeal carcinoma
年龄区间 分化型 未分化型 未明确是否分化 非角化型癌 角化型鳞癌 腺癌 总人数 11～20 20 4 0 29 3 0 32 21～30 61 16 10 87 4 1 92 31～40 237 66 0 353 5 1 359 41～50 555 144 112 811 31 7 849 51～60 476 125 109 710 34 3 747 61～70 233 38 48 319 21 1 341 71～80 45 9 12 66 6 1 73 81～85 0 0 0 6 0 0 6 总人数 1627 402 291 2381 104 14 2499
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表 9 吸烟人数中的病理类型区别
Table 9. Differences in pathological types among smokers
病理类型 n 比重（%） 非角化型癌 818 94.67 分化型 565 69.07 未分化型 140 17.12 未进一步细分 113 13.81 角化型鳞癌 42 4.86 腺样囊性癌 4 0.47
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表 10 吸烟与病理类型关系
Table 10. Relationship between smoking and pathological types
病理类型 吸烟
（n = 864）不吸烟
（n = 1635）统计量 P 非角化型癌 818 1562 χ2 =1.368 0.504 角化型鳞癌 41 62 腺样囊性癌 5 11
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表 11 EB病毒和EGFR比例分布
Table 11. Proportion distribution of EB virus and EGFR
组别 人数（n） 占比（%） EB病毒（阳性）
非角化型癌
未分化型
其他癌229
217
96
1259.48
94.76
44.23
5.24EB病毒（阴性） 156 40.52 EGFR免疫组化 EGFR（+） 304 91.57 EGFR（−） 27 8.13 不确定 1 0.30
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表 12 2133例云南籍鼻咽癌患者淋巴结转移情况
Table 12. 2133 cases of Yunnan nasopharyngeal carcinoma patients with lymph node metastasis
组别 人数（n） 占比（%） 颈部淋巴结转移 1794 84.11 单侧转移
双侧转移
颈部淋巴结无转移1105
689
33961.59
38.41
15.89
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