Clinical Value of Fecal SDC2 Gene Methylation Detection in Early Screening of Colorectal Cancer
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摘要:
目的 探究粪便重组人黏结蛋白聚糖2（syndecan-2，SDC2）基因甲基化检测在结直肠癌早期筛查中的临床价值。 方法 选择2021年3月至2022年10月昆明医科大学第三附属医院收治的87例受检者作为研究对象，其中结直肠正常者41例，结直肠腺瘤患者21例，结直肠癌患者25例。研究将提取研究对象的粪便DNA用于进行粪便SDC2基因甲基化检测，根据试剂盒设定的Cutoff值，确定被测标本的阴性和阳性结果，对比SDC2基因甲基化检测结果与结直肠镜诊断结果，对受检者一般资料进行卡方检验分析，对SDC2基因甲基化循环阈值（cycle threshold，Ct）进行方差分析用于评估SDC2基因甲基化在结直肠肿瘤中的表达程度，并做受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC curve）计算曲线下面积（area under the curve，AUC）用于评估SDC2基因甲基化在结直肠肿瘤中的诊断价值，分析SDC2基因甲基化在结直肠肿瘤诊断中的灵敏度和特异度。 结果 在87例入组人群中检测出SDC2基因甲基化阳性35例，阴性52例，其在结直肠腺瘤患者和结直肠癌患者粪便中的阳性率分别为57.14%（12/21）、84.00%（21/25），差异具有统计学意义（P = 0.044）。ROC曲线下分析结果显示，SDC基因甲基化检测诊断结直肠腺瘤和结直肠癌的曲线下面积（AUC）分别为0.715、0.918，灵敏度分别为57.14%、88.00%，特异度分别为95.12%，92.68%，差异有统计学意义（P = 0.0107，P < 0.0001）。 结论 粪便SDC2基因甲基化对于检测结直肠癌及其癌前病变有着较高的特异度，并且随着癌变进程检测灵敏度不断升高，故在结直肠癌早期筛查中具有重要临床价值。 Abstract:Objective This study aims to investigate the clinical application of fecal recombinant human adhesin syndecan 2 （SDC2） gene methylation test in the early screening of colorectal tumors. Methods Eighty-seven subjects admitted to the hospital from March 2021 to October 2022 were selected as the study subjects, including 41 cases with normal colorectum, 21 with colorectal adenoma and 25 with colorectal cancer. In this study, the fecal DNA of the subjects was extracted for the fecal SDC2 gene methylation test, and the negative and positive results of the tested specimens were determined according to the Cutoff value set by the kit. The effects of the SDC2 gene methylation test were compared with the results of colonoscopy diagnosis. The analysis of variance on SDC2 gene methylation cycle thresholds （Ct） was performed to assess the expression of SDC2 methylation in colorectal tumors. The subject operating characteristic curve （ROC） was used to calculate the area under the curve （AUC） to evaluate the diagnostic value of SDC2 gene methylation in colorectal tumors and to analyze the sensitivity and specificity of SDC2 gene methylation in colorectal tumor diagnosis. Results Among the 87 enrolled cases, 35 were positive for SDC2 gene methylationand 52 were negative. The positive rate in the stool of colorectal adenoma patients and colorectal cancer patients was 57.14% （12/21） and 84.00% （21/25）, respectively and there were statistically significant differences （P = 0.044）. The results of the analysis under the ROC curve showed that the area of SDC2 gene methylation under the curve （AUC） of the test for the diagnosis of colorectal adenoma and colorectal cancer was 0.715 and 0.918, respectively, with a sensitivity of 57.14% and 88.00% and a specificity of 95.12% and 92.68%, respectively and there were statistically significant differences （P = 0.0107, P < 0.0001）. Conclusion Fecal SDC2 gene methylation has a high specificity for detecting colorectal cancer and its precancerous lesions, and the sensitivity of detection increases as the cancer progresses, so it is of great clinical value in early screening of colorectal cancer. -
Key words:
- SDC2 gene /
- Colorectal cancer /
- Clinical value
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结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是全球范围内常见恶性肿瘤之一，在发达国家中的发病率超过其他癌症[1]，严重威胁着人类身体健康。根据全球癌症发病率和死亡率的统计，2020年结直肠癌的发病率和死亡率在所有恶性肿瘤中位居第3和第2[2]。结直肠癌多由腺瘤发展而来，早期多无明显症状，故大多数患者被诊断时已为中期或晚期，错过临床治疗的最佳时间。有研究表明，通过对高危人群早期筛查可以提高结直肠癌的生存率并降低其死亡率[3]。因此，结直肠癌的早期筛查临床上具有重要意义。
结直肠癌的早期筛查的主要目的是检测癌前病变和早期癌症，进行早期治疗，提高患者生存率，因此，结直肠癌早期筛查的方法必须足够敏感。目前，结直肠癌早期筛查的方法多种多样，但仍存在一定局限性，患者依从率不高[4]。作为结直肠癌筛查的金标准，结直肠镜检查对结肠直肠癌有较高的敏感性和特异性，具有筛查诊断和治疗的双重功能，但结直肠镜是一项高成本且具有侵入性的检查，其操作伴随着一系列的风险消化道出血、肠穿孔等并发症，严重可能致命，不宜用于大规模的结直肠癌普查。同时，患者在结直肠镜治疗前需要进行充分的肠道准备和镇静，且已有研究证明肠道准备对结直肠镜诊断和筛查的效果起着决定性因素[5]，未完成肠道准备而取消结直肠手术的比例高达26.00%[6]。结直肠镜检查漏诊率较高，漏诊主要集中在近端结肠，并且随着年龄的增高漏诊率也在不断增高[7]。现在，筛查结直肠癌常用的无创技术手段是包括粪便隐血试验（fecal occult based test，FOBT）和粪便免疫化学检测（faecal immunochemical test，FIT）。FOBT易受饮食、药物以及上消化道出血的影响，FIT相对FOBT来说，检测效率提高，但FIT对腺瘤不敏感[8]，检出率低，特异性不高，两种检测均容易出现假阴性和假阳性结果，会使一部分人群接受不必要的结直肠镜检查，对结直肠癌早期筛查存在明显的局限性。
对于结直肠癌患者来说，寻找一个无创、便捷且精确性高的早期筛查的手段是非常有必要的。有研究表明非侵入性生物标志物的受检者接受度高，因此，非侵入性生物标志物的应用可能会提高结直肠癌的早期筛查的参与率[9]。此外，对于结直肠癌高危人群以及希望早期发现结直肠腺瘤的患者来说，精确性高的非侵入性检测非常具有吸引力。因此，本研究旨在探究粪便SDC2基因甲基化在结直肠癌早期筛查中的临床价值，为结直肠癌的早期筛查提供新的理论基础，提高结直肠癌患者的生存率。
1. 资料与方法
1.1 临床资料
收集2021年3月至2022年10月内昆明医科大学第三附属医院门诊和住院收治的87例入组人群的一般临床资料。其中，男性71例，女性16例，年龄为20～85岁；结直肠正常者41例，年龄（42.17±13.54）岁；结直肠腺瘤患者21例，年龄（42.38±14.19）岁；结直肠癌患者25例，年龄（54.24±11.79）岁。疾病均已经结直肠肠镜和病理诊断证实。
1.2 纳入标准和排除标准
（1）纳入标准[10]：健康组：不患有严重疾病，遗传性和家族性疾病，自愿行结直肠镜检查；腺瘤组和结直肠癌组均经结直肠镜确诊；腺瘤组：仅患有结直肠腺瘤，除此之外不患有其他肿瘤疾病；结直肠癌组：仅患有结直肠癌，除此之外不患有其他肿瘤疾病；肠癌患者均未行放化疗，无抗肿瘤治疗史。（2）排除标准：存在免疫系统病者；正在进行其他科学研究的患者。所有研究参与者均知情同意并签署知情同意书。
1.3 实验方法
1.3.1 粪便样本采集
收集87例受检人群正常饮食情况下的粪便标本，取样4.5 g粪便置于粪便收集管中。
1.3.2 粪便SDC2基因甲基化检测
本研究将严格按照人类SDC2基因甲基化检测试剂盒的说明书进行了粪便SDC2基因甲基化的检测，其主要步骤如下：（1）DNA提取；（2）亚硫酸盐转化；（3）使用Roche LightCycler 480 II 仪器对DNA样本进行PCR扩增；（4）按照试剂盒标准，PCR使用ß-actin作为内参照，试剂盒中提供了阴性和阳性对照，每一次检测都需要同时检测阴性和阳性对照。
1.4 诊断标准
在样本质量合格的条件下以SDC2基因甲基化循环阈值（cycle threshold，Ct）为准，Ct值≤38为阳性结果；Ct值 > 38时为阴性结果。
1.5 统计学处理
本研究采用SPSS 29.0统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（ $\bar x \pm s $）表示，组间比较采用方差分析；计数资料以例数及占比表示，组间比较采用卡方检验。受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC curve）判断诊断灵敏度和特异度，通过曲线下面积（area under the curve，AUC）判断诊断效果。P < 0.05为差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1 SDC2基因甲基化检测结果
本研究中，健康组、腺瘤组与结直肠癌组3组之间的性别无明显差异（P=0.113）；但组间年龄具有统计学意义（P = 0.001），结直肠癌组的发病年龄相对较晚；并且SDC2基因甲基化的阳性表达与结直肠腺瘤及癌变具有相关性，见表1。与健康组相比，SDC2基因甲基化在结直肠腺瘤和结直肠癌中均显著高表达，在结直肠癌中高表达尤为显著，Ct值差异具有统计学意义（P < 0.001），见 表2。在受检人群中，SDC2基因甲基化检测在腺瘤组和结直肠癌两组人群粪便样本中的阳性率分别为57.14%（12/21）和84.00%（21/25），SDC2基因甲基化检测结直肠癌的阳性率明显高于检测结果直肠腺瘤的阳性率，差异具有统计学意义（P = 0.044），见表3。故随着疾病的进展，SDC2基因甲基化的水平不断加深，检测的阳性率也在不断提高。
表 1 87例入组人群的一般临床资料（ $\bar x \pm s $）Table 1. General clinical information of the 87 enrolled cases （ $\bar x \pm s $）项目 正常（n = 41） 结直肠腺瘤（n = 21） 结直肠癌（n = 25） F/χ2 P 性别（男/女） 36/5 18/3 17/8 4.369 0.113* 年龄（岁） 42.17 ± 13.54 42.38 ± 14.19 54.24 ± 11.79 7.330 0.001* SDC2甲基化检测
（阳性/阴性）2/39 12/9 21/4 43.727 <0.001* *P < 0.05。 表 2 粪便SDC2基因甲基化在结直肠腺瘤和结直肠癌中的表达情况比较（ $\bar x \pm s $）Table 2. Comparison of fecal SDC2 gene methylation expression in colorectal adenoma and colorectal cancer （ $\bar x \pm s $）项目 正常（n = 41） 结直肠腺瘤（n = 21） 结直肠癌（n = 25） F P Ct值 40.15 ± 1.24 38.19 ± 2.94 36.62 ± 2.47 21.928 < 0.001* *P < 0.05。 表 3 粪便SDC2基因甲基化检测结直肠腺瘤和结直肠癌的阳性率[（n）%]Table 3. Positive fecal SDC2 gene methylation for detection of colorectal adenoma and colorectal cancer [（n）%]SDC2甲基化检测 结直肠镜（金标准） 合计 χ2 P 结直肠腺瘤 结直肠癌 阳性 12（57.14） 21（84.00） 33（71.74） 4.060 0.044* 阴性 9（42.86） 4（16.00） 13（28.26） 合计 21 25 46 *P < 0.05。 2.2 SDC2基因甲基化早期诊断结直肠癌的灵敏度和特异度
在粪便标本基因检测中，SDC2基因甲基化检测在结直肠腺瘤和结直肠癌的曲线下面积（AUC）分别为0.715、0.918，灵敏度分别为57.14%、88.00%，特异度分别为95.12%、92.68%，差异有统计学意义（P = 0.010，P < 0.001），见 表4。本研究也分别绘制了结直肠腺瘤（图1）和结直肠癌（图2）的ROC曲线。上述数据表明粪便SDC2基因甲基化在结直肠腺瘤和结直肠癌诊断上准确性均较高，随着疾病的进展，SDC2基因甲基化的水平不断加深，检测的准确性也在不断提高。
表 4 粪便SDC2基因甲基化在结直肠腺瘤和结直肠癌中的诊断价值Table 4. Diagnostic value of fecal SDC2 gene methylation in colorectal adenoma and colorectal cancer项目 AUC（95%CI） Cutoff值（%） 灵敏度（%） 特异度（%） 约登指数 P SDC基因甲基化 结直肠腺瘤 0.715（0.587～0.823） 37.63 57.14 95.12 0.523 0.010* 结直肠癌 0.918（0.824～0.971） 38.89 88.00 92.68 0.807 < 0.001* *P < 0.05。 
图 1 粪便SDC2基因甲基化检测结直肠腺瘤的ROC曲线Figure 1. ROC curve of fecal SDC2 gene methylation for detection of colorectal adenoma
图 2 粪便SDC2基因甲基化检测结直肠癌的ROC曲线Figure 2. ROC curve of fecal SDC2 gene methylation for detection of colorectal cancer3. 讨论
作为最具侵袭性的恶性肿瘤之一，结直肠癌的发生发展是一个缓慢的过程，大多从良性或非癌形式开始。目前有研究认为结直肠癌发病可能与生活方式、环境压力等因素有关[11]，其早期多无明显症状，随着肿瘤的不断发展，当其出现明显症状时，结直肠癌大多已经进入中晚期，错过了最佳临床治疗时间，预后不良。同时，随着经济不断地发展，我国饮食习惯逐渐西方化，结直肠癌的总体发病率呈现上升趋势[12]。结直肠癌的早期筛查加上适当干预能降低结直肠癌发病率，提高患者生存率，并改善患者预后。
目前常见的结直肠癌早期筛查的方法各有利弊，人群筛查的依从性均不高[13]。作为结直肠癌检测的金标准，结直肠镜检查被广泛应用于结直肠癌的早期筛查中，但由于其侵入性强，价格昂贵[14]以及有一定的穿孔和出血风险，存在一定漏诊率，导致患者依从率较低。FOBT因其成本低和非侵入性成为应用较为广泛的结直肠癌筛查技术，但由于该检测方法通常收到较多混杂因素的影响，单独使用FOBT在结直肠癌筛查中灵敏度和特异度均较低。FIT在现阶段是具有高成本效益的一种非侵入性结直肠癌筛查的方法，相较于FOBT来说受到食物和药物的影响较小，所需粪便样本量较少，但FIT对结直肠腺瘤和结直肠癌的检出率均低于结直肠镜检查[15]，对结直肠癌早期筛查的效果一般。因此，迫切需要更方便、精确且无创的诊断方法来进行结直肠癌的早期筛查。随着表观遗传学的不断发展，作为重要表观遗传修饰过程之一的DNA甲基化在结直肠癌中的临床价值得到重视。有研究表明在新型非侵入性方法中，检测DNA甲基化异常水平的变化更适用于临床[16]，并且DNA甲基化具有高稳定性利于检测，因此检测生物标志物DNA甲基化的异常水平变化被认为是诊断癌症的理想方法。
DNA甲基化是一个以s-腺苷甲硫氨酸（SAM）为甲基供体，并在DNA甲基转移酶（DNA methyltransferase，DNMT）的作用下，将甲基添加到特定碱基的过程。已有研究证明DNA甲基化水平异常变化是癌症发生的标志，启动子区域的高甲基化使肿瘤抑制基因启动子处于整体低甲基化和局部高甲基化进而使抑癌基因失活，提高肿瘤发生率[17]。并且粪便DNA甲基化水平改变与结直肠癌的发生、发展有着密切关系，该水平变化常发生在结直肠癌早期[18]。在临床上，碱性的肠道环境被认为可以促进肿瘤DNA的保留，并能更好的确保粪便DNA的质量更好。因此，检测粪便样本中异常的DNA甲基化水平是早期筛查结直肠癌的理想方法。
黏结蛋白聚糖2（SDC2）是一类跨膜硫酸乙酰肝素蛋白多糖，通过调节细胞与环境之间的相互作用，编码SDC2蛋白，影响细胞的增殖、迁移和侵袭能力，促进肿瘤的发生发展[19]。近期有研究显示SDC2基因甲基化是结直肠癌中一个新的表观遗传标志物[20]，同时证明结直肠癌的病变部位、浸润深度、病变转移部位、病理分期等临床特征与SDC2基因甲基化无关[21]，这表明SDC2基因甲基化水平在结直肠癌发生、发展过程中的改变很有可能早于其组织病理学改变。同时，有研究表明在结直肠癌的早期筛查中检测粪便中的SDC2基因甲基化水平具有较高的临床价值[22]。
通过对比粪便SDC2基因在结直肠腺瘤和结直肠癌中的甲基化水平，本研究发现在患者出现癌前病变（结直肠腺瘤）时，DNA甲基化水平已经发生改变，并且随着癌变进程SDC2甲基化水平不断加深。同时，本研究证明SDC2基因甲基化在诊断结直肠腺瘤和结直肠癌中均具有较高的特异度，并且随着疾病逐渐演变，SDC2基因甲基化诊断的灵敏度也在不断升高，对结直肠癌的早期筛查具有很高的临床价值。
Syed A R等[23]通过使用全国性数据库Explorys进行基于人群的队列分析，筛选出2012年1月至2016年12月所有具有活跃电子病历且诊断为结直肠癌的患者，其中共有68 860名患者被确诊为结直肠癌，其中5 710例（8.3%）年龄在25～50岁之间，63 010例（91.50%）年龄大于50岁，排除年龄小于25岁的140例，证明年龄与结直肠癌发病率有一定关系；并且该研究通过对比早发型结直肠癌队列（25～49岁）和对照组（25～49岁内未诊断为结直肠癌者）发现男性和结直肠癌风险增加有关。本研究通过对样本的一般资料进行统计分析后发现健康组、腺瘤组与结直肠癌3组之间的性别无明显差异，但组间年龄有统计学差异，结直肠癌组中当患者年龄超过44岁时，结直肠癌发病率更高。
综上所述，粪便SDC2基因甲基化检测是一种基于粪便样本的无创、便利、快捷的新型技术，在结直肠癌早期筛查中有着较高的特异度，并且随着癌变进程灵敏度不断升高，因此能更好地发现和追踪癌前病变，具有很高的临床价值。因此，粪便SDC2基因甲基化在结直肠癌的早期筛查中是一个非常重要的指标，具有良好的临床应用前景。然而，本研究设计还是具有一定局限性，如样本量小，样本来源单一等。因此，未来仍需要增加样本量进行大量的研究，进一步证实粪便SDC2基因甲基化在结直肠癌早期筛查中的临床价值。
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图 1 粪便SDC2基因甲基化检测结直肠腺瘤的ROC曲线
Figure 1. ROC curve of fecal SDC2 gene methylation for detection of colorectal adenoma
图 2 粪便SDC2基因甲基化检测结直肠癌的ROC曲线
Figure 2. ROC curve of fecal SDC2 gene methylation for detection of colorectal cancer
表 1 87例入组人群的一般临床资料（ $\bar x \pm s $）
Table 1. General clinical information of the 87 enrolled cases （ $\bar x \pm s $）
项目 正常（n = 41） 结直肠腺瘤（n = 21） 结直肠癌（n = 25） F/χ2 P 性别（男/女） 36/5 18/3 17/8 4.369 0.113* 年龄（岁） 42.17 ± 13.54 42.38 ± 14.19 54.24 ± 11.79 7.330 0.001* SDC2甲基化检测
（阳性/阴性）2/39 12/9 21/4 43.727 <0.001* *P < 0.05。 
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表 2 粪便SDC2基因甲基化在结直肠腺瘤和结直肠癌中的表达情况比较（ $\bar x \pm s $）
Table 2. Comparison of fecal SDC2 gene methylation expression in colorectal adenoma and colorectal cancer （ $\bar x \pm s $）
项目 正常（n = 41） 结直肠腺瘤（n = 21） 结直肠癌（n = 25） F P Ct值 40.15 ± 1.24 38.19 ± 2.94 36.62 ± 2.47 21.928 < 0.001* *P < 0.05。
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表 3 粪便SDC2基因甲基化检测结直肠腺瘤和结直肠癌的阳性率[（n）%]
Table 3. Positive fecal SDC2 gene methylation for detection of colorectal adenoma and colorectal cancer [（n）%]
SDC2甲基化检测 结直肠镜（金标准） 合计 χ2 P 结直肠腺瘤 结直肠癌 阳性 12（57.14） 21（84.00） 33（71.74） 4.060 0.044* 阴性 9（42.86） 4（16.00） 13（28.26） 合计 21 25 46 *P < 0.05。
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表 4 粪便SDC2基因甲基化在结直肠腺瘤和结直肠癌中的诊断价值
Table 4. Diagnostic value of fecal SDC2 gene methylation in colorectal adenoma and colorectal cancer
项目 AUC（95%CI） Cutoff值（%） 灵敏度（%） 特异度（%） 约登指数 P SDC基因甲基化 结直肠腺瘤 0.715（0.587～0.823） 37.63 57.14 95.12 0.523 0.010* 结直肠癌 0.918（0.824～0.971） 38.89 88.00 92.68 0.807 < 0.001* *P < 0.05。
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