Mechanisms of Ginsenoside Rg1 in Protecting Cardiomyocytes by Sestrin2
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摘要:
目的 研究人参皂苷Rg1（G-Rg1）对抗心肌缺血再灌注损伤中Sestrin2的作用及相关机制。 方法 体外培养大鼠 H9c2 心肌细胞，按实验要求随机分5组，分别为对照组，缺氧复氧组，G-Rg1组，缺氧诱导因子 -1α（Hypoxia Inducible Factor-1，HIF-1，HIF-1α） 抑制剂组，Sestrin2 siRNA干扰组。流式细胞术检测各组心肌细胞内活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）含量。蛋白质免疫印迹法检测HIF-1α、Sestrin2、蛋白激酶R样内质网激酶（protein kinase R-like ER kinase，PERK）、活化转录因子6（the activating transcription factor 6，ATF-6）和跨膜蛋白激酶1（inositol requiring enzyme 1，IRE-1）蛋白表达。免疫荧光法检测Sestrin2、HIF-1α、IRE-1蛋白表达。 结果 与对照组相比，缺氧复氧组细胞内ROS水平、HIF-1α、Sestrin2、ATF-6、PERK、IRE-1蛋白表达水平明显升高（P < 0.05）；与缺氧复氧组相比，G-Rg1组细胞内ROS水平明显降低（P < 0.05），HIF-1α、Sestrin2、ATF-6、PERK、IRE-1蛋白表达水平明显升高（P < 0.05）；与G-Rg1组比较，HIF-1α抑制剂组心肌细胞内ROS水平升高，Sestrin2蛋白表达明显下调（P < 0.05）；与G-Rg1组比较，siRNA干扰组心肌细胞内ROS水平升高，IRE-1表达明显升高（P < 0.05）。 结论 G-Rg1通过上调Sestrin2表达，保护缺氧复氧心肌细胞，并维持内质网应激平衡稳态。 Abstract:Objective To explore the role and mechanisms of Sestrin2 in ameliorating hypoxia-reoxygenation injury of rat’s cardiomyocytes by ginsenoside-rg1 （G-Rg1）. Methods Rat H9c2 cardiomyocytes cultured in vitro were randomly divided into 5 groups according to the experimental requirements: control group, Hypoxia reoxygenation group, G-Rg1 group, hypoxia Inducible Factor-1 （HIF-1, HIF-1α） inhibitor group, and Sestrin2 siRNA interference group. Flow cytometry was used to detect the expression levels of ROS in cardiomyocytes. Western blot was used to detect the protein expression of HIF-1α, Sestrin2, ATF-6, PERK, IRE-1 in cardiomyocytes. Immunofluorescence was used to test the protein expression of Sestrin2, HIF-1α, IRE-1. Results Compared with control group, the level of ROS and protein expression of HIF-1α、Sestrin2、ATF-6、PERK、IRE-1 of hypoxiareoxygenation group were significantly increased （P < 0.05） . Compared with the hypoxiareoxygenation group , the ROS level in G-Rg1 group were significantly reduced and protein expression of HIF-1α、Sestrin2、ATF-6、PERK、IRE-1 in G-Rg1 group were significantly increased （P < 0.05） . Compared with G-Rg1 group, the level of ROS were significantly increased and the protein level of Sestrin2 were significantly reduced, in HIF-1α inhibition group （P < 0.05）. Compared with G-Rg1 group, the level of ROS were significantly increased and the protein level of IRE-1 were significantly upregulated in Sestrin2 siRNA group （P < 0.05）. Conclusions G-Rg1 protects rat cardiomyocytes and maintains endoplasmic reticulum homeostasis in vitro by upregulating expression of Sestrin2. -
Key words:
- Ginsenoside-rg1 /
- ATF-6 /
- PERK /
- IRE-1 /
- Sestrin2
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房颤是临床实践中最为常见的心律失常之一，截止2010年，全球房颤患者约为3350万[1]。房颤导致卒中、心衰、心肌梗死、肾功能损伤及认知功能下降等一系列不良后果[2-3]。由于心室在心脏功能中占主导，关于心室的血供及代谢的研究广泛且深入，而关于心房的血供及代谢模式知之甚少。右心房主要由右冠状动脉供血，左房则主要依赖于左冠状动脉。在不同的人群中冠状动脉分支及供应心房的情况不一，通常包括前、中、后心房支。冠脉的血流量由心肌的供/需决定，心率是影响冠脉血流的一个重要因素。房颤时快速且无序的心房收缩，导致了冠脉心房供应血流的增加，同时心房肌细胞对氧的摂取率也增加，尽管有一系列的代偿机制，仍观察到了一系列的能量供给不足的证据，造成了心房供需失衡的相对缺血状态[4]。三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）是供应心脏电机械藕连及离子通道功能的主要能量物质，高能磷酸盐在心脏中的储备极少，因此ATP的产生及心脏收缩间有复杂的调控网络以保证心脏的能量供应，心脏能够灵活利用所有类型的能量底物（碳水化合物，脂质，氨基酸和酮体）以产生ATP。线粒体是心房及心室肌细胞中含量最高的细胞器，是产生ATP的主要场所。磷酸肌酸（phosphocreatine，PCr）是心脏中另一种高能磷酸化合物，在心脏运动增加时，可与肌动蛋白藕连产生ATP。
总而言之，房颤引发了心房能量需求的上升，为满足能量的需求，心房主要通过提高能量的产生、增加氧气的摄取、提高冠脉的血流来实现，然而这一系列的改变并不足以应对心房的能量需求，引发了以线粒体功能失调、代谢底物的改变为主的心脏代谢重构[5]。
1. 房颤引发的代谢重构
静息状态下的心脏，以游离脂肪酸的氧化作为主要代谢底物，产生了约80%的高能磷酸化合物，葡萄糖代谢则提供剩余的大部分能量。心脏能量产生途径主要包括：（1）糖酵解；（2）葡萄糖氧化；（3）脂肪酸氧化；（4）三羧酸（TCA）循环；（5）线粒体中电子传递链（electron transport chain， ETC）。同时线粒体氧化还原反应也产生副产物活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）。由于房颤致快速心房收缩，势必会带来大量的能量需求，心脏通过增加冠脉的血流量，增加组织的摄氧量，改变代谢底物等方式增加能量供给[4]。
1.1 糖代谢相关重构
葡萄糖是心肌细胞主要的代谢底物之一，约占产能的30%。葡萄糖进入细胞的过程是心肌利用葡萄糖的限速步骤，主要由属于膜蛋白家族的葡萄糖转运蛋白（glucose transporters，GLUTs）调节。心房肌细胞主要的葡萄糖转运体为葡萄糖转运体-1及-4（GLU-1、GLU-4），及最近报道的葡萄糖转运体-8（GLU-8）[6]。GLUTs的膜转移主要受胰岛素介导的PI3K / Akt 途径调控[6]。通过结合孤立的心肌细胞，小鼠和人心房心肌，Lenski等[7]报道了房颤时一磷酸腺苷（adenosine monophosphate，AMP）激活的腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）和钙调蛋白依赖蛋白激酶Ⅱ（CaMK II）激活介导了GLU-4的表达上调，但其膜转移配体突触体相关蛋白-23（SNAP-23）表达受到抑制，使其膜转运受抑制，总体效应是糖摄取的减少，并且此效应为心律失常引起而非继发效应（比较了同龄同窝仔）。孙等[8]通过对比冠脉搭桥术后新发房颤与窦律组的心房组织发现房颤患者GLU-3的表达下降并与糖尿病相关。
糖酵解是心脏细胞获取能量的一个重要方式。Ono N等[9]最先报道了糖酵解抑制的衰老大鼠出现了自发性心房颤动，且触发灶位于肺静脉附近。Warburg 效应是指在氧气充足的条件下，肿瘤细胞糖酵解同样活跃，表现为有氧糖酵解的代谢模式。除肿瘤外，研究提示Warburg 效应也参与了心脏结构重构等非肿瘤性疾病[10]。基于蛋白质组学及基因组学分析，一些研究提示患有永久性房颤的患者某些糖酵解酶上调，通过检测房颤绵羊心房中蛋白质组，与非房颤假手术组对比，糖酵解途径的中间代谢产物的水平（ 2-磷酸甘油酸，1，3-双磷酸甘油酸和丙酮酸）在房颤组中升高，且糖的有氧氧化受到抑制，基于这些证据胡等[11]首次提出Warburg 效应参与了房颤的发生与发展，且抑制该效应可改善房颤犬的心肌纤维化[12]，进一步使用二甲双胍干预可抑制慢性房颤犬Warburg 效应关键因子如：缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α），葡萄糖转运体-1（GLUT-1），丙酮酸脱氢酶激酶-1（pyruvate dehydrogenase kinase-1，PDK1），己糖激酶（hexokinase，HK）、乳酸脱氢酶（lactic dehydrogenase，LDH）的上调，增加丙酮酸脱氢酶（pyruvate dehydrogenase，PDH）的表达，减少了心房乳酸的产生，改善了心房代谢状态。
经过糖酵解，丙酮酸通过线粒体丙酮酸载体（MPC）进入线粒体内，经葡萄糖脱氢酶（PDH）催化为乙酰辅酶A（乙酰CoA）参与三羧酸循环，该过程称为糖的有氧氧化。部分研究在对房颤患者心房组织蛋白质组学分析时发现房颤患者心房组织中PDH降低[13]，提示糖有氧氧化过程受到抑制，与之相反，部分研究支持房颤患者心房中部分葡萄糖有氧氧化酶（包括PDH）上调。提示房颤时糖有氧代谢改变可能是心脏高能量需求时的代偿机制。
由于糖尿病为房颤的重要危险因素，在房颤与糖代谢的多数研究中都难以排除系统性糖代谢紊乱（糖耐量受损、糖尿病），这使得该类研究难以明确糖代谢紊乱与心律失常间的因果关系。
1.2 脂肪代谢相关重构
循环脂肪酸（ fatty acid，FA）通过 FA 转运蛋白（FAT/CD36）进入心肌细胞。肉碱棕榈酰转移酶-1（carnitine palmitoyl transferase-1，CPT-1）是FA进入线粒体进行FA氧化的转运酶。FA转运蛋白是FA进入心肌细胞的主要通道，与心肌细胞的FA摄取有关，脂肪酸氧化是心肌主要的代谢底物，提供了80%的高能磷酸化合物，先前研究观察到左心室肥大、左心室重塑和慢性心力衰竭均与心肌脂肪酸获取减少有关[14]。此外，患有遗传性脂肪酸氧化缺陷的儿童容易发生包括房性心动过速在内的各类心律失常[15]。
过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator activated receptor，PPAR）及其活化剂核受体共激活物PPAR-γ共激活子-1α（PGC-1α）在调节心脏脂肪酸代谢中起关键作用。已有大量研究提示PPAR通道与心肌纤维化、糖尿病、动脉粥样硬化、心衰、房颤等疾病有关[16]。刘等[12]的研究提示二甲双胍通过激活AMPK/PGC-1α/PPAR-α 途径上调慢性房颤犬FAT/CD36、CPT-1及超长链特异性酰基辅酶 A 脱氢酶（VLCSD）的表达，使得心房脂质蓄积减少。 非诺贝特可通过激活PPAR-α/sirtuin 1/PGC-1α 途径以减少心房脂滴的积累，改善心房不应期，降低房颤风险[17]。同时PPAR-γ的激动剂噻唑烷二酮（TZDs）的使用似乎降低了糖尿病患者房颤的发生率[18] 。脂肪酸结合蛋白-3 （fatty acid-binding protein-3，FABP-3）是一种脂质伴侣，胞质中的FABP-3蛋白参与脂肪酸的吸收及其向线粒体运输。Shingu Y等[19]观察到心脏手术术后围手术期新发房颤与心房中FABP3表达降低有关。Rader F等[20]的研究提示心脏型脂肪酸结合蛋白（Heart-type fatty acid-binding protein，HT-FABP）的升高与心脏手术后的心房颤动有关，这使得脂肪酸结合蛋白成为潜在的房颤上游治疗药物靶点。
1.3 房颤导致的线粒体功能障碍和活性氧自由基（ROS） 生成
线粒体在是心房中含量最高的细胞器，是产生ATP的主要场所，电子通过呼吸链发生转移，质子（H+）从线粒体基质挤出到膜间空间，从而在线粒体内膜上形成 H+梯度，驱动F0F1-ATPase 以合成 ATP。在氧化还原反应的同时也产生副产物ROS。越来越多的证据表明，氧化应激在房颤的发病机制中起着重要的作用[21]，通过检测房颤人群及非房颤人群的氧化应激相关指标，Neuman等[22]报道了例如C 反应蛋白（C-reaction protein，CRP）、氧化还原型谷胱甘肽及半胱氨酸比值等氧化应激相关指标在房颤人群中上升，Shimano M等[23]也报道了类似的结果（反应性氧化代谢产物衍生物在房颤患者中升高）。在房颤患者中，观察到复合物I 和 II活性的降低，复合V活性增加，且线粒体超氧化物产生更高，这表明在房颤患者中电子转移链的活性下降与氧化应激增加有关[24]。
对施行冠状动脉搭桥术房颤患者心房组织的研究提示心房最大线粒体呼吸速率增加且与miRNA表达改变（miR-15b上调、miR-208a下调）有关[25]。陈等[26]报道了房颤患者的肺静脉和周围左心房区域（通常认为的房颤触发灶）以及左心耳的心房样本中长非编码 RNA（lncRNA）上调，且与线粒体中ATP 合酶的合成有关，提示lncRNA参与房颤时线粒体功能改变。多项研究表明，外周血中线粒体DNA（mtDNA） 含量与氧化应激和心血管疾病有关，几项研究证实，心房组织中线粒体 DNA 的缺失会导致慢性心房纤颤，在关于心脏术后房颤的研究提示全血mtDNA在术后房颤组拷贝数显著增加，但也有研究支持房颤患者外周血全血，无细胞血浆和囊泡包裹的mtDNA 拷贝数的定量与健康个体无显著差别[27]，鉴于多数研究对象都接受手术治疗，难以区分mtDNA拷贝数的改变是由手术所致炎症导则或心律失常所致。心房快速起搏7d的房颤兔模型β-3受体明显上调，心房不应期缩短，心房mt DNA 含量降低，线粒体呼吸链复合物以及 PGC-1a、细胞核呼吸因子-1（nuclear respiratory factor，NRF-1）表达下调[28]，这些效应直接导致了心房线粒体功能障碍，ATP的产生减少，促进了心房代谢障碍。
2. 针对房颤引发的代谢重构-可能的治疗策略
2.1 AMPK激活途径
AMPK是细胞代谢的调控因子，维持细胞能量稳态和线粒体功能，如上述其在调控房颤代谢重构中发挥着广泛的生物学作用，AMPK激动剂主要包括二甲双胍、他汀类药物、白藜芦醇、乙酰CoA羧化酶（AICAR）等。
二甲双胍是临床治疗糖尿病的一线药物，英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS34）确立了其在降低糖尿病心血管疾病风险上的益处[29]，二甲双胍通过通过α1亚基中Thr172的磷酸化来激活AMPK。如前述，二甲双胍可通过激活AMPK /PGC-1α/PPAR-α 途径上调慢性房颤犬FAT / CD36、CPT-1及VLCSD的表达，使得心房脂质蓄积减少，抑制慢性房颤犬Warburg 效应关键因子，减少了心房乳酸的产生[12]。二甲双胍可减少心外膜脂肪量并改善房颤[30]。通过减少心动过速引起的肌溶解和氧化应激，二甲双胍的使用与2型糖尿病患者的AF风险降低有关[31]。他汀类药物是临床常用的降脂药，动物实验提示他汀类药物能够逆转Ang II引起的心房颤动[32]，尽管关于他汀的使用是否降低心脏术后房颤的发生率仍存在争议[33]，多数研究仍支持他汀类药物可以降低新发房颤及房颤复发的风险[34]。白藜芦醇是多种植物和水果中发现的一种多酚抗氧化剂，其通过调节细胞的能量状态并通过沉默调节蛋白-1 的脱乙酰作用来激活其上游激酶 LKB1，从而激活 AMPK[35]。动物实验提示白藜芦醇可以逆转心力衰竭小鼠的心肌细胞代谢障碍，降低其房颤易感性[36]。但现在仍缺乏可靠的临床证据支持其对房颤的治疗作用。AICAR由于其与AMP分子构型类似，可通过模拟AMP、抑制抑制 mTOR 通路等途径激活 AMPK[37] ，体外低氧条件下，AICAR增强了线粒体自噬作用同时降低了心肌细胞凋亡，对心脏起到保护作用[38]。在心肺转流的大鼠模型中，AICAR通过促进AS160依赖性心肌细胞膜GLUT-4易位改善了心肌葡萄糖摄取[37]，提示其对心脏代谢的改善作用，但至今仍缺乏相应的AICAR与房颤的人体试验。
2.2 PPAR途径
过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）及其活化剂核受体共激活物 PPAR-γ共激活子-1α（PGC-1α）在调节心脏脂肪酸代谢中起关键作用。如上述，PPAR途径参与了心房脂代谢重构，促进了房颤的维持。
非诺贝特可用于治疗对非药物疗法无反应的严重高甘油三酯血症和混合性血脂异常，该过程由PPAR-α介导，如上述，非诺贝特可通过激活PPAR-α / sirtuin 1 / PGC-1α 途径以减少心房脂滴的积累，改善心房不应期，降低房颤风险[17]。噻唑烷二酮类（TZDs）是治疗糖尿病的二线药物，是PPAR-γ的配体，且TZDs可通过不同的机制激活AMPK 72，对于房颤鼠的研究提示吡格列酮可通过提高抗氧化能力和抑制线粒体凋亡信号通路来抑制与年龄相关的心律失常性心房重构和房颤维持。系统评价提示TZDs可能在糖尿病的背景下降低房颤的发病率，与其他二线抗糖尿病药物相比，使用TZD治疗糖尿病似乎与发生房颤的风险降低有关[39]。但由于其引起体液潴留，使心衰的风险增加，限制了其临床的使用。
2.3 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）及二肽基肽酶（DPP-4）抑制剂
胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是回肠内分泌细胞分泌的一种脑肠肽，可抑制胃排空，减少肠蠕动，故有助于控制摄食，减轻体重，主要用于治疗2型糖尿病及严重肥胖。二肽基肽酶（DPP-4）抑制剂是主要通过抑制GLP-1降解而主要用于治疗 2 型糖尿病的降糖药。利拉鲁肽（一种GLP-1类似物）可抑制心房快速起搏房颤犬模型中的房颤诱导性，降低心房传导速度，作者推测该效应可能由其抗氧化应激导致[40]。但最近纳入使用利拉鲁肽治疗慢性心力衰竭患者的研究提示其与患者心率增加及严重的心脏不良事件有关，这使得该类药物在具有心血管危险因素及基础心脏病患者的使用受到质疑。阿格列汀（一种DPP-4抑制剂）改善了四氧嘧啶诱导的糖尿病兔模型的房室线粒体肿胀，纠正了心房线粒体呼吸功能障碍，稳定线粒体膜电位，降低了线粒体 ROS的产生，降低了心房有效不应期离散度，使房颤易感性下降，同时通过通过调节PGC-1α /NRF-1/线粒体转录因子A（Tfam）通路改善了线粒体的生物学发生[41]。由于该类药物主要用于糖尿病的治疗，仍缺乏在非糖尿病人群中对于房颤作用的研究。
3. 小结
房颤的发生及维持均与心房的代谢重构有着密切联系，但对于心房代谢重构的研究仍存在空白，房颤时心房葡萄糖膜转运减少，糖酵解增强而有氧氧化被抑制，脂代谢降低致心房脂质蓄积，线粒体功能障碍及氧化应激增加，目前的研究多集中于糖、脂肪等主要营养物质的心脏代谢重构，而关于酮体、氨基酸代谢的研究仍较少。目前对于房颤的治疗主要集中在节律控制、心律控制及预防栓塞上，尽管有一系列的证据，仍缺乏对于心房代谢障碍的干预。在房颤所致心脏代谢失调早期进行阻断和纠正，可抑制脂肪酸代谢、增加糖类氧化，从而减少ATP生成的耗氧量，提高代谢效率，可能成为房颤治疗的新靶点。
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图 1 各组心肌细胞 ROS 水平
用 ROS 阳性细胞所占百分比表示各组心肌细胞中 ROS 水平。**P < 0.01。
Figure 1. The levels of ROS in cardiomyocytes
图 2 各组心肌细胞 HIF-1α、Sestrin2 蛋白表达及内质网跨膜蛋白：ATF-6、PERK、IRE-1 表达
*P < 0.05，**P < 0.01。
Figure 2. The protein expression of HIF-1α，Sestrin2，ATF-6，PERK，IRE-1 in cardiomyocytes
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