Analysis of Characteristic Indexes of Liver Injury Model Induced by Different Antituberculosis Drugs in Mice
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摘要:
目的 建立抗结核药物性肝损伤小鼠模型，探讨抗结核药物性肝损伤机制，提供动物模型依据。 方法 实验小鼠分为7组，包含对照组，感染结核分枝杆菌（MTB）组，感染MTB后药物灌胃5组：分别灌胃异烟肼（INH）45 mg/（kg·d）、利福平（RIF）90 mg/（kg·d）、乙胺丁醇（EB）135 mg/（kg·d）、吡嗪酰胺（PZA）180 mg/（kg·d）、四联抗结核药物（INH+RIF+EB+PZA），所有给药剂量均按人体剂量与实验动物剂量折算。给药12 h、1～3周后，测定其生化及肝脏指数、病理学指标。 结果 单次INH、RIF、EB、PZA灌胃及四联抗结核药物灌胃12 h后，RIF组及四联组小鼠血清谷丙转氨酶（ALT）及谷草转氨酶（AST）水平升高（P < 0.05）。连续INH、RIF、EB、PZA及四联抗结核药物灌胃1周，INH、RIF、四联组小鼠肝脏血清学指标ALT、AST、TBIL明显升高（P < 0.05）、肝脏指数逐步升高，病变范围增大（P < 0.05）。连续灌药2～3周后，INH、RIF组、四联组小鼠的肝脏血清学指标ALT、AST、GGT、TBIL持续升高（P < 0.05），肝脏指数持续升高（P < 0.05）及病变范围逐步扩大（P < 0.05）。相关性分析显示INH与RIF具有时间累积效应，用药时间与肝损伤血清学指标、肝脏指数、病变范围明显相关（P < 0.05），其余组用药时间与肝损伤指标无明显相关性（P > 0.05）。 结论 四联抗结核药之间有拮抗药物肝脏毒性的趋势，INH及RIF是造成小鼠肝损伤的主导因素，其病理改变以肝细胞损伤为主，且病理指标异常程度早于血清学指标。 Abstract:Objective To establish a mouse model of anti-tuberculous drug-induced liver injury, to explore the mechanism of anti-tuberculous drug induced liver injury, and to provide the basis of animal model. Methods Experimental mice were divided into 7 groups, including control group, group infected with Mycobacterium tuberculosis （MTB）, the other 5 groups were given different drugs after infection with MTB, namely isoniazid （INH） 45 mg/（kg·d）, rifampicin （RIF） 90 mg/（kg·d）, ethambutol （EB）135 mg/（kg·d）, pyrazinamide （PZA）180 mg/（kg·d）, tetrad antituberculosis drugs （INH+RIF+EB+PZA）, respectively. All doses were converted according to human dose and experimental animal dose. After 12 hours and 1-3 weeks of administration, the biochemical, liver index and pathological indexes were measured. Results After a single intragastric administration of INH, RIF, EB, PZA and tetrad anti-tuberculosis drugs for 12 hours, the levels of serum alanine aminotransferase （ALT） and aspartate aminotransferase （AST） in RIF group and tetrad group mice increased （P < 0.05）. After continuous intragastric administration of INH, RIF, EB, PZA and tetrad anti-tuberculosis drugs for 1 week, the serum indexes of ALT, AST and TBIL in the liver of INH, RIF and tetrad group mice were significantly increased （P < 0.05）, and the liver index and pathological range were gradually increased and enlarged （P < 0.05）. After continuous intragastric administration for 2-3 weeks, the serum indexes of liver ALT, AST, GGT and TBIL in INH, RIF and tetrad groups continued to increase （P < 0.05）, the liver index continued to increase （P < 0.05） and the range of lesions expanded （P < 0.05）. The correlation analysis showed that INH and RIF had a time cumulative effect, and the time of administration was significantly correlated with the serological index, liver index and lesion range of liver injury （P < 0.05）, while the time of administration in other groups was not significantly correlated with the liver injury index （P > 0.05）. Conclusion There is a trend of antagonistic liver toxicity among four combination anti-tuberculosis drugs, and INH and RIF are the main factors causing liver damage in mice. The pathological changes are mainly liver cell damage, and the abnormal degree of pathological indicators is earlier than serological indicators. The use of drugs to protect liver cell lesions in advance may have some clinical significance in preventing liver injury caused by anti-tuberculosis drugs. -
Key words:
- Anti-tuberculosis drugs /
- Liver injury /
- Mouse model /
- Indicators /
- Analysis
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经外周置入中心静脉导管（peripherally inserted central catheter，PICC）是指经外周静脉置入导管，导管管端位置定位于上腔静脉或下腔静脉的操作技术。PICC具有操作简单、体内留置时间长、无需反复穿刺、减少血管活性药物及肠外营养液对血管内膜刺激损伤的优点，是为患儿提供生命的重要通道，在新生儿重症监护室（neonatal intensive care unit，NICU）[1-3]得到了广泛应用。而成功置入PICC管的重要条件是患儿的血管条件良好，可以直视或触及；对于血管弹性差、看不到、摸不到，传统盲穿的穿刺次数、一次性置管成功率、一次性穿刺成功率、置管时间及留置时间的增加会造成患儿不必要的损伤[4-8]。而如何成功在新生儿置管仍然是一个不断探索的问题。本科室对于血管评估穿刺困难的患儿应用超声引导进行穿刺，效果良好，现报道如下。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
选取2019年1月至2021年4月于昆明市儿童医院新生儿科同一组专业的PICC管理团队小组评估为穿刺困难的患儿，将其随机分为观察组和对照组，每组各52例。观察组在超声引导下对血管穿刺困难的患儿进行PICC穿刺，对照组采用传统盲穿法。穿刺困难是指：血管不可以直视、触及、弹性差、看不到、摸不到评估为PICC穿刺困难。纳入标准：（1）长期需肠外营养治疗大于7 d ；（2）需输入高渗液体；（3）经静疗小组专科护士会诊； （4）家属同意置入PICC，并签署同意书。排除标准：（1）肠外营养治疗少于7 d的新生儿；（2）存在血液凝固障碍异常者；（3）评估可穿刺部位皮肤的完整性及是否感染; （4）有血栓病史；（5）家属不同意置入PICC操作，未签署同意书。本研究已通过昆明市儿童院医学伦理委员会批准（2020-03-046-K01）。
1.2 研究方法
对照组与观察组PICC置入人员均为新生儿科同一组专业的2名PICC管理团队小组成员完成，其在新生儿工作时间均为10 a以上，且均为昆明市儿童医院的儿童重症专科护士、静脉治疗专科护士。
1.2.1 对照组采取传统盲穿置管
置管前选择评估血管，常规消毒铺巾，建立最大无菌屏障，用带导管鞘的穿刺针对选择的外周血管进行穿刺，穿刺针见到回血后再进0.1cm，并撤出穿刺针芯。将1.9Fr导管沿导入鞘缓慢地送入预测量长度，撕去血管鞘。置管过程中可采用腔内心电图技术（endocavitary electrocardiography，EC-ECG）观察腔内心电图特异性P波波幅与R波波幅的比例来确定导管管端的定位，定位准确率为89.6%～94.9%，增加了穿刺后导管定位的一次性完成率[9-10]。导管送入预定位置后，再次核对置入导管的长度，将PICC导管进行固定，置管完毕，按压穿刺点，并拍摄X射线片确认PICC导管管端到达的具体位置。
1.2.2 观察组采取超声引导下置管
对穿刺困难的患儿采取超声引导下经外周静脉置入PICC治疗。超声仪为深圳科曼U8B心电多普勒超声检测仪。由具有中华护理学会颁发的高级PICC专业技术专科护士证书获得者进行超声操作引导穿刺，穿刺者对穿刺静脉进行选择，并对血管穿刺部位常规消毒铺巾，建立最大无菌屏障，超声操作者将带有婴幼儿超声探头的超声机放在方便穿刺操作者正视超声屏幕的位置，见图1；将无菌耦合剂涂在超声探头上，同时将无菌探头罩罩在其上的导联线；超声操作者右手持探头将探头横轴探测血管，超声操作者屏幕上显示的血管横截面对穿刺者进行指导[2]，保持探头对皮肤无压力，如横截面可见动静脉同行，动脉可看见搏动，操作者左手固定穿刺肢，右手持穿刺针在血管横截面下方0.5～1 cm处15°～20°进行穿刺[11]，见图2；穿刺过程手眼合一，同时目视超声仪显示屏上的显示，当穿刺针进入血管时，可实时观察针尖的位置，可见到血管中央的亮点，见图3；此亮点为针尖，穿刺针见到回血后再进0.1 cm，并撤出穿刺针芯。其余操作过程步骤与传统盲穿组相同。
1.2.3 穿刺后的维护
2组患儿穿刺后的维护均由PICC管理小组完成。PICC冲管及封管：为预防PICC导管阻塞，应进行有效导管的冲管及封管，冲管和封管之前，应对导管连接所有面进行消毒，并采用脉冲式冲管。使用所有药品前后均使用0.9%氯化钠溶液进行导管冲管，0.9%氯化钠冲管的溶液量应为PICC导管最大容积的2倍，冲管频率应视冲管需求而定，用药前后、2种药物使用之间及导管有回血时均须要对PICC进行冲管。封管选用稀释肝素溶液，封管溶液容积应不少于PICC导管与附加装置（如三通管及肝素帽）容量之和的1.2倍，封管溶液稀释肝素浓度为 1～10 IU/mL。敷料选择及更换：PICC导管需完全覆盖在透明敷料下，穿刺置管后24 h内使用无菌透明敷料与纱布敷料覆盖置管穿刺处，并在第1个24 h进行无菌透明敷料的更换，以后每7 d更换1次，在使用过程中如透明敷料浸湿、松动、卷边、污染时应及时更换[1]。
1.3 评价指标
（1）平均穿刺次数：对2组患儿的穿刺次数进行登记，并对登记的穿刺次数结果算出平均值；（2）平均置管时长：2组患儿均从第1次皮肤消毒到穿刺后导管固定结束的时间，并对2组的时间结果算出平均值； （3）一次性穿刺成功率：对2组患儿的每次穿刺的次数进行登记，并对2组研究患儿的一次性穿刺成功统计计算出一次性穿刺成功率；（4）一次性置管成功率：对2组患儿PICC导管尖端达到预期位置进行统计登记，并计算出一次性成功率；（5）记录2组患儿穿刺时并发症以及穿刺后维护期并发症的发生情况。
1.4 统计学处理
采用SPSS 23.0软件对数据进行统计学处理，由2名研究人员对数据进行独立录入并核对。符合正态分布的计量资料采用（
$ \bar x \pm s$ ）描述，组间比较采用独立样本t检验；计数资料采用[n（%）]描述，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。P < 0.05为差异有统计学意义。2. 结果
2.1 2组患儿一般资料比较
纳入研究的104例患儿中，男性 53 例（50.96%），女性51例（49%）出生日龄为（15.26±9.77） d，穿刺时体重 （3.28±0.80） kg。2组患儿的性别、穿刺日龄、穿刺体重、有创呼吸机支持、无创呼吸机支持、穿刺部位的一般资料进行比较，差异均无统计学意义（P > 0.05），见表1。
表 1 2组患儿一般资料比较 [n（%）/（$ \bar x \pm s$ ）]Table 1. Comparison of general data between the two groups [n（%）/（$ \bar x \pm s$ ）]项目 对照组（n = 52） 观察组（n = 52） χ2/t P 性别 0.346 0.556 男性 25（48.1） 28（53.8） 女性 27（51.9） 24（46.2） 穿刺日龄（d） 15.31 ± 9.54 15.21 ± 9.99 0.052 0.958 穿刺体重（kg） 3.30 ± 0.81 3.26 ± 0.79 0.029 0.977 有创呼吸机支持 是 6（11.5） 7（13.5） 0.088 0.767 否 46（88.5） 45（86.5） 无创呼吸机支持 是 11（21.2） 9（17.3） 0.248 0.619 否 41（78.8） 43（82.7） 穿刺部位 0.082 0.941 腋静脉 22（42.3） 17（32.7） 股静脉 16（30.8） 22（42.3） 贵要静脉 2（3.9） 4（7.7） 肘正中静脉 6（11.5） 5（9.6） 颈外静脉 6（11.5） 4（7.7） 2.2 2组患儿穿刺及留置情况比较
观察组的穿刺次数、置管时间均少于对照组；观察组的一次性穿刺成功率及一次性置管成功率高于对照组；观察组的留置时间长于对照组；差异均有统计学意义（P < 0.05），见表2。
表 2 2组患儿穿刺就留置情况比较 （$ \bar x \pm s$ ）Table 2. Comparison of puncture indwelling between the two groups （$ \bar x \pm s$ ）项目 对照组（n = 52） 观察组（n = 52） t/χ2 P 穿刺次数（次） 1.92 ± 0.70 1.21 ± 0.49 5.992 < 0.001* 置管时间（min） 40.77 ± 6.89 38.46 ± 4.45 2.031 0.044* 一次性穿刺成功率 27/52（51.9） 45/52（86.5） 14.625 < 0.001* 一次性置管成功率 24/52（46.2） 44/52（84.6） 16.993 < 0.001* 留置时间（d） 21.13 ± 14.09 27.69 ± 15.78 2.236 0.028* *P < 0.05。 2.3 2组患儿的并发症发生情况
2组患儿穿刺时均无气胸发生，观察组穿刺时并发症总发生率为7.7%（4/52）低于对照组38.5%（20/52），差异有统计学意义（χ2 = 13.867，P < 0.001），观察组单项并发症周围组织损伤和经皮氧饱和度下降均低于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。观察组穿刺后维护期并发症的总发生率为7.7%（4/52）低于对照组，23.1%（12/52），差异有统计学意义（χ2 = 4.727，P = 0.030）观察组穿刺后单项并发症维护期导管相关感染、机械性静脉炎的发生率均低于对照组，有一定临床意义，但无统计学意义（P > 0.05），见表3。
表 3 2组患儿并发症比较 [n（%）]Table 3. Comparison of complications between the two groups [n（%）]项目 对照组（n = 52） 观察组（n = 52） χ2 P 穿刺时并发症 周围组织损伤 9（17.3） 2（3.8） 4.981 0.026* 经皮氧饱和度下降 11（21.1） 2（3.8） 7.121 0.008* 穿刺后维护期并发症 静脉血栓 1（1.9） 0（0.0） _# 1.000 导管相关感染 6（11.5） 2（3.8） 2.167 0.141 机械性静脉炎 5（9.6） 2（3.8） 1.378 0.240 *P < 0.05；#Fisher确切概率法。 3. 讨论
3.1 穿刺血管超声评估的优势
随着近年危重新生儿救治中心的建立，新生儿成功救治率提高，疑难病例较多见，住院时间延长。普通的浅静脉留置针很难满足危重患儿疾病的治疗需求。根据2021年新生儿经外周置入中心静脉导管操作及管理指南[1]符合置管适应症者均应置入PICC。而对于新生儿传统置入PICC选择穿刺血管时，无论选择可视、可触及或不可视及不可触及的血管都是进行传统盲穿刺。超声探头横轴和纵轴[2]引导下辅助PICC置管技术让操作者在穿刺前可在超声屏幕上直观地显示患儿血管的解剖结构位置及血管走向，根据超声音频信号探查到血管的具体位置，可以直观地显示血管特点，区分动脉和静脉，在经过充分评估后选择最佳穿刺点位置。因此，超声技术的应用增加了血管定位的精确性可观察到血管流速状况、血管内径的大小、血管壁上下两面的距离、血管管壁距表层的距离等，可评估血管条件[12]，减少穿刺困难患儿的重复穿刺，增加了一次性穿刺成功率，成功率提升同时也增加了一次性置管成功率[13]。
3.2 床旁超声联合心房内心电图定位技术
有研究表明，床旁超声联合心房内心电图定位技术在新生儿PICC置管技术中增加了穿刺及导管管端定位一次性完成率[14]。观察组及对照组在置入PICC导管过程中，置入成功后连接心电图机观察心电图机上是否出现特异性P波，观察P波波幅与R波的比例来确定导管管端的是否到达上腔静脉及下腔静脉，当P波波幅接近R波波幅的50%～70%时X线显示导管管端位于PICC最佳位置T4～T7；到达下腔静脉P/R≈20%～30%，X线显示导管管端位置在第8～10胸椎。因此在置管过程中使用IC-ECG观察P波波幅形态即可判断导管管端到达的位置，能快速识别PICC管管端的异位情况，可实时对导管进行调整[15-16]。
3.3 超声引导在穿刺困难新生儿行PICC的结果
超声引导直接找到靶向穿刺血管减少穿刺次数，在穿刺过程反复穿刺找血管增加了置管时间，随着置管时间的增加提高了感染的机会[7, 17-19]。本研究结果显示，观察组的置PICC管的总时间及穿刺总次数均短于对照组，穿刺成功率、置管成功率及留置时间均高于对照组（P < 0.05）。超声引导方法简单，减少护理人员精力的浪费、降低患儿皮肤损伤机会、增加其舒适度，减少可能发生的躁动，从而提高成功率。
超声引导下置入PICC较传统盲穿用于置入PICC的并发症发生情况效果显著，有研究在新生儿重症监护病房患儿操作性疼痛现状调查中表明，PICC穿刺可引起患儿的重度疼痛，而超声引导减少穿刺次数[20]，在穿刺过程中减少周围软组织的损伤[14]，并且更能有效提升一次性穿刺成功率及置管成功率从而减少了患儿的疼痛刺激而引起的经皮氧饱和度下降[21]。反复的盲穿血管可增加对血管内膜造成损伤而造成机械静脉炎的发生[7, 22]。患儿的置管时间延长可增加置管患儿相关性血源感染的危险[1, 23]，置管时间的缩短可有效的提高置管者的工作效率。但本研究仅纳入患儿百余例，对于气胸、静脉血栓等并发症的发生率还需扩大样本量进行效果验证。
综上所述，穿刺困难新生儿行PICC时，经超声引导可监测PICC导管管端的位置，在穿刺过程中可有效减少穿刺次数及置管时间，提高穿刺成功率、置管成功率、延长留置时间、降低并发症，值得临床推广。
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图 1 不同抗结核药物灌胃2周小鼠肝脏表观特征
A：小鼠肝脏平铺图；B：小鼠肝脏平铺面积统计图。
Figure 1. Apparent characteristics of liver in mice treated with different antituberculosis drugs for 2 weeks
图 2 不同抗结核药物灌胃2周导致的小鼠肝损伤病理变化（40×）
A：对照组小鼠肝组织HE染色图片；B：MTB感染组小鼠肝组织HE染色图片；C：INH组小鼠肝组织HE染色图片；D：RIF组小鼠肝组织HE染色图片；E：EB组小鼠肝组织HE染色图片；F：PZA组小鼠肝组织HE染色图片；G：四联组小鼠肝组织HE染色图片。
Figure 2. Pathological changes of liver injury in mice caused by intragastric administration of different antituberculosis drugs for 2 weeks （40×）
图 3 INH组不同灌胃时间肝损伤指标变化
Figure 3. Changes in liver injury indicators in the INH group at different gastric lavage times
图 4 RIF组不同灌胃时间肝损伤指标变化
Figure 4. Changes in liver injury indicators in the RIF group at different gastric lavage times
表 1 病理观察结果分级 （%）
Table 1. Classification of pathological observation results （%）
分级 病变分级 病变程度 1 极轻度 < 5 2 轻度 5～25 3 中度 26～50 4 重度 51～75 5 极重度 > 75 
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表 2 不同抗结核药物灌胃12 h后的小鼠肝脏指标变化（
$\bar x \pm s $ ）Table 2. Changes in liver indicators of mice after 12 hours of intragastric administration of different anti-tuberculosis drugs （
$\bar x \pm s $ ）类别 剂量（mg/（kg·d）） ALT[M（Q1，Q3）] AST[M（Q1，Q3）] ALP GGT TBIL Live index INH组12 h 45 37.4（31.3，55.5） 41.4（30.5，52.6） 11.7 ± 2.6 39.3 ± 3.8 7.9 ± 2.8 3.4 ± 0.2 RIF组12 h 90 50.3（33.4，72.2）* 66.4（43.2，80.7）* 11.5 ± 2.2 38.9 ± 6.1 8.7 ± 3.1 3.5 ± 0.3 EB组12 h 135 27.7（22.1，37.2） 33.7（24.1，39.7） 10.7 ± 2.5 37.1 ± 4.5 7.4 ± 4.0 3.3 ± 0.2 PZA组12 h 180 33.4（24.1，45.7） 35.3（23.5，43.1） 9.8 ± 3.3 37.8 ± 3.9 7.5 ± 4.0 3.3 ± 0.2 四联组12 h 参照上述剂量 65.0（51.5，81.3）* 78.5（55.1，92.1）* 13.2 ± 2.1 39.6 ± 5.8 8.9 ± 3.8 3.4 ± 0.3 MTB感染组 0 26.4（17.5，32.1） 31.2（23.5，39.2） 9.3 ± 2.3 37.5 ± 4.3 7.6 ± 3.5 3.2 ± 0.3 对照组 0 25.1（17.1，29.7） 29.4（21.3，38.6） 8.9 ± 2.9 36.9 ± 4.7 7.5 ± 3.9 3.2 ± 0.2 H/F 19.655 16.409 0.69 0.576 0.675 2.335 P 0.001* 0.008* 0.781 0.686 0.554 0.152 不同组别中该组与MTB感染组比较，*P < 0.05。
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表 3 不同抗结核药物灌胃1周的小鼠肝脏指标变化（
$\bar x \pm s $ ）Table 3. Changes in liver indicators of mice after 1 week of intragastric administration of different anti-tuberculosis drugs （
$\bar x \pm s $ ）类别 剂量（mg/（kg·d）） ALT[M（Q1，Q3）] AST[M（Q1，Q3）] ALP GGT TBIL Live index 病变范围 INH组1周 5 52.3（36.5，64.3）* 52.2（47.1，66.8）* 18.0 ± 3.3 41.4 ± 5.6 10.7 ± 4.3* 8.3 ± 0.2* 32.3 ± 1.7* RIF组1周 10 67.1（49.6，72.4）* 78.5（59.3，93.1）* 17.9 ± 3.0 42.6 ± 5.6 15.3 ± 5.8* 8.2 ± 0.3* 36.8 ± 1.8* EB组1周 15 31.6（22.8，44.6） 36.2（23.8，49.5） 17.0 ± 3.0 39.1 ± 6.0 8.9 ± 4.8 4.1 ± 0.1 12.2 ± 1.2 PZA组1周 15 37.2（28.1，55.7） 41.3（32.6，47.8） 17.9 ± 3.4 39.7 ± 6.0 8.8 ± 5.5 4.2 ± 0.2 12.0 ± 1.0 四联组1周 参照上述剂量 71.6（57.3，87.1）* 79.5（59.3，88.2）* 19.7 ± 3.0 41.6 ± 7.4 14.8 ± 6.3* 9.0 ± 0.2* 38.6 ± 2.9* MTB感染组 0 25.3（18.3，33.4） 26.2（18.5，33.2） 16.5 ± 3.3 38.6 ± 7.2 8.7 ± 5.5 4.1 ± 0.1 11.4 ± 0.1 对照组 0 24.6（17.2，32.6） 25.1（17.8，32.6） 16.3 ± 3.5 38.3 ± 7.4 8.6 ± 5.7 4.0 ± 0.1 11.2 ± 0.2 H/F 20.405 18.801 1.175 0.057 4.519 3.367 13.247 P 0.001* 0.002* 0.180 0.996 0.007* 0.008* <0.001* 不同组别中该组与MTB感染组比较，*P < 0.05。
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表 4 不同抗结核药物灌胃2周的小鼠肝脏指标变化（
$\bar x \pm s $ ）Table 4. Changes in liver indicators of mice after 2 weeks of intragastric administration of different anti-tuberculosis drugs （
$\bar x \pm s $ ）类别 剂量（mg/（kg·d）） ALT[M（Q1，Q3）] AST[M（Q1，Q3）] ALP GGT TBIL Live index 病变范围 INH组2周 5 61.8（55.2，74.5）* 63.4（42.1，76.5）* 22.4 ± 2.6 42.4 ± 1.3 12.6 ± 3.2* 14.7 ± 0.2* 51.5 ± 1.7* RIF组2周 10 77.2（55.7，91.5）* 86.4（69.9，100.2）* 22.9 ± 2.7 43.1 ± 1.6 17.8 ± 2.3* 15.2 ± 0.6* 57.2 ± 2.3* EB组2周 15 39.8（31.3，46.7） 43.7（33.2，54.1） 19.9 ± 1.9 40.6 ± 1.4 9.2 ± 3.0 5.7 ± 0.5 13.1 ± 0.4 PZA组2周 15 37.3（26.3，42.5） 45.3（37.1，53.7） 19.9 ± 1.6 40.9 ± 2.6 9.1 ± 2.9 5.7 ± 0.4 13.6 ± 0.5 四联组2周 参照上述剂量 64.8（48.7，78.3）* 75.5（57.3，91.4）* 22.8 ± 2.6 42.9 ± 2.4 6.2 ± 2.6 14.8 ± 0.8* 42.9 ± 0.9* MTB感染组 0 24.6（18.6，29.7） 31.3（23.2，38.6） 19.5 ± 1.4 41.2 ± 0.8 8.9 ± 2.3 5.7 ± 0.3 12.8 ± 0.2 对照组 0 22.3（17.5，28.9） 29.4（22.7，37.9） 18.7 ± 1.5 39.9 ± 0.9 8.8 ± 2.4 5.2 ± 0.2 12.6 ± 0.2 H/F 24.203 19.279 1.635 1.037 4.049 9.985 12.291 P <0.001* 0.002* 0.175 0.171 0.004* <0.001* <0.001* 不同组别中该组与MTB感染组比较，*P < 0.05。
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表 5 不同抗结核药物灌胃3周的小鼠肝脏指标变化（
$\bar x \pm s $ ）Table 5. Changes in liver indicators of mice after 3 weeks of intragastric administration of different anti-tuberculosis drugs （
$\bar x \pm s $ ）类别 剂量（mg/（kg·d）） ALT[M（Q1，Q3）] AST[M（Q1，Q3）] ALP GGT TBIL Live index 病变范围 INH组3周 5 77.8（69.7，89.4）* 81.4（71.2，91.4）* 33.4 ± 1.3 59.7 ± 4.3* 26.1 ± 2.5* 17.5 ± 0.7* 56.5 ± 1.9* RIF组3周 10 82.1（67.2，94.1）* 96.4（88.3，104.5）* 33.9 ± 1.7 70.3 ± 2.0* 28.7 ± 4.8* 22.2 ± 0.2* 66.2 ± 2.3* EB组3周 15 42.4（33.4，50.5） 44.3（35.2，59.1） 33.0 ± 3.6 46.9 ± 2.1 22.3 ± 2.3 5.7 ± 0.3 14.6 ± 1.2* PZA组3周 15 39.7（30.2，48.4） 47.3（38.7，54.1） 32.5 ± 3.1 47.1 ± 3.0 22.3 ± 2.8 5.8 ± 0.5 15.0 ± 1.1* 四联组3周 参照上述剂量 66.7（49.2，79.9）* 79.5（65.4，93.5）* 32.9 ± 2.3 53.2 ± 3.9* 26.2 ± 2.5* 15.7 ± 0.4* 45.6 ± 1.6* MTB感染组 0 26.2（20.3，34.3） 38.1（26.4，41.3） 33.4 ± 2.9 44.1 ± 1.8 19.5 ± 0.7 5.5 ± 0.3 5.2 ± 0.3 对照组 0 24.4（19.1，32.6） 36.4（25.2，40.4） 31.1 ± 3.0 43.7 ± 1.9 18.8 ± 0.8 5.3 ± 0.2 4.9 ± 0.2 H/F 23.602 23.913 0.674 12.459 5.156 18.295 24.518 P < 0.001* < 0.001* 0.650 < 0.001* 0.001* < 0.001* < 0.001* 不同组别中该组与MTB感染组比较，*P < 0.05。
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表 6 INH组小鼠肝损伤指标与用药时间的相关性分析（
$\bar x \pm s $ ）Table 6. Correlation analysis between liver injury indicators and medication time in INH group mice （
$\bar x \pm s $ ）类别 ALT[M（Q1，Q3）] AST[M（Q1，Q3）] ALP GGT TBIL Live index 病变范围 INH组12 h 37.4（31.3，55.5） 41.4（30.5，52.6） 11.7 ± 2.6 39.3 ± 3.8 7.9 ± 2.8 3.4 ± 0.2 0 INH组1周 52.3（36.5，64.3） 52.2（47.1，66.8） 18.0 ± 3.3 41.4 ± 5.6 10.7 ± 4.3 8.3 ± 0.2 32.3 ± 1.7 INH组2周 61.8（55.2，74.5） 63.4（42.1，76.5） 22.4 ± 2.6 42.4 ± 1.3 12.6 ± 3.2 14.7 ± 0.2 51.5 ± 1.7 INH组3周 77.8（69.7，89.4） 81.4（71.2，91.4） 33.4 ± 1.3 59.7 ± 4.3 16.1 ± 2.5 17.5 ± 0.7 56.5 ± 1.9 r 0.771 0.637 0.766 0.496 0.435 0.893 0.913 P 0.001* 0.007* < 0.001* 0.005* 0.014* < 0.001* < 0.001* *P < 0.05 。
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表 7 RIF组小鼠肝损伤指标与用药时间的相关性分析（
$\bar x \pm s $ ）Table 7. Correlation analysis between liver injury indicators and medication time in RIF group mice （
$\bar x \pm s $ ）类别 ALT[M（Q1，Q3）] AST[M（Q1，Q3）] ALP GGT TBIL Live index 病变范围 RIF组12 h 50.3（33.4，72.2） 66.4（43.2，80.7） 11.5 ± 2.2 38.9 ± 6.1 8.7 ± 3.1 3.5 ± 0.3 0 RIF组1周 67.1（49.6，72.4） 78.5（59.3，93.1） 17.9 ± 3.0 42.6 ± 5.6 15.3 ± 5.8 8.2 ± 0.3 36.8 ± 1.8 RIF组2周 77.2（55.7，91.5） 86.4（69.9，100.2） 22.9 ± 2.7 43.1 ± 1.6 17.8 ± 2.3 15.2 ± 0.6 57.2 ± 2.3 RIF组3周 82.1（67.2，94.1） 96.4（88.3，104.5） 33.9 ± 1.7 70.3 ± 2.0 28.7 ± 4.8 22.2 ± 0.2 66.2 ± 2.3 r 0.536 0.570 0.870 0.570 0.536 0.905 0.926 P 0.023* 0.016* < 0.001* 0.016* 0.023* < 0.001* < 0.001* *P < 0.05。
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[1] 李永红,李红恩,雷世鑫,等. 抗结核药致中国人群药物性肝损伤危险因素的Meta分析[J]. 中国抗生素杂志,2021,46(6):628-633. [2] 占旭. 吡嗪酰胺和乙胺丁醇治疗初诊空洞型肺结核的临床疗效及预后[J]. 世界最新医学文摘,2021,21(48):159-160. [3] 向晓雪,艾佳晨,赵科,等. 利福平和异烟肼致小鼠肝损伤模型的特征研究[J]. 中国药理学通报,2019,35(4):586-590. [4] Liu X,Zhao M,Mi J,et al. Protective effect of bicyclol on anti-tuberculosis drug induced liver injury in rats[J]. Molecules,2017,22(4):524. doi: 10.3390/molecules22040524 [5] 张冬,胡宝翠,王小红,等. 抗结核药物致肝损伤动物模型的探讨[J]. 包头医学院学报,2019,35(12):76-79. [6] 中华医学会结核病学分会. 抗结核药物性肝损伤诊治指南(2019年版)[J]. 中华结核和呼吸杂志,2019,42(5):345-356. [7] 杨松,郭建琼,严晓峰. 抗结核药物性肝损伤发生机制的研究进展[J]. 中华结核和呼吸杂志,2019(5):378-381. doi: 10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2019.05.012 [8] 赵科,谭婉莹,向菊芳,等. 正交设计探讨一线抗结核药物致小鼠肝损伤相互作用研究[J]. 中药药理与临床,2022,38(2):185-190. [9] 邵爽,刘春燕,高沿航. 水飞蓟宾治疗药物性肝损伤的研究进展[J]. 临床肝胆病杂志,2017,33(6):1179-1182. [10] Sharma V,Kaur R,Sharma V L. Ameliorative potential of Adhatoda vasica against anti-tubercular drugs induced hepatic impairments in female Wistar rats in relation to oxidative stress and xeno-metabolism[J]. Journal of Ethnopharmacology: An Interdisciplinary Journal Devoted to Bioscientific Research on Indigenous Drugs,2021,270(1):110-113. [11] 王蓉,韩亮,赵戈蕾. 夏枯草硫酸多糖对异烟肼所致小鼠抗结核药物性肝损伤的保护作用及机制[J]. 临床消化病杂志,2021,33(4):242-245. [12] 贾云鹏,徐杰,马玉,等. EZH2对抗结核药物性肝损伤小鼠Nrf2-ARE通路的影响[J]. 安徽医科大学学报,2021,56(2):233-238. [13] 何玲,唐简,彭忠田. 基于HMGB1-RAGE信号通路研究奥拉米特预防抗结核药物性肝损伤的作用机制[J]. 中国药房,2021,32(18):2229-2235. [14] 刘海涛,张雷鸣,李经纬. 药物性肝损伤患者临床与病理学特征分析[J]. 实用肝脏病杂志,2022,25(4):508-511. doi: 10.3969/j.issn.1672-5069.2022.04.014 期刊类型引用(2)
1. 陆霓虹，杜映荣，刘洪璐，陈杨君，杨永锐. 七种不同基质金属蛋白酶在抗结核药物性肝损伤小鼠模型中的表达与临床价值. 中国医药导报. 2024(04): 6-10 . 
百度学术2. 陈洋，周淑娟. 左氧氟沙星治疗肺结核的疗效及对患者血清学指标的影响. 深圳中西医结合杂志. 2024(14): 119-121 . 百度学术其他类型引用(0)
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