Value Evaluation of New Markers AFP-L3 and PIVKAⅡ in the Diagnosis of Liver Cancer
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摘要:
目的 探讨甲胎蛋白异质体L3（alpha-fetoprotein variants L3，AFP-L3）和维生素K缺乏或拮抗剂-Ⅱ诱导的蛋白质（protein induced by vitamin K absence or antagonist II，PIVKAⅡ）在肝癌诊断中的的价值。 方法 收集2019年1月至2022年1月期间青岛市第六人民医院收治的3 066例患有慢性肝脏疾病患者作为研究对象。比较AFP-L3、PIVKAⅡ、CK65、CK30、TK1在肝炎、肝硬化以及肝癌间的水平差异，评估特异性、敏感度，应用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic，ROC）曲线评估生物标志物及提出最优截断点。 结果 AFP-L3和PIVKA在肝硬化组中表达高于肝炎组（P < 0.0001），CK65、CK30和TK在肝硬化组中表达低于肝炎组（P < 0.001）。肝癌组中AFP-L3、CK65、CK30和PIVKA表达显著高于肝硬化组（P < 0.0001），TK在肝癌组中的表达低于肝硬化组（P > 0.05）。在纳入研究的5种生物标志物中，AFP-L3具有最高的特异度（0.89），PIVKAⅡ具有最高的灵敏度（0.62），且联合应用AFP-L3和PIVKAⅡ灵敏度达到0.70，特异度达到0.81，有相较于单个标志物更优的表现。ROC曲线分析表明PIVKAⅡ具有更高的诊断价值（24）。 结论 在肝癌筛查中AFP-L3比PIVKAⅡ特异性高，联合AFP-L3和PIVKAⅡ诊断可其在肝癌中的诊断价值。 -
关键词:
- 肝癌 /
- 甲胎蛋白异质体L3 /
- 维生素K缺乏或拮抗剂-Ⅱ诱导的蛋白质 /
- 诊断价值
Abstract:Objective To investigate the diagnostic value of AFP-L3 and PIVKAⅡ in liver cancer. Methods A total of 3066 patients with chronic liver disease who were admitted to Qingdao Sixth People’s Hospital from January 2019 to January 2022 were selected as objects of the research. The levels of AFP-L3, PIVKAⅡ, CK65, CK30, and TK1 in hepatitis, liver cirrhosis, and liver cancer were compared. The specificity and sensitivity were evaluated, and the ROC curve was used to evaluate the biomarkers and propose the optimal cutoff point. Results The expression of AFP-L3 and PIVKA in the liver cirrhosis group was higher than that in the hepatitis group （P < 0.0001）, while the expression of CK65, CK30, and TK in liver cirrhosis group was lower than that in the hepatitis group （P < 0.001）. The expression of AFP-L3, CK65, CK30 and PIVKA in the liver cancer group was significantly higher than that in the liver cirrhosis group （P < 0.0001）, while the expression of TK in the liver cancer group was lower than that in the liver cirrhosis group （P > 0.05）. Among the five biomarkers included in the study, AFP-L3 had the highest specificity （0.89） and PIVKAⅡ had the highest sensitivity （0.62）, and the combined application of AFP-L3 and PIVKAⅡ had a sensitivity of 0.70 and a specificity of 0.81, which was better than a single marker. The analysis of ROC curve showed that PIVKAⅡ had a higher diagnostic value （24）. Conclusion AFP-L3 is more specific than PIVKAⅡ in liver cancer screening, and the combination of AFP-L3 and PIVKAⅡ diagnosis may have diagnostic value in liver cancer. -
近10 a来，抗生素耐药已成为全球健康的五大挑战之一，被认为是对全球公共卫生的新兴威胁[1]。目前，全球抗生素消耗量巨大，我国每年生产抗生素21万吨[1]。“One world，one health”理念强调人类、动物、生态系统三者健康紧密相关，人体不仅可通过药物或注射剂等摄入抗生素，抗生素应用于养殖业时在动物体内的积累量诱导产生的耐药基残还可通过食物链转移到人体。由于在人和动物中抗生素的不合理使用，可导致抗生素耐药性增加，全球因抗生素耐药感染死亡的人数也在不断增加，但是人们对抗生素滥用导致耐药性/不可治愈的感染的认识并没有提高[2-4]。医药类学生在大学阶段对抗生素相关知识的学习与实践不足，未来从事与抗生素使用及耐药性领域有关的工作，可能导致抗生素滥用现象更严重[5-6]。因此，本研究旨在One Health视角下了解并分析已接受过药学或药理学专业课程教育的医药类和非医药学类的高年级本科生抗生素认知水平与行为的关系，为科学有效开展抗生素专业教育及通识教育提供依据。
1. 对象与方法
1.1 研究对象
鉴于高年级本科生已参与药学或药理学的相关学习与实践，2020年2月至2021年3月分层整群抽样调查昆明市1所医科大学和1所农业大学1658名高年级（三年级及以上）不同专业的本科生，其中男生555人（33.5%），女生1103人（66.5%）；医学专业（临床医学、全科医学、儿科学及预防医学）919人（55.4%）、动物医学352人（21.2%）、药学（药学与临床药学）118人（7.1%）；非医药学（劳动与社会保障学、康复治疗学、公共事业管理、市场营销及信息管理与信息系统）269人（16.2%）。不同专业学生之间的性别分布差异无统计学意义（P > 0.05）。
1.2 方法
基于One Health理念，参考以往研究[6]自行设计问卷，内容包括抗生素基本知识（17个条目）、专业知识（11个条目）、超级细菌知识（7个条目）以及抗生素使用行为程度（10个条目），结果正确得1分，错选、漏选或不清楚得0分，满分分别为17、11、7分；在抗生素使用行为频率“从不、偶尔、有时候、经常、总是”分别以4、3、2、1、0计分，满分为40分。问卷调查由被抽中的班级辅导员组织学生完成线上匿名调查，答题时间过短（< 300 s）视为无效问卷予剔除。收集问卷共1970份，合格问卷1658份（合格率为84.2%）。本研究问卷Cronbach's α信度系数为0.845，效度检测KMO = 0.910，问卷具有较好的信度和效度。
1.3 统计学处理
采用SPSS 26.0软件进行数据整理分析。抗生素基本、专业和超级细菌知识及使用行为频率总得分均不符合正态分布（P均 < 0.05），平均得分用中位数和四分位数间距[M（P25，P75）]进行描述，分类资料用百分比%表示，应用χ2/秩和检验分析抗生素认知水平、使用行为的差异，组间用Bonferroni法进行两两比较；Logistic回归法分析抗生素使用行为的影响因素。统计学检验水准α为0.05。
2. 结果
2.1 抗生素知识水平
医学、动物医学、药学、非医药学专业学生抗生素基本知识、抗生素专业知识和超级细菌知识平均正确率分别为88.4%、88.7%、89.7%、81.1%；40.4%、38.3%、45.8%、36.4% 和62.1%、63.2%、65.7%、55.0%；其满分率分别为17.0%、22.4%、16.1%、7.4%；0.0%、0.0%、0.0%、0.0% 和11.7%、20.0%、16.4%、20.0%。不同专业学生的抗生素基本、专业及超级细菌知识正确率及满分率均有统计学差异（P < 0.01）。不同专业学生除了对基本知识的4个条目及超级细菌知识中1个条目的正确率无统计学差异（P > 0.05），其他知识点正确率差异均有统计学意义（P < 0.05），主要体现不能正确认识“吃注射过抗生素的肉类也可摄入抗生素”、“抗生素耐药可破坏生态环境”等，见表1。不同专业学生的抗生素基本知识和专业知识水平具有统计学差异，其中医学、动物医学及药学学生的抗生素基本知识水平高于非医药学学生；医学、药学学生的抗生素专业知识水平高于动物医学及非医药学学生（P < 0.05），见表1。
表 1 不同专业学生抗生素知识正确率比较（%）Table 1. Comparison of antibiotic knowledge accuracy among students of different majors （%）项目 医学（n = 919） 动物医学（n = 352） 药学（n = 118） 非医药学（n = 269） 基本知识 抗生素就是消炎药*acdf 88.5 75.0 89.0 65.8 抗生素没有副作用 99.3 98.6 100.0 98.1 发烧就应该使用抗生素*c 99.1 97.2 100.0 96.3 普通感冒不需要抗生素治疗 91.2 89.2 93.2 88.1 患病时可根据病情自行服用抗生素*cf 88.1 85.2 90.7 80.3 过度使用抗生素可能增加致病菌的耐药性 95.3 92.0 92.4 95.2 使用抗生素越频繁，以后细菌感染就越难治好*e 87.9 90.6 90.7 82.5 抗生素价格越贵，治疗效果越好*acdf 94.5 86.6 98.3 87.4 抗生素剂量越大，治疗效果越好*f 96.8 95.5 100.0 93.7 出现感冒症状时及时使用抗生素好得更快*acdf 83.8 72.2 85.6 68.8 服用头孢类药物并喝酒，会加重副作用 95.1 95.5 96.6 92.9 抗生素不仅用于人类，还用于动物*ade 82.0 92.9 82.2 76.6 使用抗生素对人需要限制，但对动物不需要*c 96.8 97.4 98.3 93.7 抗生素耐药会对全球造成很大的危害*cef 90.8 91.2 95.8 82.9 吃注射过抗生素的肉类也可摄入抗生素*ade 45.0 77.0 44.1 34.6 抗生素耐药会带来不可治愈的感染*f 83.6 81.5 86.4 68.0 抗生素耐药可破坏生态环境*ef 84.9 91.8 82.2 73.2 基本知识总分[M（P25，P75）]*cef 15（14，16） 15（14，16） 16（15，16） 14（13，15） 专业知识 抗生素用于治疗感染的类型*bcdef 17.3 19.3 34.7 5.2 同时服用多种抗生素产生的效果*abef 60.0 71.3 72.0 59.5 抗生素的抗感染效果不佳的处理措施*c 91.9 90.6 94.9 86.2 何时停用抗生素*acdf 64.1 47.2 75.4 39.0 重症感染患者最常用的抗生素给药途径*acdf 50.8 49.7 63.6 46.1 轻症感染患者最常用的抗生素给药途径*c 7.3 10.8 10.2 17.8 中国抗生素使用指南*bdf 9.8 8.0 18.6 5.6 抗生素耐药产生的原因*f 31.8 30.1 20.3 37.5 抗生素耐药细菌在环境中的传播方式*ae 60.2 48.3 59.3 61.7 服用头孢类药物最严重的副作用*acdf 44.8 35.5 50.8 34.9 滥用抗生素的后果*d 6.3 10.5 3.4 6.7 专业知识总分[M（P25，P75）]*abfc 5（3，6） 5（3，6） 5（4，6） 4（3，5） 超级细菌知识 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）*acdef 76.4 62.8 77.1 44.2 耐多药肺炎链球菌（MDRSP）*cef 77.0 70.5 78.8 48.0 万古霉素肠球菌（VRE）*bf 35.8 40.6 50.0 30.5 肺炎克雷伯菌*acdf 22.6 39.2 21.2 32.3 多重耐药性结核杆菌（MDR-TB）*cef 78.0 74.4 78.0 50.2 多重耐药鲍曼不动杆菌（MRAB）*ac 77.0 67.0 76.3 52.0 携带有NDM-1基因的大肠埃希菌 48.5 53.7 47.5 36.1 超级细菌知识总分[M（P25，P75）] 4（3，5） 4（3，6） 5（4，6） 4（1，6） 4组间差异有统计学意义，*P < 0.05；组间两两比较中，a：医学与动物医学比较，b：医学与药学，c：医学与非医药学比较，d：动物医学与药学比较、e：动物医学与非医药学比较，f：药学与非医药学之间比较，差异有统计学意义，P < 0.05；超级细菌知识水平的评估仅在听说过超级细菌者中进行。 2.2 抗生素使用行为
不同专业学生的抗生素合理使用行为得分具有统计学差异，除了“患病时自行用药，再看医生”和“不听从医生治疗方案”的抗生素行为得分外，其他行为得分均有统计学差异，主要体现在学生主动要求使用抗生素以及自行调整药量的行为等，其中医学、药学学生的抗生素使用行为得分高于动物医学及非医药学学生，见表2。以抗生素使用行为得分≥总分的P75分值（即30分）为高分，学生抗生素使用行为高分率为51.0%，其中药学、医学、非医药学、动物医学学生的抗生素使用行为高分率分别为63.6%、55.3%、42.4%、42.3%。
表 2 不同专业学生抗生素使用行为程度比较 [M（P25，P75）]Table 2. Comparison of antibiotic use behavior among students of different majors [M（P25，P75）]项目 医学（n = 919） 动物医学（n = 352） 药学（n = 118） 非医药学（n = 269） 需服用抗生素时，直接向医生提要求或到药店买药*a 3（2，4） 3（2，3） 3（2，4） 3（2，4） 在宿舍或家里备些抗生素，我生病时能及时用上*a 3（2，4） 3（2，4） 3（2，4） 3（2，4） 我使用抗生素的剂量基本比说明书上要求的小些*acdf 3（2，4） 3（2，4） 4（2，4） 2（2，4） 我使用抗生素的剂量基本比说明书上要求的大些*ac 4（4，4） 4（3，4） 4（4，4） 4（3，4） 患病时，我更愿意接受抗生素静脉滴注治疗*c 3（3，4） 3（2，4） 3（2，4） 3（2，4） 患病时，我更愿意用价格比较贵的抗生素*df 3（2，4） 3（2，4） 4（3，4） 3（2，4） 患病时，我习惯使用广谱抗生素*acdf 3（2，4） 3（2，4） 3（3，4） 3（2，4） 看到周围的人感冒时，自己提前服用抗生素予预防*cef 4（3，4） 4（3，4） 4（4，4） 4（3，4） 患病时，我先自行用药，再看医生 3（2，4） 3（2，4） 3（2，3） 3（1，4） 患病时，我不听从医生的治疗方案，向医生提要求 2（1，3） 2（1，3） 2（1，3） 2（1，3） 抗生素使用行为总分*adfc 30（26，33） 28（25，32） 31（27，34） 29（25，32） 注：“*、a 、b、c、d、e、f”符号表示意义与表1相同。 2.3 抗生素使用行为的 Logistic 回归分析
以抗生素使用行为得分≥总分的P75分值为高分组（赋值：高 = 0，低 = 1）为因变量，以抗生素基本、专业及超级细菌知识得分（实测值）、专业（医学 = 0，动物医学 = 1，药学 = 2，非医药学 = 3）、性别（男 = 1，女 = 2）为自变量。Logistic 回归分析结果为高年级本科生抗生素基本知识得分高，抗生素使用行为更趋于更合理；动物医学、非医药学学生的抗生素合理使用行为得分低的可能性分别是医学生的1.749倍、1.684倍（P均 < 0.01），见表3。
表 3 抗生素使用行为的 Logistic 回归分析Table 3. Logistic regression analysis of antibiotic behavior变量 β S.E. Wald P OR（95% CI） 抗生素基本知识得分 −0.085 0.031 7.573 0.006 0.919（0.865，0.976） 抗生素专业知识得分 −0.043 0.035 1.500 0.221 0.958（0.894，1.026） 超级细菌知识得分 −0.022 0.026 0.732 0.392 0.978（0.930，1.029） 专业（对照组：医学） 动物医学 0.559 0.132 17.866 0.000 1.749（1.350，2.267） 药学 −0.299 0.212 1.976 0.160 0.742（0.489，1.125） 非医药学 0.521 0.161 10.504 0.001 1.684（1.229，2.309） 性别（对照组：男） −0.117 0.110 1.135 0.287 0.889（0.717，1.103） 3. 讨论
近些年，新发与再发传染病不断涌现，其中70%为人兽共患病[7]，传染病在不同物种和地域间的传播与暴发，对人类、动物的生存和健康造成严重的威胁，也给社会造成了巨大的经济损失，成为全球关注焦点和不可忽视的公共卫生危机。面对新挑战，传统单一化的卫生系统已难以有效地解决这些挑战，急需多学科、多领域的合作来共同应对和解决目前公共卫生方面存在的问题。基于此背景，国际提出One Health理念[4]，这是人类、动物、环境卫生保健各个方面的一种跨学科跨地域协作和交流的新策略，致力于共同促进人和动物健康，维护和改善生态环境。抗生素不仅用于人类，还用于动物；养殖业长期使用抗生素用于预防疾病与促进动物生长，在体内残留的抗生素从尿液或粪便排出，通过污水处理厂或动物粪便施用等途径进入生态环境，环境中抗生素的残留促使抗生素耐药的产生，可能带来不可治愈的感染，给全球健康带来威胁。本研究基于One Health理念，关注抗生素在人、动物与环境间的关系，探讨医学、药学、动物医学、非医药学学生抗生素多层次认知水平与使用行为，提出本科教育中强化抗生素教育的必要性，促进跨学科、跨部门（医学、兽医以及管理部门等）相互协作，共同应对健康新挑战。
本研究中高年级本科生抗生素基本知识正确率高于陆婷婷等[8]调查医学生的73.2%，医学生抗生素专业知识正确率低于陆一鸣等[6]调查社区医生的42.3%。本科生的抗生素基本知识的满分率高于钟苗等[9-10]调查居民/医学生的2.0%，2.3%，而抗生素专业知识的满分率为0.0%。以往研究主要关注医生、学生或居民的单一方面的抗生素基础知识或专业知识，但未能基于One Health角度了解其抗生素知识水平，未能全面探讨抗生素在人、动物与环境之间的关系，而本研究基于One Health理念，发现已学习过抗生素相关知识的高年级本科生抗生素基本知识水平高，但全面性不足，学生抗生素知识显不足，特别在缺乏基于One Health方面的抗生素知识。
本研究医学、药学学生的抗生素使用行为高分率稍高于王伟业等[11]报道社区医生抗菌药物合理使用率的51.4%，但动物医学与非医药学学生的抗生素使用行为高分率较低，这可能与其平时对抗生素使用存在误区有关，比如自行减少或增加抗生素的剂量、习惯用广谱抗生素等。Horvat等[6, 12]发现，社区医生的抗生素认知水平是其抗生素用药行为的直接影响因素之一，抗生素知识水平低者不合理使用抗生素的程度是高者的3倍，抗生素基本知识为自行合理使用抗生素的保护因素，而且教育干预可提高抗生素认知水平，改善不合理使用抗生素的行为。本研究与上述研究有一致性，学生抗生素基本知识得分高，抗生素使用行为趋于更合理；因此提示医药类学生课程中抗生素的知识培养不够，尤其是非医药学类学生抗生素知识更为缺少，有必要在专业教育中增加抗生素，从而提高抗生素的认知以其促进抗生素的正确使用行为。
本研究发现已接受过药学或药理学专业课程教育的医药类的高年级本科生抗生素基本知识掌握好，但不全面；抗生素专业知识水平显不足，尤其是动物医学和非医药学学生；合理使用抗生素行为总体较好，但是普遍存在主动要求使用抗生素以及自行调整药量的行为；抗生素认知水平影响抗生素的正确使用。建议在高校增设关于正确或合理使用抗生素知识的课程/培训，深化医学、药学、动物医学生的专业知识，普及非医药学生的基本知识，充分认识人、动物与环境三者健康的关系，促进建立合理使用抗生素行为，树立“One Health”理念，促进多学科合作、多个方面施策，共同应对抗生素耐药问题。
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图 1 5种生物标志物在不同肝脏疾病中的测出水平比较
A：AFP-L3；B：CK65；C：CK30；D：PIVKA；E：TK1。图中性别的统计数据表示为[n（%）]，年龄、AFP-L3 （%）、PIVKAⅡ （mAU/mL）、CK65 （U/L）、CK30 （U/L）、TK1 （Pmol/L）的统计数据表示为M（P25，P75），*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001，****P < 0.0001，ns：差异无统计学意义。
Figure 1. Comparison of measured levels of five biomarkers in different liver diseases
图 2 5种生物标志物诊断肝癌的特异性与灵敏度
Figure 2. Specificity and sensitivity of five biomarkers in diagnosis of liver cancer
图 3 5种生物标志物诊断肝癌的ROC曲线和AUC
Figure 3. ROC curve and AUC of five biomarkers in the diagnosis of liver cancer
表 1 临床信息与生物标志物在不同肝脏疾病中的总结[n（%）/M（P25，P75）]
Table 1. Summary of Clinical Characteristics and Biomarker Levels [n（%）/M（P25，P75）]
项目 肝炎组（n = 1194） 肝硬化组（n = 1673） 肝癌组（n = 199） 共计（n = 3066） Kruskal Wallis P 性别 女 496 （41.54） 582 （34.79） 12 （6.03） 1090 （35.55） / / 男 698 （58.46） 1091 （65.21） 187 （93.97） 1976 （64.45） 年龄（岁） 48.15 （39.00，57.00） 54.80 （48.00，62.00） 55.17 （48.00，62.00） 52.23 （44.75，61.00） 206.20 < 0.001* AFP-L3 2.2576 （0.00，0.00） 5.1586 （0.00，2.25） 32.44 （0.00，70.30） 5.92 （0.00，2.88） 200.40 < 0.001* PIVKAⅡ 124.98 （17.50，27.00） 1239.51 （17.08，31.38） 6357.29 （26.09，9021.65） 1137.65 （17.67，30.04） 185.10 < 0.001* CK65 502.10 （142.38，432.58） 376.23 （137.39，348.73） 876.49 （163.88，602.46） 457.72 （142.32，392.97） 47.41 < 0.001* CK30 222.41 （69.50，191.44） 159.56 （64.52，130.58） 233.51 （88.66，200.63） 188.84 （66.89，160.22） 78.64 < 0.001* TK1 2.10 （0.57，1.32） 1.80 （0.72，1.50） 1.54 （0.82，1.43） 1.90 （0.67，1.42） 41.65 < 0.001* *P < 0.05。 
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