胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasms，pNENs）占胰腺肿瘤的2%～5%，是一类少见的胰腺异质性肿瘤^[1]，分为功能性胰腺神经内分泌肿瘤（functioning pancreatic neuroendocrine neoplasms，F-pNENs）和无功能性胰腺神经内分泌肿瘤（nonfunctioning pancreatic neuroendocrine neoplasms，NF-pNENs）2种。其中F-pNENs因分泌过量的胰岛素、胰高血糖素、胃泌素、血管活性肠肽等引发激素相关临床症状，通常能早期确诊得到治疗；而NF-pNENs不分泌激素或分泌的激素过少不足以引起临床症状，大部分患者体检时才发现肿瘤，部分患者则因为肿瘤增大出现如皮肤巩膜黄染、腹痛、腹胀、恶心、呕吐等消化道相关的压迫症状而就诊，发现时多数已经发生远处转移失去手术机会^[2]。 pNENs是一类生物学行为不确定、恶性潜能和生长速度不同的异质性肿瘤，目前指南共识认为 > 2 cm的NF-pNENs推荐手术切除，并常规进行区域淋巴结清扫^{[1, 3]}，但直径≤2 cm的NF-pNENs是手术还是随访观察仍然存在争议，且可随访观察的肿瘤阈值标准不统一，肿瘤大小和恶性程度是否相关也尚未统一。

本研究总结回顾了昆明医科大学第二附属医院2011年1月至2020年12月收治的45例NF-pNENs患者的临床资料，结合有关文献探讨NF-pNENs的临床特点、手术及其并发症和手术对预后的影响，为该病的诊治提供参考。

1.   资料与方法

1.1   临床资料收集

收集昆明医科大学第二附属医院2011年1月至2020年12月的经手术治疗病理确诊为pNENs 50例患者的临床资料，包括：患者一般信息、主诉、影像学检查、病灶大小、肿瘤标记物、手术方式、术后并发症、辅助治疗、病理结果，排除F-pNENs 2例，以及合并胰腺癌、胰腺囊腺瘤等其他胰腺肿瘤的患者3例，本研究共纳入45例NF-pNENs患者。通过医院门诊、住院系统以及病案管理室查询和电话随访，记录研究对象的病案资料。随访内容包括：患者术后的生存时间、复发转移情况。患者死亡为本研究的结局事件。

1.2   研究方法

萃取研究对象的临床数据及生存情况，手术后并发参考《胰腺术后外科常见并发症的诊治及预防的专家共识》和《术后肺炎预防和控制专家共识》^[4-5]，回顾性分析45例经手术病理确诊为NF-pNENs患者的治疗效果。

1.3   统计学处理

应用SPSS 25.0统计软件包进行数据的收集处理和统计分析。根据计量资料的正态或偏态分布，分别使用均数±标准差（Mean±SD）或中位数表示，计数资料采用χ²检验比较；同时绘制Kaplan-Meier生存曲线。

2.   结果

2.1   研究对象一般资料

45例患者中男性22例，女性23例，比例为1∶1.05。年龄27～71岁，中位年龄56岁。17例体检发现胰腺占位，23例出现腹痛、腹胀、恶心呕吐等消化道症状，5例皮肤巩膜黄染。肿瘤位于胰头24例、胰颈5例、胰体尾16例。肿瘤直径1.1～12 cm，中位直径3.69 cm。

2.2   术前检查资料

术前43例患者行肿瘤标记物检查，7例出现CEA、CA19-9或CA12-5轻度升高，30例行神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）检查的患者结果均在正常范围内。术前的影像学包括腹部B超、CT、MRI，肿瘤在CT或MRI动脉期表现为典型的“富血供肿瘤”，见图1。33例行腹部B超的患者中，只有24例发现了无法明确性质的胰腺占位性病变；38例行CT、40例行MRI，术前考虑诊断为pNENs的CT有10例、MRI有18例，准确率分别为26.32%（10/38）、45.0%（18/40），术前诊断为胰腺癌10例、囊腺瘤2例、实性假乳头状瘤2例、胃肠道间质瘤3例。

图  1  pNENs CT表现

A：平扫时A胰颈部出现2.5 cm×2.0 cm大小的等密度影；B：增强扫描时动脉期表现为“富血供”肿瘤。

Figure  1.  pNENs CT performance

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2.3   治疗情况

45例NF-pNENs患者的手术方式具体为：17例胰十二指肠切除术，1例保留十二指肠的胰头切除术，7例保留脾脏的胰体尾切除术，3例胰体尾加脾切除术，8例胰腺肿瘤剜除术，4例胰中段切除术，还有5例因肿瘤侵犯重要血管、或存在多发转移无法行根治性手术，仅行姑息性手术（胆肠吻合、胰腺肿瘤部分切除术或胰腺肿瘤活检术）。手术后并发症情况如下：8例胰瘘（生化瘘、B级和C级胰瘘分别有4例、3例，1例），1例胆瘘、4例术后出血、2例腹腔感染；16例术后肺部感染。出现并发症的患者都经积极治疗后好转出院。

2.4   患者术后病检情况

45例患者术后均获得病检，分化良好的（PanNET）G1、G2、G3分别有6例、35例、2例，分化差的（PanNEC）G3有2例，其中大细胞癌和小细胞癌各1例。免疫组化中，CgA、NSE、Syn阳性表达分别为68.89%（31/45）、70.0%（7/10）、97.78%（44/45）。术后病检中，神经和脉管侵犯各3例；行淋巴结清扫的患者中有5例出现淋巴结转移。

2.5   随访情况及生存分析

随访截止至2021年12月31日，随访时间为6～112个月，中位随访时间47个月。共有43例患者获得随访，2例失访，术后有1例复发、2例远处转移，其中1例为肝脏多发转移，见图2。存活40例，死亡3例。1例PanNET G2患者在术后83个月由于全身多处器官转移死亡，2例PanNEC G3患者在术后6个月死亡。1例肿瘤位于胰颈部的患者在胰中段切除术后8个月出现胰尾部复发，患者拒绝再次手术，随访15个月存活至今。术后5 a生存率95.3%，生存曲线见图3。

图  2  胰体尾+脾切除患者术后46个月出现肝脏多发转移

A：肝脏大小不一的转移灶；B：最大的转移灶位于肝左右叶交界处；C：经肝动脉造影显示肝内多个团块状转移瘤病灶。

Figure  2.  Multiple liver metastases were observed 46 months after pancreatococcygeal and splenectomy

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图  3  45例NF-pNENs患者生存曲线（月）

Figure  3.  Survival curves of 45 patients with NF-pNENs （months）

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3.   讨论

pNENs中68%～80%为NF-pNENs^[6]，目前pNENs公认的肿瘤标记物为嗜铬粒蛋白A（CgA），但有研究认为CgA诊断pNENs缺乏特异性，反而对监测疾病进展、治疗反应、术后复发更为可靠^[7]。CT、MRI是检查pNENs常用的方法，本研究中MRI相比于CT诊断准确率更高，差异有统计学意义（P = 0.040），与文献报道一致^[8]。

手术作为目前唯一能根治pNENs的方法，对于≤2 cm的NF-pNENs应该随访观察还是手术仍有争议。≤2 cm的NF-pNENs也有恶性潜能，淋巴结转移的发生率为16.7%～27.3%^[10]，有研究表明手术可以改善预后，手术组比非手术组总生存期明显更长，且这种优势随着时间的推移越来越明显^[6]。当出现浸润性生长、轮廓不清、血管闭塞这三个影像学特征时，提示肿瘤更具侵袭性和预后不良，这也有助于推进 < 2 cm肿瘤的手术决策^[9]。本研究术后5 a生存率与文献报道相近，为95.3%，出现胰腺并发症的有10例（22.22%），低于文献报道（44%）^[6]，无术后并发症死亡的患者。相比于术后并发症的风险，笔者单位的临床医生更倾向于手术切除而非观察，特别是影像学诊断为胰腺癌且具备手术切除条件时。

手术方式的选择决定了淋巴结清扫的范围和数目，这也是目前淋巴结转移是否影响NF-pNENs患者预后仍然有争议的原因。有研究认为胰十二指肠切除术本身已包含足够数量的淋巴结清扫，而胰体尾切除术淋巴结清扫数目至少7个才能区分淋巴结转移对5 a无复发生存期的影响^[11]。除了规则性胰腺切除术外，还有保留胰腺实质的手术（parenchyma-preseving resections，PPRs），即胰中段切除术和肿瘤剜除术，通常只清扫到1枚淋巴结，不利于术后肿瘤分期和评估淋巴结转移状态。Zhang等^[12]的研究更是表明淋巴结转移是pNENs独立预后因素，肿瘤分级和大小是淋巴结转移的独立预测因子。Lopez-Aguiar提出^[11]4项指标进行术前淋巴结转移的预测从而正确选择手术方式，分别是：肿瘤直径 > 2 cm、位于近端、中等分化、ki-67%≥3%，但即使没有这些危险因素仍有9%～23%的淋巴结转移。本研究中术后出现远处转移的2例患者都是胰体尾切除术，均为R0切除，只有1例患者进行了淋巴结清扫且只有1枚，术后病检无转移，46个月出现肝脏多发转移；另1例患者于术后83个月全身多发转移死亡，除实施PPRs之外的患者并不是所有人都进行了规范的淋巴结清扫，淋巴结清扫数目不足可能导致了pNENs肿瘤分期的低估，对于这一部分患者术后需要进行长期随访，对复发转移及时干预。其次，本研究中行PPRs的12例患者最多只清扫到1枚淋巴结，2例直径 < 2 cm的患者术后无复发，另外10例直径均 > 2 cm，术后病检虽都为分化良好的G1/G2，但1例在术后8个月出现胰尾部复发。在实施PPRs时必须要严格掌握适应症，同时积极行胰周淋巴结清扫，或至少对胰周淋巴结进行采样；而 > 2 cm的pNENs行标准根治术才能尽可能地避免复发转移。

Wang等^[13]对319例PanNET患者分析后发现 PanNET G3、胰管扩张和神经周围浸润是 RFS的独立预后因素，与根治术后早期复发（1.5 a内）显著相关。WHO对pNENs的分级是通过分化程度和细胞增殖活性进行的，也表明了肿瘤分级对患者生存期的影响。手术对于G1、G2疗效确切，术后不需要辅助治疗，而G3是pNENs中罕见的侵袭性亚组，缺乏大数据研究，当出现局部进展或转移时，无论是分化良好的G3、还是分化差的G3能否从手术中获益仍然存在争议。Yoshida等^[14]认为对无远处转移行根治性手术、或存在远处转移行减瘤手术的患者来说，手术对PanNET G3是有益的，但对PanNEC G3值得怀疑。也有研究认为减瘤手术能够延长IV期分化差的pNENs患者的生存期，非手术组中位生存期比手术组短^[15]。有一些病例报道告指出这一部分患者可以进行术前新辅助治疗来达到可切除的目的，包括化疗、钛受体放射性同位素（PPRT）等^[16]。Pan NEC是该先接受手术还是新辅助化疗，指南也并不统一^[17]。在本研究中G3患者只有4例，2例PanNET G3患者1例失访，另1例行根治性手术存活至今，2例PanNEC G3患者都在姑息性手术后6个月死亡，且只有1例术前症状得到缓解。手术对于PanNEC G3是否能真正的获益仍然需要更多的研究来探讨。

pNENs是一类异质性肿瘤，NF-pNENs占大多数，权衡患者WHO分级、淋巴结转移情况、手术风险、并发症、患者意愿等，具备手术条件的患者积极开展手术是可行的，术中规范的淋巴结清扫才能明确转移情况，从而指导预后评价，由于肿瘤恶性潜能不一，术后需要建立长期随访。鉴于G3病例数较少，仍然需要继续收集这一类患者，联合多中心开展临床研究来进一步明确手术的必要性和手术指征，综合考虑患者能否从中获益、术后的生活质量、手术的创伤等因素。