The Relationship between Arsenic Exposure and DNA Damage of EGFR，PTEN，Kras，and PIK3CA Genes in Arsenic Factory Workers
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摘要:
目的 探索砒霜厂职业砷暴露工人EGFR、PTEN、Kras、PIK3CA 4个基因DNA损伤与尿砷及其代谢的关系。 方法 选取云南某砒霜厂78名一线职业砷暴露工人为暴露组和24名无砷职业暴露史人群为对照组。通过实时荧光定量PCR（Q-PCR）的方法检测外周血淋巴细胞中EGFR、PTEN、Kras、PIK3CA 4个基因DNA损伤，检测所有工人尿中无机砷、一甲基胂酸、二甲基胂酸的含量并计算百分比。 结果 职业砷暴露组人群4个基因的DNA损伤以及平均损伤高于对照组（P < 0.05）。4个基因的平均损伤与尿中的无机砷、一甲基胂酸、二甲基胂酸、一甲基胂酸百分比呈正相关，与二甲基胂酸百分比呈负相关（P < 0.05）。 结论 砷暴露导致人群重要基因损伤、4个基因平均损伤具有作为损伤评估标志物的潜力。 Abstract:Objective To explore the relationship between DNA damage and urinary arsenic metabolism in four genes of EGFR, PTEN, Kras and PIK3CA in workers exposed to arsenic in arsenic factories. Methods A total of 78 first-line occupational arsenic exposure workers in an arsenic factory in Yunnan were selected as the exposure group and 24 people without history of arsenic exposure were included as the control group. The DNA damage of EGFR, PTEN, Kras and PIK3CA genes in peripheral blood lymphocytes was detected by real-time fluorescence quantitative PCR, and the contents of inorganic arsenic, monomethyl arsine acid and dimethylamine in the urine of all workers were detected and the percentages were calculated. Results The DNA damage and mean damage of the four genes in the occupational arsenic exposure group were significantly higher than those in the control group （P < 0.05）. The mean damage of the four genes was positively correlated with inorganic arsenic, monomethyl arsine acid, dimethylamine acid, and the percentage of monomethyl arsine in urine and negatively correlated with the percentage of dimethylamine （P < 0.05）. Conclusion The damage of important genes caused by arsenic exposure and the average damage of four genes have the potential to be used as markers of damage assessment. -
砷是自然界分布非常广泛的一种非金属元素，其化合物可导致心血管疾病、糖尿病、癌症等多种疾病发病率增加[1-4]。无机砷（iAs）进入人体之后被人体代谢主要生成一甲基胂酸（monomethylarsenic acid，MMA）和二甲基胂酸（dimethylarsenic acid，DMA），代谢产物主要通过尿液排出，因此尿中的砷化物常常作为砷暴露的标志物，不同代谢产物所占的比例常常用来反映个体对砷的代谢能力，发现砷代谢的能力和砷暴露导致的疾病密切相关，无机砷容易代谢为一甲基胂酸，但一甲胂酸转化为二甲基胂酸受阻的群体砷暴露后DNA损伤更高，以及砷相关疾病的发病率更高[5-7]。
EGFR编码一种跨膜糖蛋白是蛋白激酶超家族的成员，该蛋白二聚化和酪氨酸自磷酸化，从而导致细胞增殖[8]。PTEN被鉴定为一种肿瘤抑制因子[9]。Kras编码一种小GTPase超家族成员的蛋白质[10]。PIK3CA基因编码的蛋白质是作为催化磷脂酰肌醇3-激酶一个亚基而发挥功能[11]。4个基因在癌症的发生、发展中均起重要作用，在多种肿瘤组织中就发现它们存在较高频率的突变[8-11]。
砷暴露会导致基因损伤从而导致基因突变，而上述的4个基因肿瘤中均存在突变，因此砷作为一种重要的环境致癌物，是否会导致EGFR、PTEN、Kras、PIK3CA 4个基因DNA损伤值得探讨，因此本研究探索了砒霜厂职业砷暴露工人EGFR、PTEN、Kras、PIK3CA 4个基因DNA损伤与尿砷及其代谢的关系。
1. 资料与方法
1.1 研究人群
本调查研究采用病例对照研究方式。砷暴露工人来自砒霜厂。砒霜厂主要生产纯度为99%的三氧化二砷（As2O3），因此职业暴露较为单纯。对照组的人群来源于居住在距离工厂约10～50 km的村庄的农民，没有职业砷暴露史，3个月内没有其他明显的砷暴露途径。所有受试者的生活和经济条件相似，且与周围神经系统的退行性疾病和癌症无关。访谈结束后，研究人员收集了劳动工人的流行病学资料、血样、尿样。血液样本通过EDTA管采集，尿液样本通过塑料瓶采集。样本采集过程参照文献[12]。本研究通过昆明医科大学伦理委员会批准（批号KMMU2020MEC000）。
1.2 尿中砷化物浓度检测
检测尿液样本中3种砷（DMA、iAs和MMA）的水平。本检测方法的最小阈值是2 μg。采用尿肌酐试剂盒（jaffe法）检测尿肌酐。计算DMA、iAs和MMA与总砷（tAs）的比值（DMA%、MMA%和iAs%）。通过SMI、DMA%、MMA%和iAs%评估砷甲基化的效率[12]。
1.3 DNA损伤评估
裂解外周血细胞并纯化基因组DNA。根据文卫华等[12-13]的实验方案，Q-PCR用于评估基因DNA损伤。预变性时间为10 min，其他PCR条件根据LC®96荧光定量系统的默认设置进行。在本实验方案中使用了以下寡核苷酸序列。Kras上游：GGCCTGCTGAAAATGACTGAATATAA，下游：AAAGAATGGTCCTGCACCAGTA； EGFR上游： CAACAGCACATTCGACAGCC，下游： GCATTTTCAGCTGTGGAGCC；PTEN 上游：AGACCATAACCCACCACAGC，下游： CACCAGTTCGTCCCTTTCCA；PIK3CA上游：GCTCAAAGCAATTTCTACACGAGA，下游： TCCATTTTAGCACTTACCTGTGAC；β-actin上游： CGGGAAATCGTGCGTGACAT， 下游：GAAGGAAGGCTGGAAGAGTG。-ΔCt值用于评估基因的损伤水平。
1.4 统计学处理
经检验尿砷及其代谢产物、甲基化指数均不符合正态分布，数据表示为M（P25，P75）。将各数据进行对数转换，对数转换后数据服从正态分布，数据表示为
$\bar x \pm s $ ，以此开展分析。通过Pearson相关分析DNA损伤与尿液砷含量的相关性。对照组和暴露组之间采用Student’t检验。所有统计均使用R3.4.1软件包进行。检验水准为α = 0.05。2. 结果
2.1 一般情况
暴露组和对照组工人年龄、吸烟率、饮酒率的分布差异无统计学意义（P > 0.05）。而尿中iAs、MMA、DMA、MMA%、DMA%和 SMI在2组中差异具有统计学意义（P < 0.05），见表1。
表 1 受试人群的一般特征和尿砷水平（$ \bar{x} \pm s $ ）Table 1. General characteristics and urinary arsenic levels of the test population （$ \bar{x} \pm s $ ）变量 对照组（n = 24） 暴露组（n = 78） t P 年龄（岁） 35.814 ± 3.241 36.531 ± 5.972 / / 吸烟（是/否） 14/10 46/32 / / 饮酒 （是/否） 11/13 38/40 / / iAs 0.439 ± 0.185 2.023 ± 0.464 16.291 < 0.001* MMA 0.379 ± 0.153 2.141 ± 0.489 17.355 < 0.001* DMA 1.124 ± 0.304 2.660 ± 0.516 13.824 < 0.001* iAs% 13.763 ± 11.392 17.457 ± 12.409 1.299 0.197 MMA% 8.531 ± 2.322 19.150 ± 5.071 9.921 < 0.001* DMA% 77.712 ± 12.001 63.393 ± 12.291 −5.019 < 0.001* PMI 1.166 ± 1.290 1.614 ± 1.289 1.488 0.140 SMI 10.010 ± 3.777 3.763 ± 2.126 −10.291 < 0.001* *P < 0.05。 2.2 暴露组与对照组基因损伤的比较
暴露组工人EGFR、PTEN、Kras、PIK3CA 4个基因DNA损伤高于对照组，4个基因的平均损伤也高于对照组（P < 0.05），见表2。
表 2 受试人群的4个基因的损伤和平均损伤的比较（$ \bar{x} \pm s $ ）Table 2. Comparison of damage and average damage of 4 genes in the test population （$ \bar{x} \pm s $ ）变量 对照组
（n = 24）暴露组
（n = 78）损伤变化 t P EGFR 2.299 ± 0.118 2.514 ± 0.047 0.215 2.024 0.046* PTEN 2.432 ± 0.078 2.791 ± 0.065 0.359 2.884 0.005* Kras 2.468 ± 0.124 2.818 ± 0.060 0.350 2.718 0.008* PIK3CA 2.852 ± 0.061 3.225 ± 0.038 0.373 4.856 < 0.001* 平均损伤 2.512 ± 0.075 2.837 ± 0.036 0.325 4.181 < 0.001* *P < 0.05。 2.3 尿中代谢产物含量与基因损伤的关系
分析EGFR、PTEN、Kras、PIK3CA 4个基因DNA损伤与尿中代谢产物含量关系，发现PTEN损伤与尿中iAs和MMA含量呈正相关，Kras与尿中MMA含量呈正相关，PIK3CA和平均损伤与尿中iAs、MMA和DMA含量均呈正相关，且差异具有统计学意义（P < 0.05），见表3。
表 3 3种砷化物含量与所有受试者基因DNA损伤水平的相关性Table 3. Correlation between the levels of three arsenicals and the levels of genetic DNA damage in all subjectsDNA 损伤 iAs MMA DMA r P r P r P EGFR 0.160 0.109 0.157 0.116 0.112 0.263 PTEN 0.235 0.018* 0.237 0.016* 0.185 0.063 Kras 0.182 0.068 0.200 0.044* 0.137 0.170 PIK3CA 0.324 0.001* 0.319 0.001* 0.269 0.006* 平均损伤 0.296 0.003* 0.302 0.002* 0.230 0.020* 数据分析采用皮尔逊相关法，*P < 0.05。 2.4 尿中代谢产物含量与基因损伤的关系
分析EGFR、PTEN、Kras、PIK3CA 4个基因DNA损伤与尿中代谢产物百分比关系，发现iAs%与基因损伤不存在相关关系（P > 0.05），MMA%与4个基因DNA损伤和平均损伤均存在正相关，且差异具有统计学意义（P < 0.05），DMA%与Kras、PIK3CA、平均损伤存在负相关，且差异具有统计学意义（P < 0.05），见表4。
表 4 3种砷化物尿中的百分比与所有受试者基因DNA损伤水平的相关性Table 4. 3 Correlation between percentages of arsenic compounds in urine and levels of genetic DNA damage in all subjectsDNA损伤 iAs% MMA% DMA% r P r P r P EGFR 0.086 0.388 0.249 0.012* −0.177 0.076 PTEN 0.059 0.554 0.319 0.001* −0.185 0.063 Kras 0.110 0.269 0.354 < 0.001* −0.241 0.015* PIK3CA 0.121 0.224 0.329 0.0001* −0.240 0.015* 平均损伤 0.125 0.210 0.427 < 0.001* −0.285 0.004* 数据分析采用皮尔逊相关法，*P < 0.05。 将样本按照二级甲基化指数的中位数分为2组，发现Kras、PIK3CA、平均损伤在高SMI组中较低（P < 0.05），见表5。
表 5 所有受试者按SMI水平分层的DNA损伤比较（$ x \pm s $ ）Table 5. Comparison of DNA damage stratified at SMI level for all subjects （$\bar x \pm s $ ）变量 低SMI（n = 51） 高SMI（n = 51） t P SMI[中位数（范围）] 2.654 （1.064-3.800） 7.444 （3.848-21.840） / / EGFR 2.550 ± 0.065 2.377 ± 0.063 1.914 0.059 PTEN 2.811 ± 0.083 2.602 ± 0.070 1.932 0.056 Kras 2.874 ± 0.081 2.596 ± 0.074 2.537 0.013* PIK3CA 3.252 ± 0.055 3.022 ± 0.042 3.345 0.001* 平均损伤 2.872 ± 0.049 2.649 ± 0.047 3.282 0.001* *P < 0.05。 3. 讨论
砷暴露可以导致肺癌、膀胱癌等多种疾病发生率显著提高，因为砷进入人体可以产生多重的效应[4, 14]，其中导致DNA损伤是重要的效应之一[12-13]，DNA损伤可能导致基因突变最终导致细胞癌变[1-3]。有文献采用彗星实验和微核试验的方法研究砷暴露对DNA和染色体的损伤[15-16]，发现砷暴露导致了损伤的增强[17]。文卫华等[12-13]利用PCR的检测方法发现砷暴露导致p53基因DNA的损伤增加，笔者的研究证实砷暴露会增加EGFR、PTEN、Kras、PIK3CA 4个基因DNA损伤，结果是一致的，也再次证实砷对与癌变相关基因的影响。
之前研究显示无机砷容易代谢为一甲基胂酸，但一甲胂酸转化为二甲基胂酸受阻的群体，其DNA损伤更为严重[12-13]，基因表达变化更显著[12-13]，而且砷相关疾病的发病率更高[5-7]。高SMI和DMA百分比较高均表示对砷代谢能力强，笔者的结果显示高SMI的群体DNA损伤较低，DMA百分比与DNA损伤呈负相关，与文献一致，结合文献说明代谢能力强的个体砷的有害效应较低[5-7, 18]，对健康影响相对小。
综上所述砷暴露和代谢能力影响了EGFR、PTEN、Kras、PIK3CA 4个基因DNA损伤，可能是砷致癌机制之一。
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表 1 受试人群的一般特征和尿砷水平（
$ \bar{x} \pm s $ ）Table 1. General characteristics and urinary arsenic levels of the test population （
$ \bar{x} \pm s $ ）变量 对照组（n = 24） 暴露组（n = 78） t P 年龄（岁） 35.814 ± 3.241 36.531 ± 5.972 / / 吸烟（是/否） 14/10 46/32 / / 饮酒 （是/否） 11/13 38/40 / / iAs 0.439 ± 0.185 2.023 ± 0.464 16.291 < 0.001* MMA 0.379 ± 0.153 2.141 ± 0.489 17.355 < 0.001* DMA 1.124 ± 0.304 2.660 ± 0.516 13.824 < 0.001* iAs% 13.763 ± 11.392 17.457 ± 12.409 1.299 0.197 MMA% 8.531 ± 2.322 19.150 ± 5.071 9.921 < 0.001* DMA% 77.712 ± 12.001 63.393 ± 12.291 −5.019 < 0.001* PMI 1.166 ± 1.290 1.614 ± 1.289 1.488 0.140 SMI 10.010 ± 3.777 3.763 ± 2.126 −10.291 < 0.001* *P < 0.05。 
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表 2 受试人群的4个基因的损伤和平均损伤的比较（
$ \bar{x} \pm s $ ）Table 2. Comparison of damage and average damage of 4 genes in the test population （
$ \bar{x} \pm s $ ）变量 对照组
（n = 24）暴露组
（n = 78）损伤变化 t P EGFR 2.299 ± 0.118 2.514 ± 0.047 0.215 2.024 0.046* PTEN 2.432 ± 0.078 2.791 ± 0.065 0.359 2.884 0.005* Kras 2.468 ± 0.124 2.818 ± 0.060 0.350 2.718 0.008* PIK3CA 2.852 ± 0.061 3.225 ± 0.038 0.373 4.856 < 0.001* 平均损伤 2.512 ± 0.075 2.837 ± 0.036 0.325 4.181 < 0.001* *P < 0.05。
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表 3 3种砷化物含量与所有受试者基因DNA损伤水平的相关性
Table 3. Correlation between the levels of three arsenicals and the levels of genetic DNA damage in all subjects
DNA 损伤 iAs MMA DMA r P r P r P EGFR 0.160 0.109 0.157 0.116 0.112 0.263 PTEN 0.235 0.018* 0.237 0.016* 0.185 0.063 Kras 0.182 0.068 0.200 0.044* 0.137 0.170 PIK3CA 0.324 0.001* 0.319 0.001* 0.269 0.006* 平均损伤 0.296 0.003* 0.302 0.002* 0.230 0.020* 数据分析采用皮尔逊相关法，*P < 0.05。
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表 4 3种砷化物尿中的百分比与所有受试者基因DNA损伤水平的相关性
Table 4. 3 Correlation between percentages of arsenic compounds in urine and levels of genetic DNA damage in all subjects
DNA损伤 iAs% MMA% DMA% r P r P r P EGFR 0.086 0.388 0.249 0.012* −0.177 0.076 PTEN 0.059 0.554 0.319 0.001* −0.185 0.063 Kras 0.110 0.269 0.354 < 0.001* −0.241 0.015* PIK3CA 0.121 0.224 0.329 0.0001* −0.240 0.015* 平均损伤 0.125 0.210 0.427 < 0.001* −0.285 0.004* 数据分析采用皮尔逊相关法，*P < 0.05。
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表 5 所有受试者按SMI水平分层的DNA损伤比较（
$ x \pm s $ ）Table 5. Comparison of DNA damage stratified at SMI level for all subjects （
$\bar x \pm s $ ）变量 低SMI（n = 51） 高SMI（n = 51） t P SMI[中位数（范围）] 2.654 （1.064-3.800） 7.444 （3.848-21.840） / / EGFR 2.550 ± 0.065 2.377 ± 0.063 1.914 0.059 PTEN 2.811 ± 0.083 2.602 ± 0.070 1.932 0.056 Kras 2.874 ± 0.081 2.596 ± 0.074 2.537 0.013* PIK3CA 3.252 ± 0.055 3.022 ± 0.042 3.345 0.001* 平均损伤 2.872 ± 0.049 2.649 ± 0.047 3.282 0.001* *P < 0.05。
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![](data:image/svg+xml,<svg xmlns='http://www.w3.org/2000/svg' width='210' height='179'><foreignObject width='2000' height='100%'><div xmlns='http://www.w3.org/1999/xhtml' style='font-size:16px;font-family:Helvetica'><table>
<thead><tr><td class="table_top_border" align="left" valign="middle">变量</td><td class="table_top_border" align="center" valign="middle">对照组（<i>n</i> = 24）</td><td class="table_top_border" align="center" valign="middle">暴露组（<i>n</i> = 78）</td><td class="table_top_border" align="center" valign="middle"><i>t</i></td><td class="table_top_border" align="center" valign="middle"><i>P</i></td></tr></thead>
<tbody><tr><td class="table_top_border2" align="left" valign="middle">年龄（岁）</td> <td class="table_top_border2" style="padding-left:5pt;" valign="middle" align="left">35.814 ± 3.241</td> <td class="table_top_border2" style="padding-left:5pt;" valign="middle" align="left">36.531 ± 5.972</td> <td class="table_top_border2" style="padding-left:5pt;" valign="middle" align="left">/</td> <td class="table_top_border2" style="padding-left:5pt;" valign="middle" align="left">/</td> </tr><tr><td align="left" valign="middle">吸烟（是/否）</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:5pt;">14/10</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:5pt;">46/32</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:5pt;">/</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:5pt;">/</td> </tr><tr><td align="left" valign="middle">饮酒 （是/否）</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:5pt;">11/13</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:5pt;">38/40</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:5pt;">/</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:5pt;">/</td> </tr><tr><td align="left" valign="middle">iAs</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:5pt;">0.439 ± 0.185</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:5pt;">2.023 ± 0.464</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:5pt;">16.291</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:5pt;">< 0.001<sup>*</sup></td> </tr><tr><td align="left" valign="middle">MMA</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:5pt;">0.379 ± 0.153</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:5pt;">2.141 ± 0.489</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:5pt;">17.355</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:5pt;">< 0.001<sup>*</sup></td> </tr><tr><td align="left" valign="middle">DMA</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:5pt;">1.124 ± 0.304</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:5pt;">2.660 ± 0.516</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:5pt;">13.824</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:5pt;">< 0.001<sup>*</sup></td> </tr><tr><td align="left" valign="middle">iAs%</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:5pt;">13.763 ± 11.392</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:5pt;">17.457 ± 12.409</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:5pt;">1.299</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:5pt;">0.197</td> </tr><tr><td align="left" valign="middle">MMA%</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:5pt;">8.531 ± 2.322</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:5pt;">19.150 ± 5.071</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:5pt;">9.921</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:5pt;">< 0.001<sup>*</sup></td> </tr><tr><td align="left" valign="middle">DMA%</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:5pt;">77.712 ± 12.001</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:5pt;">63.393 ± 12.291</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:5pt;">−5.019</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:5pt;">< 0.001<sup>*</sup></td> </tr><tr><td align="left" valign="middle">PMI</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:5pt;">1.166 ± 1.290</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:5pt;">1.614 ± 1.289</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:5pt;">1.488</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:5pt;">0.140</td> </tr><tr><td class="table_bottom_border" align="left" valign="middle">SMI</td> <td class="table_bottom_border" style="padding-left:5pt;" valign="middle" align="left">10.010 ± 3.777</td> <td class="table_bottom_border" style="padding-left:5pt;" valign="middle" align="left">3.763 ± 2.126</td> <td class="table_bottom_border" style="padding-left:5pt;" valign="middle" align="left">−10.291</td> <td class="table_bottom_border" style="padding-left:5pt;" valign="middle" align="left">< 0.001<sup>*</sup></td> </tr></tbody>
<tfoot><tr><td colspan="5" align="left" valign="middle"> <sup>*</sup><i>P</i> < 0.05。</td></tr></tfoot>
</table></div></foreignObject></svg>)
