Analysis of Clinical Risk Factors for Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism
-
摘要:
目的 分析特发性低促性腺激素性性腺功能减退症(IHH)患者的临床指标危险因素。 方法 选取云南省第一人民医院内分泌科2008年1月至2021年12月确诊为IHH的患者120例(男性82例,女性38例,其中卡尔曼综合征15例)为病例组,年龄(22.43±6.08)岁,选取性腺功能正常的健康人群95例(男性75例,女性20例)为对照组,年龄(21.47±2.67)岁;收集病例组与对照组的一般临床资料,剔除部分数据缺失的患者,分析病例组与对照组指标是否具有统计学差异,对有统计学意义的进行多因素分析;病例组中,收集IHH患者的骨密度共48例(骨密度降低组31例(男性22例,女性9例),骨密度正常组17例(男性6例,女性11例);分析导致IHH患者骨密度异常的危险因素。 结果 病例组与对照组年龄、体重、E2、Testo、LH、FSH、CHOL、血糖差异有统计学意义(P < 0.05),性别、身高、TSH、T3、T4、FT3、FT4、TG、HDL-C、LDL-C无统计学差异(P > 0.05);无序二元 Logistic 回归分析显示E2、Testo是患者发生IHH的保护因素(P < 0.05)。IHH患者中骨密度减低组与骨密度正常组比较:2组中性别、年龄有统计学差异(P < 0.05),E2、Prog、Testo、PRL、LH、FSH无统计学差异,无序二元 Logistic 回归分析显示年龄是IHH患者发生骨密度减低的危险因素,性别是IHH患者发生骨密度减低的保护因素(P < 0.05)。 结论 IHH会导致患者血糖、血脂及骨密度减低,E2、Testo是患者发生IHH的保护因素,年龄是IHH患者发生骨密度减低的危险因素,性别是保护因素。 -
关键词:
- 特发性低促性腺激素性性腺功能减退症 /
- 骨密度 /
- 危险因素
Abstract:Objective To analyze the clinical risk factors in idiopathic hypogonadotropic hypogonadism patients (IHH). Methods We selected 120 patients with hypogonadism from the Endocrinology Department of the First People's Hospital of Yunnan Province from January 2008 to December 2021 (82 males, 38 females, including 25 Kalman syndrome patients; 22.43 ± 6.08 years) as the case group. We also selected 95 healthy patients with normal gonadal function (75 males and 20 females21.47±2.67 years) as the control group. General clinical data of patients in the case group and control group were collected, excluding the patients with some missing data. We analyzed whether the indicators were statistically different between the case and control groups by multivariate analysis. The data on the bone mineral density of 48 IHH patients, including 31 patients with reduced bone mineral density (22 males, 9 Females) and 17 patients with normal bone mineral density (6 males, 11 females), were collected in the case group. The risk factors leading to abnormal BMD were analyzed in IHH patients. Results There were significant differences in age, weight, E2, Testo, LH, FSH, CHOL and blood glucose (P < 0.05), and no significant differences in gender, height, TSH, T3, T4, FT3, FT4, TG, HDL-C, LDL-C (P > 0.05). Unordered binary Logistic regression analysis showed that E2 and Testo were the protective factors for IHH patients (P < 0.05). Comparison between the IHH patients for the reduced BMD group and the IHH patients for the normal BMD group: there were significant differences in sex and age (P < 0.05), while E2, Prog, Testo, PRL, LH, L H, FSH was not significant. Disordered binary Logistic regression analysis showed that age was the risk factor for BMD in IHH patients, and sex was the protective factor for BMD in IHH patients (P < 0.05). Conclusions IHH can lead to decrease of blood glucose, lipid and bone density. E2 and T are the protective factors for IHH, age is the risk factor for decreased bone density in IHH patients, and gender is the protective factor. -
特发性低促性腺激素性性腺功能减退症(idiopathic hypogonadotropic hypogon-adism,IHH)是一种先天的遗传性疾病,系相关性激素分泌、合成或(和)作用障碍而导致此疾病的发生,嗅觉功能异常的称为卡尔曼综合征[1]。本研究对云南省第一人民医院内分泌科120例IHH患者和健康人群95例进行分析,探讨IHH患者的相关临床指标危险因素,现将结果报道如下。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
选取云南省第一人民医院内分泌科2008年1月至2021年12月确诊为IHH的患者120例(男性82例,女性38例,卡尔曼综合征15例)为病例组,年龄(22.43±6.08)岁,选取健康人95例(男性75例,女性20例)为对照组,年龄(21.47±2.67)岁。纳入标准: (1)所有患者均符合2015年《特发性低促性腺激素性性腺功能减退症诊治专家共识》诊断标准[1];(2)患者年龄≥16 岁;(3)研究资料完整。排除标准:(1)患有严重肝肾功能损害及肿瘤疾病的患者;(2)合并精神心理方面疾病;(3)服用影响骨代谢指标药物的患者;(4)服用影响性腺激素水平药物的患者;(5)合并其他慢性疾病;(6)合并其它影响性腺轴的疾病。
1.2 观测指标
收集病例组及对照组的一般资料,包括:性别、年龄、体重、身高,实验室指标包括甲功(TSH、T3、T4、FT3、FT4)、性激素(E2、PRL、Prog、Testo、LH、FSH)、血脂(CHOL、TG、HDL-C、LDL-C)、血糖、骨密度(测量方法为双能X线检测法)。
1.3 统计学处理
采用SPSS26.0统计软件。符合正态分布的计量资料以
$\bar x \pm s $ 表示,采用t检验; 非正态分布的计量资料以 M( P25,P75 ) 表示,采用秩和检验。计数资料以例数和百分比n(%)表示,组间差异性比较采用 R×C 列联表资料的χ2 检验进行统计分析。筛选出的自变量多因素分析采用二分类Logistic回归。P < 0.05为差异有统计学意义。2. 结果
2.1 单因素分析
2.1.1 病例组与对照组单因素分析
结果显示,2组中年龄、体重、E2、Testo、LH、FSH、CHOL、血糖比较差异有统计学意义(P < 0.05),性别、身高、Prog、PRL、TSH、T3、T4、FT3、FT4、TG、HDL-C、LDL-C比较无统计学意义(P > 0.05)。病例组与对照组分析见表1。
表 1 病例组与对照组单因素分析[n(%)/M(P25,P75)]Table 1. Univariate analysis of the related indexes between case group and control group [n(%)/M(P25,P75)]变量 病例组(n = 120) 对照组(n = 95) χ2/Z P 性别 男 82(68.3) 75(79.0) 3.032 0.082 女 38(31.7) 20(21.0) 年龄(岁) 21(18,26.75) 25(21,28) −3.118 0.002* 体重(kg) 57(49,68.75) 66(60,69) −3.369 0.001* 身高(cm) 168(160,175) 169(165,172) −0.847 0.397 TSH(mIU/mL) 2.25(1.38,3.25) 1.86(1.4,2.56) −1.224 0.221 T4(nmol/L) 99.79(85.79,113.15) 101.42(88.41,113.51)
−0.976
0.329T3(nmol/L) 1.80(1.58,2.13) 1.74(1.59,1.93) −1.055 0.291 FT3(pmol/L) 5.25(4.7,5.83) 5.16(4.81,5.58) −0.355 0.722 FT4(pmol/L) 16.72(14.77,18.76) 16.88(15.45,18.55) −0.587 0.557 E2(pmol/L) 34.70(18.35,56.8) 161(131,184.9) −12.592 0.000* Prog(nmol/L) 0.57(0.32,0.97) 0.48(0.40,0.7) −0.337 0.736 PRL(ng/mL) 10.73(7.64,16.76) 12.34(8.96,16.22) −1.346 0.178 Testo(nmol/L) 0.52(0.31,1.09) 13.6(9.94,18.7) −11.136 < 0.001* FSH(mIU/mL) 0.72(0.43,1.26) 4.42(3.1,8.18) −11.864 < 0.001* LH(mIU/mL) 0.19(0.1,0.51) 5.02(3.51,7.5) −12.6544 < 0.001* TG(mmol/L) 1.09(0.77,1.62) 1.11(0.72,1.52) −0.752 0.452 HDL-C(mmol/L) 1.24(1.05,1.39) 1.22(1.02,1.41) −0.365 0.715 LDL-C(mmol/L) 2.35(1.9,3.02) 2.61(2.22,3.07) −1.444 0.149 血糖(mmol/L) 4.5(4.3,4.8) 4.6(4.5,4.9) −1.99 0.047* *P < 0.05。 2.1.2 IHH患者合并骨密度减低组与骨密度正常组资料单因素分析
2组中性别、年龄差异有统计学意义(P < 0.05)。 E2、Testo、LH、FSH、Prog、PRL无统计学差异(P > 0.05)。骨密度减低组与骨密度正常组分析见表2。
表 2 IHH患者骨密度减低组与骨密度正常组资料比较 [n(%)/M(P25,P75)]Table 2. Data comparison between the IHH patients in reduced BMD group and the IHH patients in normal BMD group [n(%)/M(P25,P75)]变量 骨密度减低组(n = 31) 骨密度正常组(n = 17) χ2/U P 性别 男 22(71.0) 6(35.3) 5.749 0.017* 女 9(29.0) 11(64.7) 年龄 17~25岁 9(29.0) 10(58.9) 4.075 0.044* 26~40岁 22(71.0) 7(41.1) E2(pmol/L) 41.46(18.35,74.42) 60.86(32.24,68.60) 209.0 0.234 Prog(nmol/L) 0.70(0.32,1.15) 0.82(0.41,1.09) 247.5 0.730 PRL(ng/mL) 9.10(7.33,14.28) 11.25(5.3.18.51) 231.0 0.484 Testo(nmol/L) 0.52(0.23,0.9) 0.53(0.42,0.89) 223.0 0.383 FSH(mIU/mL) 0.59(0.42,1.16) 0.76(0.28,2.46) 225.5 0.413 LH(mIU/mL) 0.10(0.1,0.59) 0.18(0.10,1.15) 206.0 0.189 *P < 0.05。 2.2 多因素分析
对上述单因素分析有意义的变量进行多因素分析,采用二分类Logistic回归,针对骨密度危险因素分析,加入了在进行单因素分析的时候,没有发现有统计学显著的差异,但是在临床上被认为与因变量有密切联系的自变量Testo、E2,各变量赋值情况见表3、表4。结果显示:E2(OR = 0.846)、Testo(OR = 0.780)是患者发生IHH的保护因素(P < 0.05);年龄(OR = 1.182)是IHH患者发生骨密度减低的危险因素,性别(OR = 0.129)是IHH患者发生骨密度减低的保护因素(P < 0.05)。见表5、表6。
表 3 IHH患者的变量与赋值Table 3. Variables and assignments in patients with IHH因素 变量名 赋值说明 研究对象编号 ID 性别 X1 男 = 1;女 = 0 年龄 X2 1 = 21~40岁;0 = 17~20岁 Testo X3 E2 X4 体重 X5 IHH Y 1 = 是,0 = 否 表 4 IHH患者骨密度危险因素分析研究的变量与赋值Table 4. Variables and assignments of BMD analysis of risk factors in IHH patients因素 变量名 赋值说明 研究对象编号 ID 性别 X1 男 = 1;女 = 0 年龄 X2 1 = 26~40岁;0 = 17~25岁 Testo X3 E2 X4 骨密度 Y 1 = 减低;0 = 正常 表 5 IHH患者危险因素 Logistic 回归Table 5. Logistic regression of IHH patients risk factors因素 Wald OR 95%CI P E2(pmol/L) 9.526 0.846 0.761-0.941 0.002* Testo(nmol/L) 4.259 0.780 0.616-0.988 0.039* *P < 0.05。 表 6 IHH患者骨密度危险因素 Logistic 回归Table 6. Logistic regression of BMD risk factors in IHH patients因素 Wald OR 95%CI P 性别(男/女) 6.731 0.129 0.027-0.606 0.009* 年龄(17~25岁/26~40岁) 5.583 1.182 1.029-1.358 0.018* *P < 0.05。 3. 讨论
IHH是一种因 GnRH分泌不足而引起的一种疾病,临床表现为性腺发育不良,该病男性患者多见。IHH患者主要临床特征为睾酮缺乏和青春期发育受阻,原发或继发性闭经。IHH会影响多器官、系统功能,影响患者的远期生活质量,近年还有研究发现IHH男性患者的心理健康状况比正常人群低下[2]。IHH给患者的精神健康、社会交往,特别是异性交往造成了很大的损害,给患者造成了很大的负担。
本研究发现,IHH患者E2、Testo、LH、FSH均明显低于健康组,年龄、体重均明显低于健康组,具有统计学差异(P < 0.05)。IHH患者处于低睾酮水平,以促性腺激素水平低下,进而导致的Testo水平低下为临床特点[3]。罗有文等[4]纳入女性患者与健康人群进行比较的结果与本研究的结果一致。郭建华等[5]研究发现IHH会导致患者出现糖脂代谢紊乱,已有研究[6]表明睾酮水平与 2型糖尿病存在相关性。另有多项研究表明IHH患者的睾酮Testo水平与 T2DM[7-8]及代谢综合征[9]存在相关性。本研究对病例组与对照组患者的空腹血糖进行比较,发现IHH患者血糖低于健康人群(P < 0.05),这与上述学者研究不一致,本研究病例组患者尚未诊断为糖尿病,这可能与样本数据本身有关。有关IHH与血糖的研究,国内尚少,仅能检索出 IHH与1型糖尿病的病例报道[10]。IHH同样导致血脂代谢紊乱,本研究发现IHH患者CHOL低于健康人群(P < 0.05),郭建华等[5]研究发现性腺功能减退患者的 TG 显著升高,HDL-c 水平明显降低,本研究未检出与上述研究者一致的结果,可能与收集的样本量及数据本身有关,仍需更进一步的研究。
本研究对单因素有意义的指标进行了多因素分析。二分类Logistic回归显示,E2(OR = 0.846)、Testo(OR = 0.780)是患者发生IHH的保护因素(P < 0.05)。健康人群的E2、Testo平均值比IHH患者的高,E2、Testo水平增大一个单位,患IHH的平均风险分别降低了约15.4%、22%。骨密度危险因素分析提示,年龄(OR = 1.182)每增加1岁,骨密度降低的风险增加18.2%,年龄是骨密度的危险因素;性别 (OR = 0.129)是保护因素,相对于男性患者,女性患者骨密度降低的风险降低了87.1%,(P < 0.05)。低水平的雌激素会引起骨质代谢的异常,骨量降低,甚至骨质疏松,而目前关于该方面的报道甚少。Rui Zhang等[11]对 IHH 合并骨密度患者作了横向和纵向的随访研究发现长期使用性激素治疗可以增加患者的骨密度,与治疗时间呈正相关。当前,IHH的研究主要集中于鉴定特发性促性腺激素性性腺功能减退症(IHH)的新基因[12-14]及治疗[15]方面,查阅国内外文献,未检索出IHH的危险因素分析的相关报道,本研究基于对当前样本量分析,结果检出IHH患者的保护因素,危险因素暂未检出,不排外与样本量及所收集的数据类型有关,仍需要后续的进一步研究。
综上所述,IHH患者可导致糖脂代谢异常、骨密度减低等,寻找病因并治疗原发病的同时,关注患者血糖、血脂、骨密度等相关因素,适时干预或替代治疗有助于改善患者健康状况、提高生活质量。
-
表 1 病例组与对照组单因素分析[n(%)/M(P25,P75)]
Table 1. Univariate analysis of the related indexes between case group and control group [n(%)/M(P25,P75)]
变量 病例组(n = 120) 对照组(n = 95) χ2/Z P 性别 男 82(68.3) 75(79.0) 3.032 0.082 女 38(31.7) 20(21.0) 年龄(岁) 21(18,26.75) 25(21,28) −3.118 0.002* 体重(kg) 57(49,68.75) 66(60,69) −3.369 0.001* 身高(cm) 168(160,175) 169(165,172) −0.847 0.397 TSH(mIU/mL) 2.25(1.38,3.25) 1.86(1.4,2.56) −1.224 0.221 T4(nmol/L) 99.79(85.79,113.15) 101.42(88.41,113.51)
−0.976
0.329T3(nmol/L) 1.80(1.58,2.13) 1.74(1.59,1.93) −1.055 0.291 FT3(pmol/L) 5.25(4.7,5.83) 5.16(4.81,5.58) −0.355 0.722 FT4(pmol/L) 16.72(14.77,18.76) 16.88(15.45,18.55) −0.587 0.557 E2(pmol/L) 34.70(18.35,56.8) 161(131,184.9) −12.592 0.000* Prog(nmol/L) 0.57(0.32,0.97) 0.48(0.40,0.7) −0.337 0.736 PRL(ng/mL) 10.73(7.64,16.76) 12.34(8.96,16.22) −1.346 0.178 Testo(nmol/L) 0.52(0.31,1.09) 13.6(9.94,18.7) −11.136 < 0.001* FSH(mIU/mL) 0.72(0.43,1.26) 4.42(3.1,8.18) −11.864 < 0.001* LH(mIU/mL) 0.19(0.1,0.51) 5.02(3.51,7.5) −12.6544 < 0.001* TG(mmol/L) 1.09(0.77,1.62) 1.11(0.72,1.52) −0.752 0.452 HDL-C(mmol/L) 1.24(1.05,1.39) 1.22(1.02,1.41) −0.365 0.715 LDL-C(mmol/L) 2.35(1.9,3.02) 2.61(2.22,3.07) −1.444 0.149 血糖(mmol/L) 4.5(4.3,4.8) 4.6(4.5,4.9) −1.99 0.047* *P < 0.05。 表 2 IHH患者骨密度减低组与骨密度正常组资料比较 [n(%)/M(P25,P75)]
Table 2. Data comparison between the IHH patients in reduced BMD group and the IHH patients in normal BMD group [n(%)/M(P25,P75)]
变量 骨密度减低组(n = 31) 骨密度正常组(n = 17) χ2/U P 性别 男 22(71.0) 6(35.3) 5.749 0.017* 女 9(29.0) 11(64.7) 年龄 17~25岁 9(29.0) 10(58.9) 4.075 0.044* 26~40岁 22(71.0) 7(41.1) E2(pmol/L) 41.46(18.35,74.42) 60.86(32.24,68.60) 209.0 0.234 Prog(nmol/L) 0.70(0.32,1.15) 0.82(0.41,1.09) 247.5 0.730 PRL(ng/mL) 9.10(7.33,14.28) 11.25(5.3.18.51) 231.0 0.484 Testo(nmol/L) 0.52(0.23,0.9) 0.53(0.42,0.89) 223.0 0.383 FSH(mIU/mL) 0.59(0.42,1.16) 0.76(0.28,2.46) 225.5 0.413 LH(mIU/mL) 0.10(0.1,0.59) 0.18(0.10,1.15) 206.0 0.189 *P < 0.05。 表 3 IHH患者的变量与赋值
Table 3. Variables and assignments in patients with IHH
因素 变量名 赋值说明 研究对象编号 ID 性别 X1 男 = 1;女 = 0 年龄 X2 1 = 21~40岁;0 = 17~20岁 Testo X3 E2 X4 体重 X5 IHH Y 1 = 是,0 = 否 表 4 IHH患者骨密度危险因素分析研究的变量与赋值
Table 4. Variables and assignments of BMD analysis of risk factors in IHH patients
因素 变量名 赋值说明 研究对象编号 ID 性别 X1 男 = 1;女 = 0 年龄 X2 1 = 26~40岁;0 = 17~25岁 Testo X3 E2 X4 骨密度 Y 1 = 减低;0 = 正常 表 5 IHH患者危险因素 Logistic 回归
Table 5. Logistic regression of IHH patients risk factors
因素 Wald OR 95%CI P E2(pmol/L) 9.526 0.846 0.761-0.941 0.002* Testo(nmol/L) 4.259 0.780 0.616-0.988 0.039* *P < 0.05。 表 6 IHH患者骨密度危险因素 Logistic 回归
Table 6. Logistic regression of BMD risk factors in IHH patients
因素 Wald OR 95%CI P 性别(男/女) 6.731 0.129 0.027-0.606 0.009* 年龄(17~25岁/26~40岁) 5.583 1.182 1.029-1.358 0.018* *P < 0.05。 -
[1] 中华医学会内分泌学分会性腺学组. 特发性低促性腺激素性性腺功能减退症诊治专家共识[J]. 中华内科杂志,2015,54(8):739-744. doi: 10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2015.08.021 [2] 李晨曦,张小倩,章秋,等. 男性特发性低促性腺激素性性腺功能减退症患者心理健康状况研究[J]. 中国全科医学,2015,18(23):2787-2791. [3] Nakauchi M,Suda K,Kadoya S,et al. Technical aspects and short and longterm outcomes of totally laparoscopic total gastrectomy for advanced gastric cancer: a single-institution retrospective study[J]. Surg Endosc,2016,30(10):4632-4639. doi: 10.1007/s00464-015-4726-4 [4] 罗有文,张忆聪. 不同临床特征IHH女性患者相关激素含量特征的风险[J]. 实用妇科内分泌电子杂志,2022,9(1):23-26. [5] 郭建华,高彬,王琼,等. 垂体功能减退症患者和低促性腺激素性性腺功能减退症患者糖脂代谢的研究[J]. 现代生物医学进展,2017,17(20):3876-3879,3924. [6] Zheng R,Cao L,Cao W,et al. Risk factors for hypogonadism in male patients with type 2 diabetes[J]. J Diabetes Res,2016,2016:5162167. [7] Hu Y,Huang C,Sun Y,et al. Morbidity and mortality of laparoscopic versus open d2 distal gastrectomy for advanced gastric cancer:A randomized controlled trial[J]. J Clin Oncol,2016,34(12):1350-1357. doi: 10.1200/JCO.2015.63.7215 [8] Caruso S,Patriti A,Roviello F,et al. Laparoscopic and robotassisted gastrectomy for gastric cancer: Current considerations[J]. World J Gastroenterol,2016,22(25):5694-5717. doi: 10.3748/wjg.v22.i25.5694 [9] Jiang A,Chen L J,Wang Y X,et al. The effects of different methods of anaesthesia for laparoscopic radical gastrectomy with monitoring of entropy[J]. Anticancer Res,2016,36(3):1305-1308. [10] 陈青,孙斯曼,孙卫霞,等. 特发性低促性腺激素性性腺功能减退症合并1型糖尿病一例[J]. 中华糖尿病杂志,2021,13(3):262-264. [11] Zhang R,Mao J,Wang X,et al. Increased bone mineral density in male patients with idiopathic hyp-ogonadotropic hypogonadism who undergo sex hormone therapy: findings from cros-s-sectional and longitudinal studies[J]. Endocr Pract,2021,27(9):934-940. doi: 10.1016/j.eprac.2021.05.004 [12] Margaret F,Lippincott,Wanxue,Xu,et al. The p190 RhoGAPs,ARHGAP35,and ARHGAP5 are implicated in GnRH neuronal development:Evidence from patients with idiopathic hypogonadotropic hypogonadism,zebrafish,and in vitro GAP activity assay[J]. Genetics in Medicine:Official Journal of the American College of Medical Genetics,2022,24(12):2501-2515. [13] Wu J Y,Fang Z H,Wang X Y,et al. SLIT2 rare sequencing variants identified in idiopathic hypogonadotropic hypogonadism[J]. Hormone research in paediatrics,2022,95(4):384-392. [14] 解一丹,郑瑞芝,韩宾宾,等. 22例低促性腺激素性性腺功能减退症患者CHD7基因变异分析[J]. 中华医学遗传学杂志,2022,39(6):571-575. [15] Sun T T,Xu W C,Xu H,et al. Hormonal therapy is effective and safe for cryptorchidism caused by idiopathic hypogonadotropic hypogonadism in adult males[J]. Frontiersin Endocrinology,2022,13:1095950. -