Effects of Estrogen Application Duration in HRT-FET on Pregnancy Outcomes
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摘要:
目的 探讨雌激素应用天数对使用激素替代疗法冻融胚胎移植（hormone replacement therapy-frozen thawed embryo transfer，HRT-FET）育龄期女性妊娠结局的影响。 方法 采用病例对照研究，回顾性分析2017年01月至2020年12月在昆明医科大学第二附属医院生殖医学科接受HRT-FET的1 348个周期患者临床资料，根据患者内膜转化前雌激素应用天数分为4组：A组（≤12 d），B组（13～16 d），C组（17～20 d），D组（> 20 d），比较4组患者的一般临床特征和妊娠结局。统计学分析，计量资料的多组间比较采用单因素方差分析，计数资料采用χ2检验。 结果 4组患者子宫内膜转化日的内膜厚度、雌激素（E2）比较，A组的子宫内膜厚度最高，其他组依次递减，A组的E2水平最低，其他组依次递增，差异具有统计学意义（P < 0.05）。4组患者一般临床特征比较，不孕年限、取卵年龄、抗缪勒管激素（AMH）、体重指数（BMI）、子宫内膜转化日孕酮（P）水平比较均无显著性差异（P > 0.05）。4组患者妊娠结局比较，HCG阳性率、临床妊娠率、异位妊娠率、早期流产率、活产率、单胎早产率、单胎低出生体重儿率，差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 对于HRT-FET周期的患者，延长雌激素应用时长或许可以改善子宫内膜增长不良患者的内膜厚度，虽然其内膜厚度较正常患者相比仍有差异，但可获得与正常子宫内膜患者相似的妊娠结局。 Abstract:Objective To investigate the effect of estrogen application duration on pregnancy outcomes in women of childbearing age during hormone replacement therapy frozen-thawed embryo transfer （HRT-FET）. Methods A case-control study was conducted to retrospectively analyze the clinical data of 1, 348 patients who underwent HRT-FET at the Reproductive Medicine Department of the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University from January 2017 to December 2020. The patients were divided into four groups based on the number of days of estrogen application before endometrial transformation: Group A （≤12 days）, Group B （13-16 days）, Group C （17-20 days）, and Group D （> 20 days）. The general clinical characteristics and pregnancy outcomes of the four groups of patients were compared. Statistical analysis included one-way analysis of variance for continuous variables and chi-square test for categorical variables. Results The endometrial thickness and estradiol （E2） levels on the day of endometrial transformation were compared among four groups of patients. Group A had the highest endometrial thickness, while the other groups showed a decreasing trend. Group A had the lowest E2 level, while the other groups showed an increasing trend. The differences were statistically significant （P < 0.05）. General clinical characteristics, including infertility duration, age at oocyte retrieval, anti-Mullerian hormone （AMH） levels, body mass index （BMI）, and progesterone （P） levels on the day of endometrial transformation, showed no significant differences among the four groups （P > 0.05）. Comparison of pregnancy outcomes among the four groups of patients, including HCG positive rate, clinical pregnancy rate, ectopic pregnancy rate, early miscarriage rate, live birth rate, singleton preterm birth rate, and singleton low birth weight rate, showed no statistically significant differences （P > 0.05）. Conclusion For patients with HRT-FET cycles, extending the duration of estrogen application may improve the endometrial thickness of patients with inadequate endometrial growth. Although there are still differences in endometrial thickness compared to normal patients, similar pregnancy outcomes as normal endometrial patients can be achieved. -
Key words:
- Freeze-thaw embryo transfer /
- Hormone replacement cycle /
- Estrogen /
- Pregnancy outcome
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胃泌素（Gastrin）是一种肽激素，主要负责促进胃粘膜生长、加强胃动力和促使盐酸分泌到胃中。它存在于胃窦和十二指肠的G细胞中，接受迷走神经和胃泌素释放肽 （gastrin releasing peptide，GRP） 的刺激而释放，这些刺激可继发于摄入肽、氨基酸和胃pH值的升高。相反，胃泌素释放因生长抑素的旁分泌抑制和胃pH值降低而减少。测定胃泌素的常见临床适应症包括诊断胃泌素瘤、早期辅助识别胃疾病，低水平胃蛋白酶原I/II（PGR）和高胃泌素17水平是慢性萎缩性自身免疫性胃炎（chronic atrophic autoimmune gastritis，CAAG）和胃神经内分泌肿瘤（gastrointestinal neuroendocrine tumor，G-NETs） 患者的特征，可作为上述疾病的预测指标[1]。PGI和PG I/II比例还有助于诊断和评估维生素B12缺乏导致的神经系统并发症严重程度[2]。
近年研究显示，胃癌的发生与胃肠道激素的异常表达相关，胃泌素-17（gastrin-17）在胃癌的进展中具有促进作用，G-17水平升高对胃癌细胞的生长和恶性转化具有一定影响[3-4]。过表达的胃泌素通过抑制胃癌细胞凋亡促进胃癌的进展，胃泌素通过调节 Bcl-2 和 Bax 的表达水平促进线粒体产生 ROS，激活 NF-κB，并抑制细胞凋亡[5]。
临床相关的胃蛋白酶原包括胃蛋白酶原I （serum pepsinogen-I，PGI）和胃蛋白酶原II （serum pepsinogen-II，PGII）。在胃黏膜中，PGI由G细胞的主细胞和颈黏液细胞合成[6]，PGII由胃窦部和贲门中的腺体分泌[7]，因此，PGII水平可以在一定程度上间接反映胃黏膜不同部位腺体的分泌功能。
血清胃蛋白酶原的测定是一种无创、低成本和安全的方法，不需要专门的人员和技术。胃蛋白酶原检测已被建议用于识别可受益于胃镜下胃癌筛查的高危人群。其潜在用途已在许多国家得到认可[8]。1项大型前瞻性队列研究显示血清胃蛋白酶原水平与胃癌风险相关，尤其是非贲门胃癌。胃蛋白酶原的状态可以识别非贲门胃癌风险较高的个体，以进行有针对性的筛查或干预[9]。本研究对非萎缩性胃炎、萎缩性胃炎、早期胃癌、进展期胃癌、患者的血清PGⅠ、PGⅡ、PGⅠ/PGⅡ（PGR）及G-17进行分析，旨在研究丽江少数民族胃癌患者中上述指标的特点及对胃癌的诊断价值。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
回顾性选取2020年7月至2022年8月丽江市人民医院行胃镜检查的少数民族患者，纳入标准[10-11]：（1）年龄 > 18周岁；（2）行胃镜检查后确诊的胃癌及慢性胃炎（萎缩性胃炎、非萎缩性胃炎）患者。排除标准：（1）合并除胃癌外其余恶性肿瘤的患者；（2）完善胃镜及血清G-17、PG前1月内服用PPI、H2RA等抑酸药物的患者。纳入例数及分组情况：共纳入157例患者，其中纳西族67例，白族52例，藏族21例，傈僳族11例，彝族6例。分组情况：活检确诊胃癌的52例患者作为观察组，同期行胃镜检查后诊断为慢性胃炎（萎缩性胃炎、非萎缩性胃炎）患者105例作为对照组。
1.2 观测指标
收集研究对象的临床资料，包括年龄、姓名、性别、民族、胃镜检查及胃镜下病理检验结果、血清G-17、PGI、PGII、PGI/PGII（PGR）。
1.3 统计学处理
采用SPSS 25.0进行数据分析，满足正态分布的计量资料采用均数±标准差（
$\bar x \pm s $ ）表示，2组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用方差分析，不满足正态分布的计量资料采用中位数和四分位数表示，组间比较采用非参数秩和检验；计数资料采用频数和百分比表示，组间比较采用χ2检验，采用ROC受试者工作特征曲线计算灵敏度和特异度，以α = 0.05为检验水准，所有检验均为双侧检验。P < 0.05为差异有统计学意义。2. 结果
2.1 各组患者基线资料的比较
本研究共纳入157例患者，其中非萎缩性胃炎患者50例，男性占比21.7%，女性占比10.2%；萎缩性胃炎患者55例，早期胃癌组患者14例，进展期胃癌组38例，对对照组及观察组患者性别进行分析，差异无统计学意义（P > 0.05）；以60岁为分界对2组患者年龄进行分析，差异无统计学意义（P > 0.05），见表1。
表 1 一般资料 [n（%）]Table 1. General Information [n（%）]项目 对照组 观察组 χ2 P 非萎缩（n = 50） 萎缩（n = 55） 早期（n = 14） 进展期（n = 38） 性别 男 34（21.7） 32（20.3） 7（4.5） 27（17.2） 7.070 0.520 女 16（10.2） 23（14.6） 7（4.5） 11（7.0） 年龄（岁） >60 17（10.8） 24（15.3） 9（5.7） 22（14.1） 5.210 0.070 ≤60 33（21.0） 31（19.7） 5（3.2） 16（10.2） 2.2 各组血清PGⅠ、PGⅡ、PGR、G-17水平的比较
胃癌组（早期胃癌、进展期胃癌）血清胃蛋白酶原-I及 PGR均低于胃炎组（萎缩性胃炎组、非萎缩性胃炎组），差异均有统计学意义 （P < 0.05）。 胃癌组和萎缩性胃炎组的血清胃泌素-17 水平高于非萎缩性胃炎组，胃癌组血清胃蛋白酶原-II水平较萎缩性胃炎组升高，差异均有统计学意义（P < 0.05） ，见表2。
表 2 各组血清PGI、PGII、PGR、G-17 水平的比较[M（P25，P75）]Table 2. Comparison of serum PGI，PGII，PGR，and G-17 levels in each group [M（P25，P75）]组别 非萎缩 萎缩 胃癌 Z P n 50 55 52 PGⅠ（μg/L） 72.88（91.75，145.60） 82.40（122.10，191.90）△ 50.98（74.10，90.13）△# 25.771 < 0.001* PGⅡ（μg/L） 3.75（7.10，12.93） 5.90（10.00，17.40）△ 6.4（20.50，26.63）△# 14.468 0.001* PGR 9.70（15.75，23.53） 7.50（12.70，18.50） 2.33（3.80，11.20）△ 37.394 < 0.001* G-17（pg/mL） 4.55（10.15，34.48） 8.50（29.00，60.10）△ 14.35（25.30，45.50）△# 10.080 0.006* △与非萎缩组比；#与萎缩组比；*P < 0.05。 2.3 早期胃癌组、进展期胃癌组血清 PGⅠ、PGⅡ、PGR及G-17水平的比较
进展期胃癌组血清胃蛋白酶原-Ⅰ低于早期胃癌组，差异有统计学意义 （P < 0.05）；而血清胃蛋白酶原-Ⅱ、PGR、胃泌素-17水平在2组间比较差异不明显，差异无统计学意义（P > 0.05），见表3。
表 3 早期胃癌组、进展期胃癌组血清 PGⅠ、PGⅡ、G-17水平及PGR的比较[M（P25，P75），$\bar x \pm s $ ]Table 3. Comparison of serum PGI，PGII and G-17 levels and PGR in early and advanced-stage gastric cancer groups [M（P25，P75），$\bar x \pm s $ ]组别 进展期胃癌组 早期胃癌组 t/Z P n 38 14 PGⅠ（μg/L） 68.09 ± 21.62 97.56 ± 33.08 −3.754 < 0.001* PGⅡ（μg/L）） 6.25（21.20，26.48） 6.25（17.55，31.75） −0.041 0.967 PGR 2.18（3.50，8.98） 2.48（4.65，17.13） −0.929 0.353 G-17（pg/mL） 13.33（24.85，37.80） 13.45（33.25，51.98） −1.032 0.302 *P < 0.05。 2.4 血清 PGⅠ、PGⅡ、PGR及G-17水平诊断胃癌的ROC曲线
血清胃蛋白酶原-Ⅰ、胃蛋白酶原-Ⅱ、PGR及胃泌素-17水平及上述4项联合检测诊断胃癌的曲线下面积、特异度和灵敏度，见表4和图1。4项联合检测的曲线下面积为0.88，高于单项指标检测（P < 0.0001），联合检测的灵敏度和特异度分别为0.87和0.77。
表 4 血清 PGⅠ、PGⅡ、PGR及G-17水平诊断胃癌的比较Table 4. Comparison of serum PGI，PGII，PGR and G-17levels for the diagnosis of gastric cancer检测指标 n AUC 95%CI 截断值 灵敏度 特异度 PGⅠ（μg/L） 157 0.74 0.67～0.82 31.60 0.65 0.75 PGⅡ（μg/L） 157 0.67 0.57～0.76 14.90 0.62 0.77 PGR 157 0.79 0.70～0.88 0.10 0.62 0.97 G-17（pg/mL） 157 0.55 0.46～0.65 13.30 0.77 0.41 联合检测 157 0.88 0.82～0.94 0.25 0.87 0.77 
图 1 血清 PGⅠ、PGⅡ、PGR及G-17水平诊断胃癌的ROC曲线Figure 1. ROC curves of serum PGI，PG，PG R and G-17 levels for the diagnosis of gastric cancer血清G-17、PG可用于丽江少数民族胃癌患者的识别和筛查，同时也可区分早期胃癌及进展期胃癌。
3. 讨论
本研究结果显示，丽江少数民族胃癌患者血清PGI、PGR水平较低，G-17水平较高，血清PGI，PGR和G-17水平对诊断早期胃癌和进展性胃癌都具有良好的特异性和敏感性，与既往研究一致[12-13]。因此，PGI和G-17水平以及PGR可作为GC严重程度/侵袭性的重要无创检测指标[14-15]。
既往研究表明，早期胃癌和进展期胃癌的血清PGI水平存在明显差异，PGI可作为癌前病变高危人群和胃癌患者的血清学筛查指标[16]，本研究表明，血清PGI晚期胃癌组低于早期胃癌组，差异具有统计学意义，与上述研究结论一致，所以PGI可以作为早期胃癌非侵入性血清学筛查指标。同时，本研究的结果还表明，在丽江少数民族患者中，与单个指标相比，当结合血清PGI、PGII、PGR和G-17水平诊断胃癌时，曲线下面积、特异性和敏感性均更高，近期纳入汉族患者的相关研究表明[17-18]，联合血清PGI、PGII、G17、Hp-IgG在胃癌与癌前病变筛查中均具有一定价值，这与本文中对少数民族的研究结论基本一致。表明在临床中，不论针对汉族或少数民族患者，结合血清胃功能指标可以更好的对胃癌患者进行初筛。
胃泌素是胃窦内G细胞分泌的一种胃肠道激素，其水平主要受G细胞的数量和功能以及胃酸的负反馈的影响[19]。在胃癌患者中，血清G-17水平的升高，可能与胃泌素与相关受体结合后，进一步激活细胞内各种信号转导途径密切相关[20]。既往研究表明，胃癌患者中G-17水平明显升高，同时胃泌素水平可促进癌细胞的生长以及增殖[21-23]。胃泌素-17通过Wnt /β-catenin信号传导途径诱导胃癌细胞上皮-间质转化、迁移和侵袭[24]。
血清PGI和PGR水平下降，提示胃黏膜从幽门到胃体和胃底的萎缩[25]。胃黏膜腺体进行性萎缩、主细胞数量减少、分泌功能受损等一系列的变化，导致了非萎缩性胃炎到萎缩性胃炎的进展，高级别上皮内瘤变到胃癌的发生[26]。此外，腺体萎缩伴腺上皮化生可增加PGII水平，而肠上皮化生和胃癌可降低PGI水平，因此，在临床工作中测量PGI、PGII和PGR，对胃癌前早期病变包括萎缩、腺上皮化生有一定的诊断价值[27-28]。
胃蛋白酶原水平明显升高的个体患胃癌的风险增加了近10倍，并且在调整了幽门螺杆菌状态、家族史、教育、吸烟和肥胖后，高胃泌素水平对胃癌的这种影响仍然存在[29]。所以，胃蛋白酶原检测对于筛查需要进一步诊断的人群很有价值，有助于避免不必要的侵入性内窥镜检查[30]。受多种因素影响，不同国家、不同地区的基线胃蛋白酶原水平存在差异，所以在后续研究中，基于各地区不同PG 临界值的基础上进一步进行胃癌和癌前病变的筛查可能更加有效和准确[31]。
综上所述，胃癌的发生发展与G-17、PG均有密切关系，临床上可将上述指标用于胃癌的早期识别和筛查，同时也可初步区分早期胃癌及进展期胃癌。
笔者的研究有一些局限性。首先，研究数据来自单个中心，且进行的是回顾性分析，这在一定程度上降低了结果的代表性和可靠性。其次，没有纳入无胃部疾病的健康人员在内的对照组。由于数据获得的局限性，本研究未能体现胃癌的TNM分期与胃泌素水平及胃蛋白酶原水平的关系，可在此后的研究中进一步探讨。此外，研究显示，HP阳性患者的血清G-17、PGI、PGR水平高于HP阴性患者[32-33]，本研究未将HP感染纳入研究，对研究结果可能存在一定影响。总之，本研究结果仍需要大样本前瞻性研究来验证结论。丽江是一个少数民族聚集地区，未来可设计大样本前瞻性研究，对丽江主要少数民族种类胃疾病患者的血清胃功能指标进行深入探讨与比较。
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表 1 4组患者的基线资料（
$\bar x \pm s $ ）Table 1. Baseline characteristics of the four groups patients （
$\bar x \pm s $ ）分组 n 取卵年龄（岁） 不孕年限（a） BMI（kg/m2） AMH （ng/mL） ≤12 d组 165 32.69 ± 3.95 4.01 ± 3.37 22.29 ± 3.12 4.78 ± 3.51 13～16 d组 672 32.55 ± 4.01 4.05 ± 3.00 22.70 ± 2.88 5.35 ± 4.17 17～20 d组 430 32.02 ± 3.97 3.70 ± 2.91 22.74 ± 3.03 5.26 ± 3.43 >20 d组 81 32.44 ± 4.30 4.06 ± 2.75 22.71 ± 3.15 4.94 ± 2.32 P 0.129 0.266 0.388 0.325 
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表 2 4组移植情况的比较（
$\bar x \pm s $ ）Table 2. Embryo parameters of the four groups patients （
$\bar x \pm s $ ）分组 n 补佳乐总剂量（mg） 转化日子宫内膜厚度（mm） 内膜转化日E2（pg/mL） 内膜转化日（ng/mL） ≤12 d组 165 62.66 ± 12.79 9.30 ± 1.66 239.69 ± 146.25 0.27 ± 0.25 13～16 d组 672 83.84 ± 14.93 9.01 ± 1.66 278.53 ± 307.89 0.31 ± 0.64 17～20 d组 430 116.03 ± 113.66 8.65 ± 1.75 410.84 ± 533.39 0.40 ± 2.89 >20 d组 81 143.01 ± 21.91 8.38 ± 2.02 580.30 ± 718.50 0.26 ± 0.19 P <0.0001* 0.0001* 0.0001* 0.780 *P < 0.05。
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表 3 4组妊娠结局的比较（%）（1）
Table 3. Clinical outcomes of the four groups （%）（1）
分组 n HCG阳性率 临床妊娠率 异位妊娠率 早期流产率 ≤12 d组 165 52.73（87/165） 46.06
（76/165）1.21
（2/27）6.06
（10/76）13～16 d组 672 55.65（374/672） 47.62
（320/672）0.74
（5/320）6.10（41/320） 17～20 d组 430 60.47（260/430） 53.02
（228/430）1.16
（5/228）5.35（23/228） >20 d组 81 59.26（48/81） 44.44
（36/81）0.00
（0/36）4.94
（4/36）P 0.261 0.209 0.157 0.777
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表 3 4组妊娠结局的比较（%）（2）
Table 3. Clinical outcomes of the four groups patients （%）（2）
分组 n 活产率 单胎早产率 单胎低出生体重儿率 ≤12 d组 165 35.76（59/165） 0.53（4/381） 5.26（2/38） 13～16 d组 672 37.50（252/672） 12.35（21/170） 12.94（22/170） 17～20d组 430 43.95（189/430） 8.87（11/124） 5.65（7/124） >20 d组 81 37.04（30/81） 13.64（3/22） 18.18（4/22） P 0.119 0.778 0.075 *P < 0.05。
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![](data:image/svg+xml,<svg xmlns='http://www.w3.org/2000/svg' width='210' height='179'><foreignObject width='2000' height='100%'><div xmlns='http://www.w3.org/1999/xhtml' style='font-size:16px;font-family:Helvetica'><table>
<thead><tr><td class="table_top_border table_bottom_border2" align="left" valign="middle">分组</td><td class="table_top_border table_bottom_border2" align="center" valign="middle"><i>n</i></td><td class="table_top_border table_bottom_border2" align="center" valign="middle">取卵年龄（岁）</td><td class="table_top_border table_bottom_border2" align="center" valign="middle">不孕年限（a）</td><td class="table_top_border table_bottom_border2" align="center" valign="middle">BMI（kg/m<sup>2</sup>）</td><td class="table_top_border table_bottom_border2" align="center" valign="middle">AMH （ng/mL）</td></tr></thead>
<tbody><tr><td align="left" valign="middle">≤12 d组</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:26pt;">165</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:26pt;">32.69 ± 3.95</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:26pt;">4.01 ± 3.37</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:26pt;">22.29 ± 3.12</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:26pt;">4.78 ± 3.51</td> </tr><tr><td align="left" valign="middle">13～16 d组</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:26pt;">672</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:26pt;">32.55 ± 4.01</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:26pt;">4.05 ± 3.00</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:26pt;">22.70 ± 2.88</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:26pt;">5.35 ± 4.17</td> </tr><tr><td align="left" valign="middle">17～20 d组</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:26pt;">430</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:26pt;">32.02 ± 3.97</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:26pt;">3.70 ± 2.91</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:26pt;">22.74 ± 3.03</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:26pt;">5.26 ± 3.43</td> </tr><tr><td align="left" valign="middle">>20 d组</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:26pt;">81</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:26pt;">32.44 ± 4.30</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:26pt;">4.06 ± 2.75</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:26pt;">22.71 ± 3.15</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:26pt;">4.94 ± 2.32</td> </tr><tr><td class="table_bottom_border" align="left" valign="middle"><i>P</i></td> <td class="table_bottom_border" style="padding-left:26pt;" valign="middle" align="left"> </td><td class="table_bottom_border" style="padding-left:26pt;" valign="middle" align="left">0.129</td> <td class="table_bottom_border" style="padding-left:26pt;" valign="middle" align="left">0.266</td> <td class="table_bottom_border" style="padding-left:26pt;" valign="middle" align="left">0.388</td> <td class="table_bottom_border" style="padding-left:26pt;" valign="middle" align="left">0.325</td> </tr></tbody>
</table></div></foreignObject></svg>)
