Screening and Validation of Potential Prognostic Markers of Cervical Squamous Cell Carcinoma Based on The Cancer Genome Atlas Database
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摘要:
目的 筛选并验证宫颈鳞状细胞癌（cervical squamous cell carcinoma，CESC）潜在的miRNA预后标志物，初步探究CESC发生的分子机制。 方法 利用TCGA数据库中宫颈鳞状细胞癌组织和癌旁组织的miRNA测序信息及患者临床数据，通过生物信息学分析，构建了由4个miRNAs （miR-505-5p、miR-142-3p、miR-532-5p、miR-218-1-3p）组成的预测宫颈鳞状细胞癌患者预后的风险模型并进行诊断效果评价，同时应用逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）检测21对CESC组织及癌旁正常组织中该4个miRNAs的表达水平，以差异表达显著的miR-505-5p作为研究对象，分析其表达水平与CESC患者各临床病理特征间的关系。在CESC细胞中转染miR-505-5p mimics后通过细胞实验探究miR-505-5p对CESC细胞功能的影响；最后通过生物信息法预测miR-505-5p的可能靶基因，并通过RT-PCR及Western blot实验进行验证。 结果 通过对TCGA数据库中宫颈鳞状细胞癌相关数据的分析，构建了由4个miRNAs（miR-505-5p、miR-142-3p、miR-532-5p、miR-218-1-3p）组成的预后风险模型，预后风险模型能有效地将CESC患者分为预后不良的高风险组和低风险组；miR-505-5p在收集到的21对CESC组织中的表达低于癌旁组织（P < 0.05），其表达量与CESC患者的临床分期和侵袭程度负相关；过表达miR-505-5p后抑制了宫颈鳞状细胞癌SiHa细胞的增殖（P < 0.05）、迁移，促进了凋亡（P < 0.05）；TBL1XR1作为miR-505-5p的最佳预测靶基因，过表达miR-505-5p后TBL1XR1的RNA水平及蛋白水平下降（P < 0.05）。 结论 miR-505-5p可作为CESC患者的潜在预后标志物，在CESC中miR-505-5p可能通过靶向TBL1XR1发挥抑癌作用。 -
关键词:
- 宫颈鳞状细胞癌 /
- 预后标记物 /
- miR-505-5p /
- TBL1XR1
Abstract:Objective To screen and verify the potential prognostic markers of miRNA in cervical squamous cell carcinoma （CESC）, and to explore the molecular mechanism of CESC. Methods Using miRNA sequencing data of cervical squamous cell carcinoma tissues and adjacent tissues in the TCGA database, as well as patient clinical data, a risk model for predicting the prognosis of cervical squamous cell carcinoma patients was constructed using bioinformatics analysis. The model consists of four miRNAs （miR-505-5p, miR-142-3p, miR-532-5p, miR-218-1-3p）. The diagnostic performance of the model was evaluated. Reverse transcription-polymerase chain reaction （RT-PCR） was used to detect the expression levels of these four miRNAs in 21 pairs of cervical squamous cell carcinoma tissues and adjacent normal tissues. MiR-505-5p, which showed significant differential expression, was selected for further analysis to examine its relationship with various clinical pathological features of cervical squamous cell carcinoma patients. Transfection of miR-505-5p mimics into cervical squamous cell carcinoma cells was performed to investigate the impact of miR-505-5p on the cellular functions of cervical squamous cell carcinoma. Finally, potential target genes of miR-505-5p were predicted using bioinformatics methods and validated through RT-PCR and Western blot experiments. Results By analyzing the cervical squamous cell carcinoma （CESC） related data from the TCGA database, a prognostic risk model composed of 4 miRNAs （miR-505-5p, miR-142-3p, miR-532-5p, miR-218-1-3p） was constructed. The prognostic risk model effectively stratifies CESC patients into high-risk and low-risk groups for adverse prognosis. The expression of miR-505-5p in the collected 21 pairs of CESC tissues was lower than that in adjacent tissues （P < 0.05）, and its expression level was negatively correlated with the clinical stage and invasion degree of CESC patients. Overexpression of miR-505-5p inhibited the proliferation （P < 0.05） and migration of cervical squamous cell carcinoma SiHa cells, and promoted apoptosis （P < 0.05）. TBL1XR1 was identified as the best predicted target gene of miR-505-5p, and overexpression of miR-505-5p decreased the RNA and protein levels of TBL1XR1 （P < 0.05）. Conclusion miR-505-5p can be used as a potential prognostic marker in patients with CESC, and miR-505-5p may play a tumor suppressive role in CESC by targeting TBL1XR1. -
Key words:
- Cervical squamous cell carcinoma /
- Prognostic markers /
- miR-505-5p /
- TBL1XR1
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糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一组以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病最常见的并发症之一，国内患病率达67.6%，其中重度 DPN患病率达19.3%[1]。雪旺细胞作为周围神经系统中最重要的髓鞘细胞，参与维持周围神经的正常结构和功能[2-3]，炎症反应对雪旺细胞的损伤是DPN发生发展的重要因素[4]。核因子κB（nuclear factor kappa-b，NF-κb）级联反应是炎症反应的调控中心，抑制NF-κb通路，有望降低炎性细胞因子的表达，最终改善神经损伤[5]。
Mer受体酪氨酸激酶（Mer receptertyroshin kinase，Mertk）是受体酪氨酸激酶家族TAM成员之一，作为一种单跨膜受体可以通过结合多种配体将信号从细胞外基质转导至细胞质，调节众多生理过程[6-8]。现有文献显示[9-10]，Mertk能够抑制促炎性细胞因子IL-12、干扰素和NF-κb的表达，从而抑制炎症信号转导。本课题前期利用公共数据库，发现并报道[11]Mertk基因表现出糖尿病周围神经病变的疾病特异性，但Mertk在雪旺细胞中的可能作用及其调控机制尚不清楚。为此，本研究通过沉默大鼠雪旺细胞内Mertk基因，探究Mertk是否通过调控炎症反应NF-κb通路相关蛋白B细胞κ轻肽基因增强子抑制因子激酶ε（inhibitor kappa B kinaseβ，Ikbkb）、P65、TNF-α，从而影响雪旺细胞炎症反应。
1. 材料与方法
1.1 主要仪器与试剂
AI1600超灵敏化学发光成像仪（GE公司，美国）和正置荧光显微镜（Olympus公司，日本）来源于昆明医科大学科技成果孵化中心，垂直电泳及湿式转膜系统购自北京六一生物科技公司。葡萄糖浓度为4.5 g/L（25 mmol/L）的DMEM培养基、胎牛血清、青霉素-链霉素双抗和含EDTA的0.25%胰蛋白酶消化液均购自美国GIBCO公司，无水葡萄糖购自广州光华科技有限公司，BCA蛋白浓度测定试剂盒购自上海碧云天公司，Mertk、Ikbkb抗体购自美国Abcam公司，P65抗体、TNF-α抗体、β-actin抗体、IgG抗体、抗兔/抗鼠第二抗体购自武汉Proteintech公司，免疫荧光试剂盒购自北京索莱宝科技有限公司，免疫共沉淀试剂盒购自上海爱必信科技有限公司。
1.2 细胞培养
大鼠雪旺氏细胞株（RSC96）来自昆明医科大学科技成果孵化中心，生长所需细胞培养基配比是DMEM培养基∶胎牛血清∶双抗=100∶10∶1，放置在37℃、5% CO2饱和湿度的细胞培养箱中静置培养。
1.3 Mertk在高糖环境雪旺细胞中表达
将RSC96细胞随机分为对照组（25 mmol/L组）和处理组（50、75、100及125 mmol/L组）。首先使用不添加胎牛血清的培养基进行饥饿处理4 h，再将DMEM培养基中葡萄糖浓度分别调整至50 mmol/L、75 mmol/L、100 mmol/L及125 mmol/L，继续培养48 h，Western blot检测细胞内Mertk蛋白表达水平。
1.4 免疫共沉淀检测内源性Mertk、Ikbkb相互作用
培养3瓶RSC96细胞。以Lysis buffer∶PMSF=100∶1配制裂解液，将RSC96细胞裂解、超声、离心、留取Input蛋白，所得产物分别加入Mertk、Ikbkb、IgG一抗1～5 µg，4℃孵育过夜后加入5 µL Protein A与Protein G，再经过孵育、洗涤、离心、SDS缓冲液重悬、变性得到终产物，最后利用免疫印迹法检测Mertk与Ikbkb的相互作用。
1.5 免疫印迹法检测沉默Mertk后RSC96内Ikbkb、P65、TNF-α表达水平
将3种Mertk siRNA试剂（siRNA1 /siRNA2 /siRNA3）及空载对照（NC）利用GP-Transfect-Mate试剂转染进入RSC96细胞。48 h后根据BCA试剂盒说明书所述提取总蛋白，免疫印迹法检测Mertk、Ikbkb、P65、TNF-α表达水平。siRNA核苷酸序列见表1。
表 1 Mertk小干扰核苷酸序列Table 1. Mertk-RNA oligo sequences寡核苷酸 正义序列（5′-3′） 反义序列（5′-3′） Mertk-Rat-1 GGGUCGUACAUCUGUAAGATT UCUUACAGAUGUACGACCCTT Mertk-Rat-2 CACCCACUGAAGUCCAUAUTT AUAUGGACUUCAGUGGGUGTT Mertk-Rat-3 GAGGAAAGAUACAUCUUAATT UUAAGAUGUAUCUUUCCUCTT 1.6 免疫荧光法检测沉默Mertk后炎症因子TNF-α表达
在玻璃爬片上培养RSC96细胞，随机分为对照组（Con组）和实验组（siRNA3组），按组别处理细胞。48 h后细胞经过固定、通透、封闭等步骤后，分别加入Mertk（1∶200）、Ikbkb（1∶200）、P65（1∶200）一抗4℃孵育过夜，第2天加入相对应种属的荧光二抗暗室内孵育；DAPI染细胞核10 min后，将细胞爬片倒扣在滴有荧光淬灭剂的载玻片上，使用正置荧光显微镜观察并拍照。
1.7 统计学处理
采用SPSS23.0统计软件。计量资料采用Kolmogorov-Smirnov法检验数据正态性，符合正态分布时以均数±标准差（$\bar x \pm s $）表示，多组间单因素比较采用单因素方差分析。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 Mertk在雪旺细胞的表达
首先明确Mertk在雪旺细胞中是否表达，以及模拟糖尿病高糖环境下Mertk表达水平的变化情况。免疫印迹结果显示，Mertk在雪旺细胞中存在表达，且随葡萄糖浓度增加，细胞Mertk表达水平增加（P < 0.05），见表2和图1。
表 2 不同葡萄糖水平RSC96内Mertk蛋白表达Table 2. Mertk protein expression within RSC96 at different glucose levels灰度值
比值组别 F P 25 mmol/L 50 mmol/L 75 mmol/L 100 mmol/L 125 mmol/L Mertk/β-actin 0.60 ± 0.20 0.78 ± 0.19 0.81 ± 0.06 0.95 ± 0.09* 0.87 ± 0.11* 4.452 0.0098* 与对照组（25 mmol/L组）比较，*P < 0.05。 
图 1 不同葡萄糖水平RSC96内Mertk蛋白表达A：Mertk蛋白在不同葡萄糖水平下的表达；B：对Mertk/β-actin结果进行统计分析；ns表示差异无统计学意义，*P < 0.05。Figure 1. Mertk protein expression within RSC96 at different glucose levels2.2 Mertk与Ikbkb内源性相互作用
以非特异免疫的同源抗体IgG作为阴性对照，以Input作为阳性对照，免疫共沉淀结果显示，RSC96细胞内同时表达Mertk、Ikbkb，且二者之间存在相互作用关系，见图2。
图 2 Mertk与Ikbkb免疫共沉淀A：以Mertk抗体调取Ikbkb的免疫沉淀物；B：以Ikbkb抗体调取Mertk的免疫沉淀物。Figure 2. Co-Immunoprecipitation of Mertk with Ikbkb2.3 沉默Mertk对雪旺细胞Ikbkb、P65、TNF-α蛋白表达的影响
免疫印迹实验结果显示，3种siRNA均使Mertk表达含量下降（P < 0.05），同时Ikbkb、P65、TNF-α表达水平随Mertk表达水平的降低而升高（P < 0.05），见表3和图3。
表 3 沉默Mertk后Ikbkb、P65、TNF-α蛋白表达量Table 3. Ikbkb，P65，and TNF-α protein expression after silencing Mertk组别 Mertk
/β-actinIkbkb
/β-actinP65
/β-actinTNF-α
/β-actinCON 1.13 ± 0.22 0.38 ± 0.11 0.60 ± 0.12 0.60 ± 0.09 NC 1.28 ± 022 0.44 ± 0.22 0.57 ± 0.16 0.62 ± 0.19 siRNA1 0.68 ± 0.08* 1.10 ± 0.18* 1.22 ± 0.18* 1.05 ± 0.25* siRNA2 0.60 ± 0.24* 1.12 ± 0.02* 1.02 ± 0.09* 0.85 ± 0.04* siRNA3 0.60 ± 0.12* 1.18 ± 0.28* 0.95 ± 0.11* 1.19 ± 0.09* F 8.927 13.76 12.62 8.646 P 0.0025* 0.0004* 0.0006* 0.0028* 与CON组比较，*P < 0.05。 2.4 免疫荧光检测Mertk、Ikbkb、P65蛋白
以siRNA3转染RSC96细胞后，Mertk、Ikbkb、P65蛋白免疫荧光结果与免疫印迹实验一致，见图4。
图 3 沉默Mertk后Ikbkb、P65、TNF-α蛋白表达水平A：siRNA处理后Mertk、Ikbkb、P65、TNF-α的蛋白表达；B：对Mertk/β-actin结果进行统计分析；C：对Ikbkb/β-actin结果进行统计分析；D：对P65/β-actin结果进行统计分析；E：对TNF-α/β-actin结果进行统计分析；ns表示差异无统计学意义，*P < 0.05。Figure 3. Ikbkb，P65，and TNF-α protein expression levels after silencing Mertk
图 4 免疫荧光检测siRNA3转染后Mertk、Ikbkb、P65蛋白表达（200x）Figure 4. Immunofluorescence detection of Mertk，Ikbkb，and P65 protein expression after siRNA3 transfection（200x）3. 讨论
糖尿病周围神经病是糖尿病患者最常见的慢性并发症，是导致糖尿病患者截肢，生活质量下降及死亡的主要原因之一，加重社会负担[12]。糖尿病周围神经病变以神经纤维脱髓鞘、神经传导速度受损为特征[13]，而雪旺细胞正是周围神经系统中最重要的髓鞘细胞；雪旺细胞损伤与凋亡是糖尿病周围神经病变的重要病理学特征之一，也是导致糖尿病髓鞘功能不良的主要因素[14]。因此，本研究以大鼠雪旺细胞作为研究对象，以此作为糖尿病周围神经病变研究的重要切入点，并且首先明确了Mertk在雪旺细胞中的表达，即随着细胞生长环境内葡萄糖浓度的提高，Mertk表达量也随之提高。
蛋白质通常不是作为单一物质发挥作用，而是以蛋白质-蛋白质相互作用的方式在活细胞生物过程中发挥作用。本研究结果通过免疫共沉淀实验，验证了雪旺细胞内Mertk与Ikbkb的内源性相互作用。Ikbkb（也称IKKβ、IKK2）是IKK复合体的催化亚基之一，而IKK复合体是NF-κb信号转导通路的关键调节因子，可迅速激活NF-κb，以协调大多数靶基因的表达[15-16]。因此，本实验试图进一步探究Mertk是否间接调控NF-κb通路，对雪旺细胞炎症反应产生影响。
为达到这一目的，本研究使用siRNA敲减沉默表达Mertk后，发现P65及其下游炎症因子TNF-α表达水平升高，表明NF-κb通路受到正向调控，雪旺细胞内炎症反应加重。经典的NF-κb系统是由亚基p50和P65组成的复合体，在大多数静息细胞中，NF-κb以抑制物IκB的形式存在。糖尿病病理过程产生的刺激，可导致IKK特异性地磷酸化IκB，进而允许p50和P65向细胞核发出信号，激活大量有关基因[17]。NF-κb通路调控的促炎细胞因子是神经血管损伤和神经传导速度受损的主要原因，抑制NF-κb通路，有望降低炎性细胞因子的表达，最终改善神经损伤[5]。由此，课题组推测，以Mertk基因为靶点进行研究可能为糖尿病周围神经病的治疗提供新的思路。
综上所述，本研究以雪旺细胞为研究对象，发现Mertk与Ikbkb相互作用，沉默Mertk可上调Ikbkb，继而激活NF-κb信号转导通路，上调P65及其下游炎症因子TNF-α表达水平。本研究对糖尿病周围神经病变的发病机制、临床药物的治疗、靶向药物的研发都有非常积极的作用，这些体外细胞实验也为进一步的动物体内实验以及临床血清分子标记验证打下了基础。
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图 1 CESC中115个差异表达的miRNAs火山图
Figure 1. Volcano map of 115 differentially expressed miRNAs in CESC heatmap
图 2 CESC组织中差异表达最显著的前20个miRNAs热图
C：正常对照组，T：肿瘤组。
Figure 2. Heat map of the top 20 miRNAs with the most significant differential expression in CESC tissues
图 4 Train组、Test组及所有样本的生存曲线
Figure 4. Survival curves of Train group，Test group and all samples
图 5 Train组、Test组及所有样本的ROC曲线
Figure 5. ROC curves of Train group，Test group and all samples
图 6 miR-505-5p在CESC组织及癌旁组织中的差异表达
Figure 6. Differential expression of miR-505-5p in CESC tissues and adjacent tissues
图 7 miR-505-5p相对表达量与临床分期、宫颈侵袭程度的相关性
Figure 7. Correlation between the relative expression of Mir-505-5p and clinical stage and cervical invasion degree
图 9 CCK8检测miR-505-5p对SiHa细胞增殖的影响
Figure 9. Effect of miR-505-5p on the proliferation of SiHa cells detected by CCK8
图 10 划痕实验检测miR-505-5p对SiHa细胞迁移的影响（100×）
Figure 10. Effect of miR-505-5p on the migration of SiHa cells detected by scratch test（100×）
图 11 流式细胞仪检测miR-505-5p对SiHa细胞凋亡的影响
Figure 11. Effect of miR-505-5p on apoptosis of SiHa cells detected by flow cytometry
图 12 3个数据库中miR-505-5p靶基因预测结果
Figure 12. Prediction results of miR-505-5p target genes in three databases
图 13 14个靶基因GO及KEGG通路富集
Figure 13. Enrichment of GO and KEGG pathways of 14 target genes
图 14 转染miR-505-5p后细胞中TBL1XRI RNA及蛋白水平的变化
Figure 14. Changes of TBL1XRI RNA and protein levels in cells transfected with miR505-5p
表 1 多因素COX回归分析
Table 1. Multivariate COX regression analysis
ID coef HR HR.95L HR.95H P hsa-miR-505-5p −0.41441 0.660731 0.400047 1.091285 0.105504 hsa-miR-142-3p −0.4848 0.615818 0.441054 0.859831 0.004417* hsa-miR-532-5p −0.81274 0.443642 0.255144 0.7714 0.003982* hsa-miR-218-1-3p −0.4772 0.620519 0.393131 0.979428 0.04044* *P < 0.05。 
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表 2 预后风险模型中4个miRNAs在CESC肿瘤组织及癌旁组织中的表达
Table 2. Expression of 4 miRNAs in CESC tumor tissues and adjacent tissues in the prognostic risk model
指标 实验组（n = 21） 对照组（n = 21） Z P miR-505-5p 0.2535（0.1071，0.9268） 0.6417（0.1430，5.9848） −1.987 0.047* miR-142-3p 0.2382（0.0088，0.3490） 0.0326（0.0002，0.3573） −1.220 0.222 miR-532-5p 0.5070（0.1346，1.6147） 0.3869（0.0818，6.4232） −0.604 0.546 miR-218-1-3p 0.1029（0.0094，0.3314） 0.3164 （0.0494，0.8123） −1.434 0.152 *P < 0.05。
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表 3 miR-505-5p相对表达量与各临床资料相关性分析
Table 3. Correlation between the relative expression of miR-505-5p and clinical data
指标 hsa-miR-505-5p r P 年龄 −0.408 0.067 CA125 −0.09 0.698 肿瘤直径 −0.064 0.784 临床分期 −0.638 0.002* HPV 感染 −0.166 0.472 淋巴结转移 0.018 0.937 分化程度 0.136 0.568 宫颈癌侵袭程度 −0.545 0.016* 绝经状态 −0.063 0.786 *P < 0.05。
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表 4 TCGA数据库CESC组织中靶基因的表达
Table 4. Expression of target genes in CESC tissues from TCGA database
基因 logFC logCPM P FDR ZFP91 0.075391 5.913616 0.92952 1 TP53RK −0.26862 4.747168 0.592504 0.869575 CDKN1A −0.68114 8.690444 0.189145 0.49348 DDX3X −0.29412 7.243068 0.37913 0.710946 HMGN2 0.641482 8.918896 0.190775 0.494806 LDHA 0.964102 8.983097 0.146179 0.430027 OCRL −0.46166 4.947949 0.255322 0.579773 TBL1XR1 1.033012 6.195864 0.09947 0.345268 KXD1 −0.38121 5.861561 0.221704 0.534162
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