脂滴表面蛋白perilipin家族在癌症中的研究进展

王群; 孙雨欣; 王海峰

doi:10.12259/j.issn.2095-610X.S20230812

脂滴表面蛋白perilipin家族在癌症中的研究进展

doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20230812

昆明医科大学第二附属医院泌尿外科，云南昆明　650106

基金项目: 国家自然科学基金资助项目（82060464）；云南省科技厅-昆明医科大学联合应用基础研究重点项目（202001AY070001-163）

详细信息

作者简介:
王群（1997～），女，湖南怀化人，在读硕士研究生，主要从事泌尿系统肿瘤的临床与基础研究工作

通讯作者:
王海峰，E-mail：wanghaifeng@kmmu.edu.cn

中图分类号: R34;R73
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出版历程
- 收稿日期: 2023-06-07
- 网络出版日期: 2023-09-02
- 刊出日期: 2023-08-30

Research Progress of Perilipin Family of Lipid Droplet Surface Proteins in Cancer

Dept. of Urology，The Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University， Kunming Yunnan 650106，China

摘要

摘要: 随着癌症逐渐的年轻化，以及日益增加的发生率与死亡率，人们越来越关注其的发生发展。不可忽视的是目前全球肥胖人口也处于上升趋势，越来越多的研究发现肥胖会导致患癌症的风险增加，脂质代谢异常更是癌症中突出的代谢改变之一。故而，关注脂质代谢在癌症中所扮演的角色显得格外重要。近些年，随着人们深入学习了解脂质代谢，发现了脂滴表面蛋白Perilipin家族，其功能不仅仅是脂滴的结构蛋白，其与癌细胞的增殖、侵袭及转移等都密切相关。因此，Perilipin家族可能成为癌症治疗的一个潜在的有希望的靶点。主要综述了Perilipin家族各成员最新发现的在癌症中的作用及相关机制，这些研究将加深对Perilipin家族在癌症进展过程中的功能的认识，为更好预防控制癌症提供新的切入点。
- 癌症 /
- 脂滴 /
- 脂滴表面蛋白Perilipin家族 /
- 脂质代谢
Abstract: With cancer becoming increasingly prevalent and affecting younger populations, there is growing concern about its development and progression. It is worth noting that the global population of obese individuals is also on the rise, and numerous studies have found that obesity increases the risk of developing cancer. Abnormal lipid metabolism is one of the prominent metabolic changes in cancer development. Therefore, it is crucial to pay attention to the role of lipid metabolism in cancer. In recent years, as researchers have delved deeper into the study of lipid metabolism, the perilipin family of lipid droplet surface proteins has been discovered. These proteins not only serve as structural proteins for lipid droplets, but they are also closely associated with cancer cell proliferation, invasion, and metastasis. Therefore, the perilipin family may represent a potential and promising target for cancer treatment. This review primarily focuses on the latest findings regarding the roles and mechanisms of the perilipin family members in cancer. These studies will deepen our understanding of the functions of the perilipin family in the progression of cancer and provide new insights for better cancer prevention and control.
- Cancer /
- Lipid droplets /
- Perilipin family of lipid droplet surface proteins /
- Lipid metabolism

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腰椎间盘突出（lumbar disc herniation，LDH）是临床常见疾病，主要以退行性病变为病理基础，该病常因外力外伤、久坐劳损等诱发，造成椎间盘纤维环破裂，压迫局部神经，导致患者产生不同程度腰腿部疼痛^[1]。LDH易反复发作、病程迁延，好发于25～50岁群体，据调查数据显示，其发病率约占腰腿痛的60%^[2]。

维生素D人体中比较重要的脂溶性维生素，可维持正常骨骼内环境稳定，一些研究报告发现，维生素D缺乏可增加发生LDH风险性^[3-4]。维生素D以活性形式存在，包括25-羟基维生素D（25-hydroxyvitamin D，25-OH-D）、25-OH-D3、1，25-二羟基维生素D等，25-OH-D是维生素D主要循环形式，是诱发骨代谢、骨发育的主要因素^[5]。基于此，本研究选取我院高海拔地区200例初治LDH患者作为研究对象，首次分析LDH人群血清25-OH-D水平的临床意义及预测价值，旨在为临床诊疗提供参考。

1. 材料与方法

1.1 研究对象选取

选取2021年8月至2022年7月我院200例初治LDH患者作为研究组，另选同期、同年龄段100例健康志愿者作为对照组。

诊断标准：均符合《腰椎间盘突出症防治指南》中LDH诊断标准^[6]：腰背部疼痛反复发作，腰部活动受限，且有下肢放射；有局限性压痛点；直腿抬高试验和加强试验呈阳性；皮肤感觉、肌力和腱反射改变；腰椎CT显示椎间盘。

纳入标准：均符合以上诊断标准；均为初治患者，未接受相关药物治疗。

排除标准：合并风湿性关节炎、强直性脊柱炎、腰椎滑脱等腰椎疾病者；妊娠期或哺乳期女性；内分泌系统疾病；骨质疏松；恶性肿瘤；既往存在腰椎手术史者；精神、意识异常者；自身免疫性疾病；严重肝肾等脏器功能异常；急慢性感染疾病；先天性脊柱畸形者。

1.2 方法

1.2.1 血清25-OH-D水平

收集2组入选次日空腹静脉血5 mL，3500 r/min离心10 min取上清液，采用高效液相色谱-质谱联用法检测血清25-OH-D水平。

1.2.2 病情程度评估

研究组患者入院当天，由专业医师通过视觉模拟（visual analogue scales，VAS）评分法评估病情，包括疼痛部位、疼痛频次、疼痛性质、伴随症状、食欲和睡眠6个维度，总分10分，无痛0分；轻度：1～3分（睡眠不受影响）；中度：4～6分（睡眠受影响）；重度：7～10分（严重影响睡眠）。

1.2.3 椎间盘退变程度评估

参照改良Pfirrmann分级法^[7]分为轻度退变（Ⅰ～Ⅱ级）、中度退变（Ⅲ级）、重度退变（Ⅳ～Ⅴ级）。

1.3 治疗及疗效评估

研究组患者常规行康复综合训练给予针灸、中频、腰椎间盘突出推拿治疗，1次/d。

治疗3个月后评估疗效^[8]，优：腰疼等临床完全消失，直腿抬高 > 90°，Oswestry功能障碍指数（oswestry disability index，ODI）评分为0～12分；良：临床症状有所减轻，直腿抬高70°～90°，ODI评分为13～37分；差：未达以上标准。其中优、良视为疗效良好（n = 116），差视为疗效不良（n = 84）。

1.4 观察指标

（1）比较2组一般资料（性别、年龄、体重指数、职业类型、吸烟、饮酒）、25-OH-D水平。（2）比较研究组不同临床特征（年龄、体重指数、性别、职业类型、病变部位、病情程度、椎间盘退变程度）患者25-OH-D水平。（3）分析研究组血清25-OH-D水平与临床特征的相关性。（4）单因素分析初治LDH患者疗效。（5）多因素分析初治LDH患者疗效。（6）比较不同疗效患者治疗后血清25-OH-D水平变化。（7）分析治疗后血清25-OH-D水平与疗效的相关性。

1.6 统计学处理

用统计学SPSS 25.0软件处理数据，计量资料以n（%）表示，χ²检验，等级资料用Ridit检验；计量资料用S-W正态性和Bartlett方差齐性检，确认近似服从正态分布且满足方差齐性检验，以（$\bar x \pm s $）表示，多组间比较采用单因素方差分析，事后比较用LSD-t检验，两组间比较采用配对样本t检验；相关性分析采用Pearson/Spearman；多因素分析用Logistic；不同组间、时间、组间-时间交互作用采用重复测量方差分析。P < 0.05为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1 2组一般资料、25-OH-D水平比较

2组一般资料比较均差异无统计学意义（P > 0.05）；研究组血清25-OH-D水平较对照组低（P < 0.05），见表1。

表 1 2组一般资料、25-OH-D水平对比[（$\bar x \pm s $）/n（%）]

Table 1. General data and comparison of 25-OH-D levels between the two groups [（$\bar x \pm s $）/n（%）]

项目	研究组（n = 200）	对照组（n = 100）	t/χ²	P
性别			0.817	0.366
男	115（57.50）	52（52.00）
女	85（42.50）	48（48.00）
年龄（岁）	47.26 ± 8.13	45.91 ± 7.86	1.371	0.171
体重指数（kg/m²）	23.46 ± 2.17	23.20 ± 1.95	1.011	0.313
职业类型			0.440	0.507
脑力劳动	120（60.00）	56（56.00）
体力劳动	80（40.00）	44（44.00）
吸烟			1.085	0.298
是	53（26.50）	21（21.00）
否	147（73.50）	79（79.00）
饮酒			0.629	0.533
是	33（16.50）	13（13.00）
否	167（83.50）	87（87.00）
25-OH-D（ng/ml）	20.41 ± 6.18	33.56 ± 8.24	15.488	< 0.001

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2.2 研究组不同临床特征患者25-OH-D水平比较

研究组不同性别、年龄、体重指数、职业类型、病变部位患者血清25-OH-D水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；随着病情程度、椎间盘退变程度加重，血清25-OH-D水平逐渐降低（P < 0.05），见表2。

表 2 研究组不同临床特征患者25-OH-D水平对比（$\bar x \pm s $，ng/mL）

Table 2. Comparison of 25-OH-D levels in patients with different clinical characteristics in the study group （$\bar x \pm s $，ng/mL）

指标		n	25-OH-D	t	P
年龄（岁）	< 40	86	21.19 ± 6.79	1.504	0.134
年龄（岁）	≥40	114	19.82 ± 6.05	1.504	0.134
体重指数（kg/m²）	< 24	126	21.03 ± 6.56	1.794	0.074
体重指数（kg/m²）	≥24	74	19.35 ± 6.10	1.794	0.074
性别	男	115	20.86 ± 6.53	1.166	0.245
性别	女	85	19.80 ± 6.11	1.166	0.245
职业类型	脑力劳动	120	20.79 ± 6.48	1.048	0.296
职业类型	体力劳动	80	19.84 ± 5.97	1.048	0.296
病变部位	L_3～4	58	20.79 ± 6.32	0.321	0.726
	L_4～5	65	20.58 ± 6.20
	L_5～S₁	77	19.98 ± 6.04
病情程度	轻度	76	23.51 ± 6.39	21.770	< 0.001
	中度	65	20.29 ± 6.02
	重度	59	16.55 ± 5.43
椎间盘退变程度	轻度	82	23.74 ± 6.41	28.789	< 0.001
	中度	70	19.83 ± 5.97
	重度	48	15.57 ± 5.16

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2.3 血清25-OH-D水平与临床特征的相关性

相关性分析显示LDH患者血清25-OH-D水平与性别、年龄、体重指数、职业类型、病变部位无明显相关性（P > 0.05），与病情程度、椎间盘退变程度呈负相关关系（P < 0.05），见表3。

表 3 血清25-OH-D水平与临床特征的相关性

Table 3. Correlation between serum 25-OH-D level and clinical features

指标		年龄	体重指数	性别	职业类型	病变部位	病情程度	椎间盘退变程度
25-OH-D	r	0.216	0.225	0.193	0.171	0.154	−0.527	−0.584
25-OH-D	P	0.103	0.097	0.125	0.184	0.216	< 0.001	< 0.001

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2.4 初治LDH患者疗效的单因素分析

研究组治疗3个月后，疗效良好116例，疗效不良84例。单因素分析显示，年龄、体重指数、病情程度、椎间盘退变程度、治疗前血清25-OH-D水平与初治LDH患者疗效存在关联性（P < 0.05），见表4。

表 4 初治LDH患者疗效的单因素分析[（$\bar x \pm s $）/n（%）]

Table 4. Univariate analysis of curative effect of initial treatment of LDH patients [（$\bar x \pm s $）/n（%）]

项目	疗效良好（n = 116）	疗效不良（n = 84）	t/χ²/u	P
性别			0.9　男5	0.339
男	70（60.34）	45（53.57）
女	46（39.66）	39（46.43）
年龄（岁）	44.19±7.25	51.50±8.09	6.702	< 0.001
体重指数（kg/m²）	23.09±1.83	23.97±2.14	3.124	0.002
职业类型			2.494	0.114
脑力劳动	75（64.66）	45（53.57）
体力劳动	41（35.34）	39（46.43）
文化水平			0.560	0.576
初中及小学	21（18.10）	17（20.24）
高中及中专	46（39.66）	35（41.67）
大专及以上	49（42.24）	32（38.10）
吸烟			1.470	0.225
是	27（23.28）	26（30.95）
否	89（76.72）	58（69.05）
饮酒			2.554	0.110
是	15（12.93）	18（21.43）
否	101（87.07）	66（78.57）
治疗期间是否正常工作			1.946	0.163
是	92（79.31）	73（86.90）
否	24（20.69）	11（13.10）
病变部位			0.639	0.523
L_3～4	31（26.72）	27（32.14）
L_4～5	39（33.62）	26（30.95）
L_5～S₁	46（39.66）	31（36.90）
病情程度			3.000	0.003
轻度	54（46.55）	22（26.19）
中度	36（31.03）	29（34.52）
重度	26（22.41）	33（39.29）
椎间盘退变程度			2.593	0.010
轻度	56（48.28）	26（30.95）
中度	39（33.62）	31（36.90）
重度	21（18.10）	27（32.14）
治疗前25-OH-D（ng/m）	22.18±6.28	17.97±5.63	4.885	< 0.001

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2.5 初治LDH患者疗效的多因素分析

以初治LDH患者疗效为因变量（疗效良好赋值1，不良赋值2），以年龄、体重指数、病情程度、椎间盘退变程度、治疗前血清25-OH-D水平为因变量，考虑到血清25-OH-D水平与病情程度、椎间盘退变程度存在相关性，因此将病情程度、椎间盘退变程度排除，仅将年龄（赋值：连续变量，原值代入）、体重指数（赋值：连续变量，原值代入）、治疗前血清25-OH-D水平（赋值：连续变量，原值代入）纳入Logistic进行多因素回归分析，结果显示显示年龄、体重指数、治疗前血清25-OH-D水平为初治LDH患者疗效的影响因素（P < 0.05），见表5。

表 5 初治LDH患者疗效的多因素分析

Table 5. Multi-factor analysis of curative effect of initial treatment of LDH patients

变量	β	S.E.	Wald χ²	OR	95%CI		P
变量	β	S.E.	Wald χ²	OR	下限	上限	P
年龄	1.493	0.402	13.790	4.450	2.103	9.415	< 0.001
体重指数	1.206	0.386	9.767	3.341	1.637	6.820	< 0.001
25-OH-D	−1.335	0.451	8.762	0.263	0.116	0.597	< 0.001

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2.6 不同疗效患者治疗后血清25-OH-D水平变化

疗效良好患者治疗1个月、2个月、3个月后血清25-OH-D水平较疗效不良患者高（P < 0.05），见表6。

表 6 不同疗效患者治疗前后血清25-OH-D水平（$ \bar x \pm s$，ng/mL）

Table 6. Serum 25-OH-D levels in patients with different therapeutic effects before and after treatment （$\bar x \pm s $，ng/mL）

疗效	n	治疗1个月后	治疗2个月后	治疗3个月后
良好	116	22.63 ± 6.42	23.21 ± 6.37	23.58 ± 6.26
不良	84	18.02 ± 5.71	17.86 ± 5.83	18.24 ± 5.77
t		5.247	6.073	6.151
P		< 0.001	< 0.001	< 0.001

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2.7 治疗后血清25-OH-D水平与疗效的相关性

相关性分析显示，研究组治疗1个月、2个月、3个月后血清25-OH-D水平与疗效呈正相关关系（P < 0.05），见表7。

表 7 治疗后血清25-OH-D水平与疗效的相关性

Table 7. Correlation between serum 25-OH-D level and therapeutic effect after treatment

指标		治疗1个月后	治疗2个月后	治疗3个月后
疗效	r	0.468	0.491	0.523
疗效	P	< 0.001	< 0.001	< 0.001

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3. 讨论

正常情况下椎间盘富有弹性和韧性，具有吸收震荡、缓冲和分散外力，有强大的抗压能力，可有效保护椎体的稳定和平衡，从而维系脊柱正常的生理载荷^[9]。但受到某些内因或外因刺激可导致椎间盘退行性改变和椎间盘内压异常升高，常见的内因有营养因素，椎间盘主要通过软骨终板途径进行营养代谢，经弥散通透作用营养髓核和纤维环，一旦体内营养摄入或供应不足可引起椎间盘退变^[10]；此外，血液在椎体纤维环、松质骨与不含血管的髓核间相互贯通，骨量减少、骨折等力学因素改变可影响软骨板和骨的通透性，阻碍髓核的营养供给，造成LDH，从而引起腰腿部疼痛等症状^[11]。

近年研究显示，骨量减少、骨密度降低及骨组织结构退化是诱发骨质疏松症的基础，也是影响LDH的主要因素^[12-13]。随着我国老龄化进展加快，LDH患病率逐年上升，严重影响人们日常生活水平^[14]。维生素D及其活性产物生理作用是促进小肠、肾脏对钙磷吸收，促进骨对矿物质吸收，从而保证电解质平衡和骨发育^[15]。25-OH-D是维生素D的活性形式，临床上将25-OH-D水平 < 20 ng/mL定义为缺乏，20～30 ng/mL定义为不足^[16]，一项随机观察研究显示，低水平25-OH-D可减少肠钙吸收，从而导致甲状腺功能亢进，进一步激活破骨细胞骨量减少，加快骨骼疾病发展^[17]；Kim等^[18]研究发现，维生素D缺乏与腰椎退变性椎管狭窄密切相关。还有研究发现，在大鼠椎间盘纤维环细胞中25-OH-D水平较低，可加快椎间盘外基质降解，还可破坏线粒体功能，进而诱导椎间盘纤维坏细胞氧化损伤和凋亡，加重疾病发展^[19]。王俊武等^[20]研究发现，腰椎间盘退变程度越严重，维生素D水平越低，可见，维生素D及其活性形式与腰椎间盘退变发展密切相关。本研究发现，LDH患者血清25-OH-D水平低于健康志愿者，患者病情程度、椎间盘退变程度越重，血清25-OH-D水平就越低；相关性分析显示，血清25-OH-D水平与与病情程度、椎间盘退变程度呈负相关，提示血清25-OH-D水平变化可能与LDH疾病发展密切相关。笔者推测：患者营养不能及时供应髓核和纤维环，营养供应不足导致患者椎间盘退变，导致血清中25-OH-D水平降低，可进一步加重患者病情程度、腰椎间盘退变程度。

目前临床LDH治疗方法主要包括物理疗法、药物治疗、康复治疗等^[21]，有研究发现，超声波联合牵引治疗LDH患者疗效明显，可明显减轻患者腰痛、行走等临床症状^[22]。本研究LDH患者采用超声波和牵引治疗3个月后，发现116例疗效良好，且年龄、体重指数、治疗前血清25-OH-D水平与初治LDH患者疗效密切相关，可能是因为患者血清25-OH-D水平较低，且年龄越大，骨脆性增加、骨流失严重，加上体重指数越大，患者椎间盘营养供给失衡严重，可加快腰椎间盘退变进展。本研究还发现，疗效良好患者治疗1个月、2个月、3个月后血清25-OH-D水平高于疗效不好患者，且与疗效呈正相关。提示治疗期间动态监测血清25-OH-D水平水平变化有助于反应疗效。

综上所述，高原海拔地区LDH人群血清25-OH-D水平较低，且与病情程度、椎间盘退变程度呈负相关，还具有一定临床适用性，为高海拔地区LDH诊治提供参考依据。

表 1 PLINs在不同癌症中的作用及其机制

Table 1. The role and mechanism of PLINs in different cancers

PLINs	癌症类型	作用	潜在机制及通路	参考文献
PLIN1	乳腺癌	抑癌	ARAP1-AS1经miR-2110/HDAC2/PLIN1轴加速乳腺癌细胞增殖和迁移	[14]
	脂肪肉瘤	促癌	--	[17]
PLIN2	肾透明细胞癌	抑癌	--	[18]
	肝细胞癌	促癌	PLIN2通过抑制HCC细胞中AMPK/ULK1/自噬途径的活性调节HIF-1α，从而促进肝细胞癌细胞增殖	[21]
	恶性黑色素瘤	促癌	--	[34]
	肺腺癌	促癌	--	[35]
	子宫平滑肌瘤	促癌	PLIN2耗竭导致平滑肌瘤细胞内的线粒呼吸和糖酵解增加，从而诱导平滑肌瘤细胞增殖	[36]
PLIN3	肾透明细胞癌	促癌	--	[24]
	前列腺癌	促癌	ACSS3将AIP4 E3泛素连接酶募集到滴上，以调节PLIN3的泛素化水，抑制前列腺癌的进展	[25]
	脂肪肉瘤	促癌	--	[16]
	肝细胞癌	促癌	--	[26]
PLIN4	乳腺癌	促癌	--	[28]
PLIN5	肝细胞癌	促癌	--	[32]
	胃癌	促癌	--	[37]
	胰腺癌	促癌	--	[38]
注：ARAP1-AS1为长链非编码RNA（lncRNA）；HDAC2为组蛋白脱乙酰基酶2；HCC为肝细胞癌；AMPK为AMP激活蛋白激酶；ULK1为自噬启动蛋白1；HIF-1α为低氧诱导因子-1（HIF-1）的调节亚基。

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参考文献(41)

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3.	李勇. 数字乳腺体层合成对非对称性致密影型乳腺癌诊断的效果分析. 影像研究与医学应用. 2024(07): 22-24 . 百度学术
4.	章文，徐昆. 数字化乳腺断层融合成像在乳腺癌诊断中的价值分析. 影像研究与医学应用. 2024(08): 81-83+86 . 百度学术
5.	胡高峰，邢杰. 数字化乳腺断层融合技术与全数字化乳腺X线摄影在ACR-C类乳腺良恶性病变诊断中的应用比较. 全科医学临床与教育. 2024(12): 1099-1101 . 百度学术
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1. 材料与方法
1.1 研究对象选取
1.2 方法
1.3 治疗及疗效评估
1.4 观察指标
1.6 统计学处理
2. 结果
2.1 2组一般资料、25-OH-D水平比较
2.2 研究组不同临床特征患者25-OH-D水平比较
2.3 血清25-OH-D水平与临床特征的相关性
2.4 初治LDH患者疗效的单因素分析
2.5 初治LDH患者疗效的多因素分析
2.6 不同疗效患者治疗后血清25-OH-D水平变化
2.7 治疗后血清25-OH-D水平与疗效的相关性
3. 讨论

1. 材料与方法
1.1 研究对象选取
1.2 方法
1.3 治疗及疗效评估
1.4 观察指标
1.6 统计学处理
2. 结果
2.1 2组一般资料、25-OH-D水平比较
2.2 研究组不同临床特征患者25-OH-D水平比较
2.3 血清25-OH-D水平与临床特征的相关性
2.4 初治LDH患者疗效的单因素分析
2.5 初治LDH患者疗效的多因素分析
2.6 不同疗效患者治疗后血清25-OH-D水平变化
2.7 治疗后血清25-OH-D水平与疗效的相关性
3. 讨论

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[7]	郝立君, 徐丽秀, 李金秋, 马俊旗, 阿仙姑·哈斯木. 肽基脯氨酰同分异构酶（Pin1）对子宫颈癌细胞脂质代谢的作用, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20210111
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留言板

脂滴表面蛋白perilipin家族在癌症中的研究进展

doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20230812

作者简介: 王群（1997～），女，湖南怀化人，在读硕士研究生，主要从事泌尿系统肿瘤的临床与基础研究工作

通讯作者: 王海峰，E-mail：wanghaifeng@kmmu.edu.cn

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