Screening Biomarkers of Astragalus Membranaceus for Hypertensive Ventricular Remodeling Based on Network Pharmacology and Molecular Docking
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摘要:
目的 基于网络药理学原理和分子对接，探讨黄芪治疗高血压心室重构（ventricular remodeling，VR）的作用机制。 方法 利用在线数据库获得黄芪的有效成分、药物靶点及高血压心室重构的疾病靶点，下载mRNA数据信息，筛选高血压心室重构相关的关键模块及其基因，进而预测高血压心室重构的疾病靶点，再进行GO功能/KEGG通路富集分析，构建关键靶点-功能/通路调控网络及PPI网络并可视化。利用LASSO及Random Forest构建高血压心室重构的诊断模型，分析得到生物标志物后再对生物标记物、药物活性成分绘制中药药理调控网络并可视化。最后通过数据库获取各种成分结构，进行分子对接。 结果 获得黄芪活性成分87个，药物靶点390个，高血压心室重构疾病靶点3281个，差异表达关键模块基因2103个，取交集获得24个关键靶点。分析得到关键靶点基因与生物过程、分子功能和细胞成分Terms分别有288个、15个、29个靶点，共获54条相关信号通路，得到 21个蛋白的互作网络关系。获得4个生物标志物（MAPK1，IL2，CSNK2B，SELE），分子对接结果显示4个标志物的蛋白与小分子之间均存在结合的氢键。 结论 通过筛选获取了黄芪治疗高血压心室重构标志物，验证了黄芪治疗高血压心室重构效果，并且可能成为高血压心室重构诊断和治疗的分子生物标记物。 Abstract:Objective To investigate the mechanisms of Astragalus membranaceus in the treatment of hypertensive ventricular remodeling （VR） based on the principles of network pharmacology and molecular docking. Method The effective components of Astragalus membranaceus, drug targets and disease targets of hypertensive ventricular remodeling were obtained from the online database. The mRNA data were downloaded to screen the key modules and genes related to hypertensive ventricular remodeling, and then the disease targets of hypertensive ventricular remodeling were predicted, followed by GO functional/KEGG pathway enrichment analysis. PPI network were constructed and visualized. LASSO and Random Forest were used to construct the diagnostic model of hypertensive ventricular remodeling. After analyzing the biomarkers, the pharmacological regulatory network of traditional Chinese medicine was drawn and visualized for biomarkers and active components. Finally, the component structures were obtained through the database for molecular docking. Results 87 active ingredients of Astragalus membranaceus, 390 drug targets, 3281 hypertensive ventricular remodeling disease targets and 2103 differentially expressed key module genes were obtained, and 24 key targets were obtained by taking the intersection. There were 288, 15 and 29 targets in terms of key target genes and biological processes, molecular functions and cell components, respectively. A total of 54 related signaling pathways were obtained, and the interaction network relationships of 21 proteins were obtained. Four biomarkers （MAPK1, IL2, CSNK2B, SELE） were obtained, and the molecular docking results showed the existence of binding hydrogen bonds between the proteins and small molecules of all four markers. Conclusion Screening to obtain markers of ventricular remodeling in hypertension by Astragalus membranaceus validated the effect of Astragalus membranaceus in the treatment of hypertensive ventricular remodeling and may become a molecular biomarker for the diagnosis and treatment of hypertensive ventricular remodeling. -
Key words:
- Network pharmacology /
- Astragalus membranaceus /
- Hypertension /
- ventricular remodeling /
- Biomarkers
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疼痛是生理、心理、感觉、情感、认知、行为和社会等综合因素相互作用的体验，主要分为急性疼痛和慢性疼痛[1]。慢性疼痛持续时间长且不易根治，患者常伴有抑郁和焦虑等消极情绪，严重影响生活质量。文献报道[2-3]，失眠在慢性疼痛患者中高发，而睡眠质量较差又会导致患者心境忧郁、紧张、易激惹和精力不足，易产生或加重患者心身症状，使睡眠质量更差，导致恶性循环[4]。同时，与原发性失眠症相比，继发于慢性疼痛的失眠在临床表现及程度也较为相似，疼痛的严重程度与睡眠障碍之间也存在相关性[5]。调查2019年1至6月玉溪市某综合医院疼痛科慢性疼痛者中失眠情况及影响因素，为相关工作策略的制定提供参考。
1. 对象与方法
1.1 研究对象
选取2019年1月至6月于玉溪市人民医院疼痛科就诊患者。纳入标准：（1）首次因慢性疼痛到本科就诊者；（2）符合国际疼痛学会的慢性疼痛诊断标准[6]，即疼痛时间 > 3月，视觉模拟评分（visual analog scale，VAS）≥ 3分或日本尼普洛知觉痛觉定量分析装置NIPRO Painvision判定为疼痛，每天或几乎每天疼痛者；（3）年龄 ≥ 18岁；（4）能够理解所填调查量表者；（5）知情并同意参与。排除标准：（1）急性疼痛者；（2）年龄 < 18岁；（3）无法阅读、理解调查量表内容者；（4）拒绝参与本研究者。
1.2 研究工具及方法
采用自设问卷调查病人的基本人口学特征、疼痛持续时间、疼痛类型等。分别采用日本尼普洛知觉痛觉定量分析装置NIPRO Painvision（PS-2100）和VAS评价患者的疼痛程度。VAS为一条10 cm长的直线，两端分别表示无痛（0分）和剧痛（10分），由患者划出自己的疼痛程度，测量所画线长度即VAS得分，其中0分为无疼痛，1～3分为轻度疼痛，4～6分为中度疼痛，7～10分为重度疼痛。使用Painvision的“疼痛度”评价是根据最小感知电流值以及疼痛对应电流值这2种电流测量、评价疼痛程度的方法，与传统疼痛评价使用的VAS相比，有望导出更为客观的指标，有报告称疼痛度的许多结果与VAS明显相关。综合两种疼痛程度评价方法，得出最终疼痛程度评分，相对单一评价方法更为科学合理。
贝克抑郁自评问卷（beck depression inventory，BDI）[7]评价患者的目前或近1周抑郁状况，BDI共21个项目，以0～3分计分，统计总分：0～13分为无抑郁，14～19分为轻度抑郁，20～28分为中度抑郁，≥29分为重度抑郁。贝克焦虑自评问卷（beck anxiety inventory，BAI）[7]评价患者的目前或近1周焦虑状况，BAI 共21个项目，以0～3分计分，统计总分：0～14分为无焦虑，15～25分为轻度焦虑，26～35为中度焦虑，≥36分为重度焦虑。阿森斯失眠量表（athens insomnia scale，AIS）[8]评价患者的目前或近1周睡眠质量，AIS共8个项目，每个项目分数0～3分，AIS评分≥6分为失眠。三种问卷中文版均具有良好的信度和效度。
1.3 质量控制
调查开始前对调查员进行培训，根据纳入标准确定研究对象并按照知情同意的原则获取同意，所有入选对象均在统一指导语下填写调查问卷，尽可能地保证资料收集的准确性与完整性。在规定时间内完成问卷，视力不佳者由调查人员协助完成调查问卷，问卷当场收回，检查调查表格的质量，发现漏项时，重新询问并补充。在资料分析前，对数据的编码与录入工作进行了查错、补漏及逻辑检查，对有明显逻辑错误以及超过20%漏项的问卷予以剔除。剔除后，共计431例患者问卷纳入研究。
1.4 统计学处理
所有的调查问卷数据，用Epidata 3.1 软件建立数据库，双录入并进行一致性检验，SPSS 24.0完成统计分析。偏态分布资料用中位数M（P25～P75）。分类资料采用频数（百分比）描述。采用Logistic回归模型分析慢性疼痛者中失眠的影响因素，变量筛选法为逐步向前法（LR），入选标准α = 0.05，剔除标准为β = 0.10。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 基本情况
431例研究对象中，男女比约为1.95∶1；年龄最小18岁，最大99岁，年龄中位数为65（53～73）岁。以汉族、文化程度为初中及以上、已婚、非农、轻度焦虑、轻度抑郁、中度疼痛、> 1个疼痛部位、慢性肌肉骨骼疼痛和疼痛病程为1～2.9 a为主，占比分别为：79.12%、54.75%、51.04%、53.13%、61.95%、65.66%、58.24%、56.15%、30.86%和69.14%，见表1。
表 1 431例慢性疼痛患者的基本情况及失眠的单因素分析Table 1. The basic characteristics and univariate analysis contributing to insomnia among 431 patients with chronic pain因素 n 失眠人数 单因素 P n 率（%） OR（95% CI） 性别 男 279 130 46.59 1.000 女 152 96 63.16 1.965（1.311～2.946） 0.001 年龄（岁） 18～ 71 27 38.03 1.000 30～ 85 28 32.94 0.801（0.414～1.547） 0.508 40～ 44 13 29.55 0.683（0.305～1.529） 0.354 50～ 142 84 59.15 2.360（1.316～4.324） 0.004 ≥60 89 74 83.15 8.040（3.862～16.736） < 0.001 民族 其他民族 90 36 40.00 1.000 汉族 341 190 55.72 1.887（1.176～3.028） 0.008 文化程度 小学及以下 195 88 45.13 1.000 初中及以上 236 138 58.47 1.712（1.168～2.511） 0.006 婚姻状况 未婚 103 41 39.81 1.000 已婚 220 109 49.55 1.485（0.924～2.388） 0.103 离异或丧偶 108 76 70.37 3.591（2.029～6.358） < 0.001 职业 农民 202 121 59.90 1.000 非农 229 105 45.85 0.567（0.386～0.831） 0.004 焦虑程度 无 51 12 23.53 1.000 轻度 267 124 46.44 2.818（1.413～5.620） 0.003 中度 86 69 80.23 13.191（5.713～30.458） < 0.001 重度 27 21 77.78 11.375（3.732～34.667） < 0.001 抑郁程度 无 51 12 23.53 1.000 轻度 283 129 45.58 2.722（1.368～5.417） 0.004 中度 86 76 88.37 24.700（9.807～62.212） < 0.001 重度 11 9 81.82 14.625（2.772～77.163） 0.002 疼痛程度 轻度 11 2 18.18 1.000 中度 251 99 39.44 2.931（0.620～13.850） 0.175 重度 169 125 73.96 12.784（2.659～61.462） 0.001 疼痛部位数（个） 1 189 58 30.69 1.000 > 1 242 168 69.42 5.128（3.394～7.749） < 0.001 疼痛类型 慢性创伤和术后疼痛 95 27 28.42 1.000 慢性肌肉骨骼疼痛 133 50 37.59 1.517（0.860～2.676） 0.150 慢性内脏/头/面部神经疼痛 104 60 57.69 3.434（1.901～6.206） < 0.001 慢性神经病理性疼痛 70 63 90.00 22.667（9.223～55.705） < 0.001 癌性相关疼痛 29 26 89.66 21.827（6.096～78.155） < 0.001 疼痛病程（a） < 1 38 17 44.74 1.000 1～ 298 148 49.66 1.219（0.618～2.402） 0.568 3～ 34 19 55.88 1.565（0.617～3.971） 0.346 ≥5 61 42 68.85 2.731（1.181～6.314） 0.019 2.2 不同特征慢性疼痛患者的失眠率
431例慢性疼痛病人中，226例最近1周失眠，失眠率为52.44%（95%CI 47.72%～57.15%），女性、年龄 ≥ 60岁、汉族、文化程度为初中及以上、离异或丧偶、农民、中度焦虑、中度抑郁、重度疼痛、> 1个疼痛部位、慢性神经病理性疼痛类型和疼痛病程 ≥ 5 a的慢性疼痛病人失眠率最高，见表1。
2.3 慢性疼痛患者失眠的多因素分析
将单因素分析P < 0.05的因素纳入多因素Logistic回归模型，结果显示：女性失眠风险较男性的高；≥60岁的患者失眠风险较60岁以下者高，特别是18～30岁者（6.821倍）；轻度、中度和重度抑郁患者较无抑郁病人者高；重度疼痛病人失眠风险较轻度疼痛患者高；疼痛部位>1个的病人失眠风险较仅有1个疼痛部位病人者高；慢性肌肉骨骼疼痛、慢性内脏/头/面部神经疼痛、慢性神经病理性疼痛和癌性相关疼痛病人的失眠风险较慢性创伤和术后疼痛者高；相较于疼痛病程 < 1a的患者，疼痛病程为1 a～和3 a～的患者失眠风险低，见 表2。
表 2 慢性疼痛病人失眠的多因素分析Table 2. The multivariate analysis contributing to insomnia among patients with chronic pain因素 β SE Wald χ2 OR（95% CI） P 性别 男 1.000 女 0.605 0.289 4.398 1.832（1.04～3.225） 0.036 年龄（岁） 18～ 1.000 30～ −0.120 0.433 0.076 0.887（0.379～2.075） 0.782 40～ −0.125 0.496 0.063 0.883（0.334～2.336） 0.802 50～ 0.359 0.410 0.764 1.432（0.640～3.201） 0.382 ≥60 1.920 0.539 12.676 6.821（2.37～19.627） < 0.001 抑郁程度 无 1.000 轻度 1.431 0.533 7.206 4.181（1.471～11.882） 0.007 中度 2.964 0.664 19.955 19.381（5.279～71.155） < 0.001 重度 3.077 1.047 8.634 21.688（2.786～168.85） 0.003 疼痛程度 轻度 1.000 中度 2.401 1.279 3.525 11.034（0.900～135.303） 0.060 重度 2.636 1.273 4.289 13.954（1.152～169.067） 0.038 疼痛部位数（个） 1 1.000 > 1 1.325 0.310 18.275 3.762（2.049～6.907） < 0.001 疼痛类型 慢性创伤和术后疼痛 1.000 慢性肌肉骨骼疼痛 0.766 0.369 4.301 2.150（1.043～4.433） 0.038 慢性内脏/头/面部神经疼痛 0.982 0.383 6.575 2.670（1.260～5.658） 0.010 慢性神经病理性疼痛 3.222 0.616 27.345 25.067（7.494～83.848） < 0.001 癌性相关疼痛 3.639 0.821 19.650 38.052（7.614～190.17） < 0.001 疼痛病程（a） < 1 1.000 1～ −1.110 0.455 5.949 0.330（0.135～0.804） 0.015 3～ −1.194 0.677 3.110 0.303（0.080～1.142） 0.078 ≥5 0.126 0.575 0.048 1.135（0.368～3.499） 0.826 3. 讨论
慢性疼痛患者所经历的睡眠障碍作为一种影响生活质量的重要因素，正引起研究人员越来越多的关注[5]。本次调查发现431例慢性疼痛病人的失眠率为52.44%，目前国内慢性疼痛病人的失眠率的相关调查较少，国外部分研究显示65%～89%的慢性疼痛患者在都存在着失眠问题[9-10]，本次调查失眠率低于国外的该两项研究，不过一项在伦敦开展的调查显示慢性疼痛者失眠率为53%[11]，与本调查研究结果相近。慢性疼痛及其引起的较高的失眠率问题不容忽视。
本次调查发现女性失眠风险是男性的1.832倍，可能原因为：女性对疼痛的敏感性较高、痛阈较低、耐受性较差；慢性疼痛诱发的负性情绪反应在女性病人表现得更为强烈，如女性患者在遭受到疼痛影响时，往往更容易情绪化，对疼痛的反应更加敏感[12]。此外，≥60岁的患者失眠风险是18～30岁的6.821倍，相较于普通人群，老年慢性疼痛者疼痛程度更重，生活行为受限等症状更明显，会严重的影响老年人的生活质量，且相关调查显示老年慢性疼痛患者较非慢性疼痛患者更易出现激惹、抑郁、焦虑等不良的心理状态，导致生活质量更低[13]。因此，老年人慢性疼痛问题及其相关联的焦虑、抑郁状态须加以关注。失眠风险随病人抑郁严重程度而增加，轻度、中度和重度抑郁病人分别是无抑郁病人的4.181、19.381和21.688倍，有研究表明，慢性疼痛与失眠以及焦虑、抑郁等有着紧密的联系，三者为循环因果关系；同时，睡眠障碍也是抑郁症状的一个外在表现，研究也发现最近一个月未发生睡眠障者较少出现抑郁状态[14]。提示通过改善睡眠也可以有效的降低抑郁状态发生率的可能性，对伴有睡眠障碍患者开展心理干预乃至药物的使用可能能够缓解睡眠障碍及减轻抑郁状态。
本研究发现疼痛部位 > 1个的患者失眠风险较高，中度疼痛和重度疼痛病人的失眠风险较轻度疼痛高，再次佐证了疼痛越严重，也就更易发生失眠情况，说明缓解疼痛引起的失眠，最有效的措施还是缓解、控制疼痛。相较于疼痛病程 < 1 a的病人，疼痛病程为1 a～和3 a～的患者失眠风险分别降低，疼痛史大于1 a者则表明患者已经饱受疼痛折磨，可能已经适应的疼痛，故对睡眠影响较小，因此，临床医生诊疗时必须详细询问其病史，了解其疼痛持续时间。
综上所述，本研究的调查发现慢性疼痛患者常常伴发焦虑、抑郁与失眠，且疼痛与焦虑、抑郁、失眠之间关系密切，不同人群失眠的发生率也不同，对易于出现失眠的人群，需特别加以关注和心理疏导，对出现失眠症状的慢性疼痛患者，应该同时进行抗失眠治疗，适当提供抗抑郁、抗焦虑治疗，以提高慢性疼痛治疗疗效。
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图 1 高血压心室重构关键模块及其关键基因的筛选
A，B：样本聚类及表型热图。分支代表样本，纵坐标代表层次聚类的高度。分支对应红色临床性状代表该样本属于此类性状；C：软阈值筛选。横轴均代表权重参数power值，左图纵轴scale-free fit index，即signed R2，相关系数的平方越高，说明该网络越逼近无尺度分布，右图的纵轴代表对应的基因模块中所有基因邻接函数的均值；D，E：模块合并。F：模块与高血压心室重构相关性热图；G：模块基因与高血压心室重构相关性；H：高血压心室重构/正常样本之间差异表达基因的火山图。横坐标logFC表示差异倍数（高血压心室重构/正常），纵坐标表示可信程度-log10（adj. P-value）。图中每个点代表一个基因，蓝色和橙色的点代表显著差异表达基因。橙色的点表示其基因表达量在高血压心室重构样本中上调，蓝色的点表示基因在高血压心室重构样本中下调。横纵轴虚线分别表示log FC绝对阈值0和P-value阈值0.05。I为差异基因及相关模块基因韦恩图。
Figure 1. Screening of key modules of hypertensive ventricular remodeling and their key genes
图 2 关键靶点筛选及其调控网络
A：差异关键模块基因、药物靶点、疾病靶点取交集的韦恩图，图中黄色代表高血压心室重构的疾病靶点，红色表示药物靶点，绿色代表差异关键基因；B：关键靶点基因的GO富集条形图，纵坐标表示富集的GO Term，条形长短表示该GO Term富集到关键靶点的个数，颜色从蓝到红表示结果的可信度从低到高；C：关键靶点基因的KEGG通路富集气泡图，气泡大小表示通路基因多少，颜色从蓝到红表示结果的可信度从低到高。D，E：关键靶点-功能/通路的调控网络图，黄色六边形代表GO_MF Terms，橙色六边形代表GO_BP Terms，绿色六边形代表GO_CC Terms，蓝色圆点代表关键靶点。粉色六边形代表KEGG Pathways；蓝色圆点代表关键靶点。F：关键靶点的蛋白互作关系网络，其中线条代表它们之间的互作关系；颜色表示他们的degree值，颜色越深表示degree值越高，越处于核心位置。
Figure 2. Screening of key targets and their regulatory networks
图 3 高血压心室重构最佳诊断模型
A:LASSO回归分析筛选特征基因。横坐标deviance表示模型解释的残差的比例，显示了特征基因数量随解释的残差的比例（dev）之间的变化关系，纵坐标为基因系数（左）；横坐标为log（Lambda），纵坐标代表交叉验证的误差（右），实际中笔者希望交叉验证的误差在最小的位置，右图中，左侧虚线位置就是交叉验证误差最小的位置，根据该位置（lambda.min）确定对应的横坐标log（Lambda），上边显示了特征基因的数目，找到最优的log（Lambda）值，就左图中找到对应的基因和它的系数，以及该模型解释的残差的比例；B：ROC曲线对诊断模型的评估及验证；C、D：样本的累积残差分布图及样本残差的箱线图（曲线面积说明整体样本的累积残差值，曲线面积越小说明样本的累积残差值越小）；红点代表残差的均方；E：基因变量在RF模型中的重要性；F：ROC曲线对RF模型的评估。
Figure 3. Best diagnostic model for hypertensive ventricular remodeling
图 4 关键基因的筛选及其表达分析
A：LASSO诊断模型基因与RF模型基因的交集，粉色代表LASSO诊断模型基因，蓝色代表RF模型基因；B：生物标记物的ROC曲线；C：生物标记物的表达，绿色代表正常组，粉色代表高血压心室重构组；D：生物标记物的相关性，蓝色代表负相关，红色代表正相关。
Figure 4. Screening and expression analysis of key genes
图 5 生物标记物的中药药理调控网络
绿色正方形代表中药（Herb）；紫色圆点代表关键靶点；黄绿色菱形代表药物活性成分；红色正方形代表疾病（高血压心室重构）。
Figure 5. TCM pharmacological regulatory network of biomarkers
图 6 分子对接结果图
A：SELE与 Kaempferol 对接结果图，图中绿色双环棍棒模型为活性分子Kaempferol；B：MAPK1与 quercetin对接结果图，图中绿色双环棍棒模型为活性分子quercetin；C：IL2与 quercetin对接结果图，图中绿色双环棍棒模型为活性分子quercetin；D：CSNK2B与 Kumatakenin对接结果图，图中绿色双环棍棒模型为活性分子Kumatakenin。粉色棍棒结构为与活性成分有氢键相互作用的氨基酸残基，黄色虚线为活性成分与氨基酸残基之间形成的氢键。每根黄色的虚线代表一个氢键。
Figure 6. Molecular docking result
表 1 基因在RF模型中的重要性排序
Table 1. Ranking of importance of genes in the RF model
排序 基因 分值 模型 1 full model 0.1366 RF 2 MTHFD1 0.1345 RF 3 COMT 0.1357 RF 4 group 0.1366 RF 5 ATP1A1 0.1366 RF 6 P4HB 0.1366 RF 7 HDAC2 0.1366 RF 8 UBA1 0.1366 RF 9 SOD1 0.1366 RF 10 AKR1B1 0.1366 RF 11 RUVBL2 0.1366 RF 12 GOT1 0.1366 RF 13 CASP3 0.1366 RF 14 PPIA 0.1366 RF 15 CALM1 0.1366 RF 16 PRKACA 0.1366 RF 17 TPI1 0.1366 RF 18 CTSD 0.1366 RF 19 NOS3 0.1366 RF 20 GOT2 0.1366 RF 21 CSNK2B 0.1385 RF 22 MAPK1 0.139 RF 23 GHR 0.14 RF 24 MBL2 0.1432 RF 25 SELE 0.2202 RF 26 IL2 0.3298 RF 
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