Changes of Serum Levels of 6-Keto-PGF1α，TGF-α and TXB2 during the Treatment of Peptic Ulcer in Children and Their Influence on Prognosis
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摘要:
目的 探讨小儿消化性溃疡治疗期间血清6-酮前列腺素（6-Keto-PGF1α）、转化生长因子α（TGF-α）、血栓素B2（TXB2）水平变化，并分析其对预后的预测价值。 方法 选取2019年1月至2022年6月消化性溃疡患儿108例为研究对象，根据奥美拉唑三联疗法治疗效果分为预后良好组（86例）与预后不良组（22例）。比较2组临床资料、治疗期间血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2水平。分析各血清指标对治疗预后的影响及预测预后价值。 结果 预后不良组治疗6周后血清6-Keto-PGF1α、TGF-α水平高于预后良好组，TXB2水平低于预后良好组，治疗前后各血清指标变化差值小于预后良好组（P < 0.05）；血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2变化差值与预后独立相关，且各血清指标变化差值阳性者发生预后不良风险分别为阴性者的5.804、4.014、3.241倍（P < 0.05）；各血清指标变化差值联合预测预后的AUC大于单项指标预测（P < 0.05）。 结论 小儿消化性溃疡治疗期间血清6-Keto-PGF1α、TGF-α水平升高，而TXB2水平降低，治疗前后各血清指标水平变化与预后不良密切相关，联合检测其水平变化对预后不良具有一定预测价值。 Abstract:Objective To investigate the changes of serum levels of 6-Keto-PGF1α, transforming growth factor α （TGF-α） and thromboxane B2 （TXB2） during the treatment of peptic ulcer in children, and to analyze their prognostic value. Methods 108 children with peptic ulcer from January 2019 to June 2022 were selected as the study subjects. According to the therapeutic effect of omeprazole triple therapy, they were divided into the good prognosis group （86 cases） and the poor prognosis group （22 cases）. The clinical data and serum levels of 6-Keto-PGF1α, TGF-α and TXB2 during the treatment were compared between the two groups to analyze the influence and prognostic value of each serum index on the treatment and prognosis. Results After 6 weeks of the treatment, the serum levels of 6-Keto-PGF1α and TGF-α in the poor prognosis group were higher than those in the good prognosis group, and the level of TXB2 was lower than that in the good prognosis group, and the difference of serum indexes before and after the treatment was smaller than that in the good prognosis group （P < 0.05）. The difference of serum 6-Keto-PGF1α, TGF-α and TXB2 were independently correlated with the prognosis, and the risk of adverse prognosis in positive patients was 5.804, 4.014 and 3.241 times that of negative patients respectively （P < 0.05）. The combined prediction AUC of the difference of serum indexes was greater than that of the single indexes （P < 0.05）. Conclusion The serum levels of 6-Keto-PGF1α and TGF-α increased during the treatment of peptic ulcer in children, while the levels of TXB2 decreased. The changes of serum indexes before and after treatment are closely related to poor prognosis, and the combined detection of their changes has certain predictive value for poor prognosis. -
Key words:
- Peptic ulcer in children /
- 6-keto prostaglandin /
- Transforming growth factor α /
- Thromboxane B2 /
- Prognosis /
- Forecast
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小儿消化性溃疡发病率逐年上升，其中约有75%消化性溃疡为幽门螺杆菌（helicobacter pylori，Hp）感染，且具有发病迅速、病情进展快等特点[1]。临床常采用奥美拉唑三联疗法治疗，可缓解临床症状，但单纯用药可能存在一定用药局限性，通常依据临床医师经验、胃镜检查结果判断治疗效果，但患儿对胃镜检查耐受性较差，且依靠经验判断存在一定误诊率[2]。因而需寻求可靠指标预判治疗效果有助于改善患儿预后。血小板活化与消化性溃疡发生发展有关，同时消化性溃疡慢性炎症反应可改变血小板形态参数，可能作为检测消化性溃疡是否活动的有效指标[3]。由此推测血小板活化可为消化性溃疡药物治疗提供新方向。研究表明：6-酮前列腺素（6-keto-prostaglandin F1α，6-Keto-PGF1α）/血栓素B2（thromboxane B2，TXB2）失衡与血小板活化状态有关，并可参与组织损伤修复、炎症反应过程[4]。消化性溃疡发生后转化生长因子α（transforming growth factor α，TGF-α）水平改变，可促使胃酸分泌增多，刺激炎性因子表达，促进病情进展[5-6]。目前6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2与消化性溃疡患儿预后相关研究报道较少，因此，本研究尝试探讨小儿消化性溃疡治疗期间血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2水平变化，并分析其对预后的预测价值，为临床治疗提供参考依据。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2019年1月至2022年6月自贡市妇幼保健院收治的消化性溃疡患儿108例为研究对象，其中男63例，女45例，年龄3～12岁，平均（8.21±1.57）岁，病程2～10月，平均（5.93±1.16）月，溃疡直径0.60～3.06cm，平均（1.83±0.41）cm。疾病类型：十二指肠溃疡36例，胃溃疡60例，复合型溃疡12例；Hp阳性[7]：否61例，是47例；溃疡分期：非活动期66例，活动期42例。本研究经自贡市妇幼保健院伦理委员会批准，监护人知情且签署同意书。纳入标准：符合小儿消化性溃疡诊断标准[8]，且经胃镜证实；近1个月内未接受相关治疗；初诊者；伴有上腹部疼痛、腹胀等临床症状者；入组前未接受止血治疗者。排除标准：过敏体质者；近3个月内有抑酸剂使用史者；伴有溃疡出血、幽门梗阻等并发症者；其他原因所致上消化道出血者。
1.2 研究方法
1.2.1 治疗方法
研究对象予以奥美拉唑三联疗法治疗，口服奥美拉唑肠溶胶囊（天津君安生物制药有限公司，国药准字H20184020，规格：20 mg），0.8 mg/（kg·d），1次/d；口服阿莫西林胶囊（西南药业股份有限公司，国药准字H20083608，规格：0.25 g），50 mg/（kg·d），1次/d；口服克拉霉素胶囊（安徽仁和药业有限公司，国药准字H20103016，规格：0.125 g），10 mg/（kg·d），1次/d，共治疗6周。治疗6周后评估临床疗效[9]：依据溃疡病灶及其周围炎症是否消失进行判定，痊愈：完全消失；显效：病灶完全消失，但炎症存在；有效：病灶面积缩小 > 50%；无效：不符合上述标准。依据临床疗效分为预后良好组、预后不良组。痊愈、显效、有效纳入预后良好组，无效纳入预后不良组。
1.2.2 检测血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2水平
分别在治疗前、治疗6周后采集2组空腹外周静脉血5 mL，3500 r/min，离心10 min（离心半径10 cm）分离血清，采用ELISA法检测血清6-Keto-PGF1α、TXB2水平（北京中杉金桥生物公司），采用放射免疫分析法检测血清TGF-α水平（北京百奥莱博科技有限公司），并计算治疗前后血清指标差值。
1.3 观察指标
（1）比较2组治疗前、治疗6周后血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2水平并计算治疗前后差值；（2）分析治疗前后血清指标差值与预后相关性，及其对预后预测价值；（3）观察不同血清指标水平者预后不良发生危险度。
1.4 统计学处理
采用SPSS25.0软件进行统计学分析，计量资料以（
$\bar x \pm s $ ）表示，2组间比较采用独立样本t检验或校正t检验；计数资料以n（%）表示，2组间比较采用χ2检验或校正χ2检验；偏回归分析血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2变化差值与预后相关性；采用相对危险度（RR）及其95%置信区间（CI）分析血清指标对预后不良发生危险度的影响；绘制受试者工作特征曲线（ROC）并计算ROC下面积（AUC），不同方案间的AUC比较采用DeLong检验，AUC > 0.9定义为预测效能较高，0.71≤AUC≤0.9定义为具有一定预测效能，0.5≤AUC < 0.71定义为预测效能较低；依据血清指标变化差值进行Logistic二元回归拟合，返回预测概率Logit（P）作为独立检验变量进行联合预测，以P < 0.05为差异有统计学意义。2. 结果
2.1 2组临床资料
2组年龄、性别、病程、疾病类型比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；2组Hp阳性、溃疡直径、溃疡分期比较，差异有统计学意义（P < 0.05），见表1。
表 1 2组临床资料比较[n（%）/（$\bar x \pm s $ ）]Table 1. Comparison of clinical data between the two groups [n（%）/（$\bar x \pm s $ ）]资料 预后不良组（n = 22） 预后良好组（n = 86） t/χ2 P 性别 0.163 0.686 男 12（54.55） 51（59.30） 女 10（45.45） 35（40.70） 年龄（岁） 8.14 ± 1.71 8.23 ± 1.55 0.238 0.812 病程（月） 6.07 ± 1.23 5.89 ± 1.14 0.650 0.517 溃疡直径（cm） 2.16 ± 0.52 1.75 ± 0.39 4.096 0.000* 疾病类型 0.183 0.913 十二指肠溃疡 7（31.82） 29（33.72） 胃溃疡 12（54.55） 48（55.81） 复合型溃疡 3（13.64） 9（10.47） Hp阳性 12.806 0.000* 否 5（22.73） 56（65.12） 是 17（77.27） 30（34.88） 溃疡分期 7.120 0.008* 非活动期 8（36.36） 58（67.44） 活动期 14（63.64） 28（32.56） *P < 0.05。 2.2 2组治疗期间血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2水平及变化差值
预后不良组治疗6周后血清6-Keto-PGF1α、TGF-α水平高于预后良好组，TXB2水平低于预后良好组（P < 0.05）；预后不良组治疗前与治疗6周后血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2变化差值小于预后良好组（P < 0.05），见表2。
表 2 2组治疗期间血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2水平及变化差值比较（$\bar x \pm s $ ）Table 2. Comparison of serum levels of 6-Keto-PGF1α，TGF-α and TXB2 and their differences between the two groups during treatment （$\bar x \pm s $ ）指标 预后不良组（n = 22） 预后良好组（n = 86） t P 治疗前 6-Keto-PGF1α（pg/mL） 30.06 ± 6.48 29.73 ± 5.81 0.232 0.817 TGF-α（μg/L） 11.38 ± 3.04 11.09 ± 1.87 0.564 0.574 TXB2（pg/mL） 86.92 ± 18.27 88.14 ± 20.03 0.259 0.796 治疗6周后 6-Keto-PGF1α（pg/mL） 25.67 ± 4.22 18.46 ± 3.36 8.508 0.000* TGF-α（μg/L） 9.22 ± 2.17 6.28 ± 1.23 8.400 0.000* TXB2（pg/mL） 113.58 ± 17.60 136.21 ± 22.57 4.370 0.000* 治疗前与治疗6周后差值 6-Keto-PGF1α（pg/mL） 4.38 ± 1.15 11.27 ± 2.89 10.932 0.000* TGF-α（μg/L） 2.16 ± 0.70 4.81 ± 1.26 9.476 0.000* TXB2（pg/mL） 26.66 ± 8.23 48.07 ± 12.75 7.473 0.000* *P < 0.05。 2.3 血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2变化差值与预后的关系
Logistic回归分析，在校正Hp阳性、溃疡直径、溃疡分期等其他因素前后，血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2变化差值均与预后独立相关（P < 0.05），见表3。
表 3 血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2变化差值与预后的关系Table 3. Relationship between the difference of serum 6-Keto-PGF1α，TGF-α and TXB2 and prognosis自变量 校正前 校正后 OR 95%CI P OR 95%CI P 6-Keto-PGF1α差值 0.510 0.424～0.613 < 0.001* 0.331 0.239～0.458 < 0.001* TGF-α差值 0.499 0.315～0.791 < 0.001* 0.439 0.301～0.639 < 0.001* TXB2差值 0.617 0.437～0.870 < 0.001* 0.395 0.280～0.557 < 0.001* *P < 0.05。 2.4 血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2变化差值预测预后价值
以预后不良组为阳性样本，预后良好组为阴性样本，绘制ROC曲线，结果显示，血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2变化差值预测预后的AUC分别为0.786（95%CI：0.696-0.859）、0.834（95%CI：0.750～0.898）、0.742（95%CI：0.649-0.821），见表4、图1。
表 4 血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2变化差值预测预后价值Table 4. Prognostic value of serum difference of 6-Keto-PGF1α，TGF-α and TXB2指标 AUC 95%CI 截断值 敏感度（%） 特异度（%） P 6-Keto-PGF1α差值 0.786 0.696～0.859 6.57 pg/mL 72.73 79.07 < 0.001* TGF-α差值 0.834 0.750～0.898 2.84 μg/L 90.91 62.79 < 0.001* TXB2差值 0.742 0.649～0.821 30.30 pg/mL 68.18 73.26 < 0.001* *P < 0.05。 
图 1 血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2变化差值预测预后价值Figure 1. Prognostic value of the difference of serum 6-Keto-PGF1α，TGF-α and TXB22.5 以最佳截断值为界分析血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2对预后的影响
根据2.4获取的血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2变化差值的最佳截断值以二分位法分为阳性（≤最佳截断值）与阴性（ > 最佳截断值）。血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2差值阳性患者预后不良风险是阴性患者的5.804倍、4.014倍、3.241倍，见表5。
表 5 以最佳截断值为界分析血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2对预后的影响Table 5. The effects of serum 6-Keto-PGF1α，TGF-α and TXB2 on prognosis were analyzed with the optimal cut-off value as the boundary指标 预后不良组（n = 22） 预后良好组（n = 86） RR（95%CI） U P 6-Keto-PGF1α差值 阳性 16 18 5.804（2.491～13.523） 4.165 < 0.001* 阴性 6 68 TGF-α差值 阳性 20 32 10.769（2.646～43.833） 4.014 < 0.001* 阴性 2 54 TXB2差值 阳性 15 23 3.947（1.764～8.834） 3.241 0.001* 阴性 7 63 *P < 0.05。 2.6 联合预测预后价值
根据2.4、2.5的结果，将血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2变化差值进行Logistic二元回归拟合，返回预测概率Logit（P）作为独立检验变量，获取联合预测的AUC为0.902（95%CI：0.830～0.951），敏感度为86.36%，特异度为90.70%，预测价值优于3者单独预测，见图2。
3. 讨论
消化性溃疡发病机制与胃十二指肠自身易感性、免疫调节功能紊乱、胃酸分泌过多、胃黏膜保护功能降低、新生血管形成等有关，Hp感染可促进炎性介质释放，引起胃黏膜局部炎性反应，干扰生长抑素、胃泌素分泌，诱发溃疡，而小儿消化性溃疡可危害胃肠道消化系统发育，引发营养不良[10-12]。
TGF-α与表皮细胞生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）通路共同促进胃肠道黏膜上皮黏膜损伤修复，可促进溃疡愈合，其水平降低可刺激肠壁细胞、胃壁细胞，促使胃酸分泌过量，导致溃疡面形成[13]。黏膜损伤时TGF-α分泌量增加，促进分化表皮细胞迁移至肉芽组织，抑制黏膜腺体生成[14]。本研究结果显示，预后不良组治疗后血清TGF-α水平高于预后良好组，且变化差值小于预后良好组，提示治疗期间TGF-α水平异常变化与消化性溃疡患儿预后不良密切相关。TGF-α具有促有丝分裂作用，可促进胃黏膜上皮细胞迁移，抑制胃酸分泌，并可调节花生四烯酸代谢，增加前列腺素E2生成量，减轻黏膜损伤[15]。由此推测预后不良者溃疡损伤较为严重，可促使机体反应性产生TGF-α，TGF-α水平升高可激发其保护机制。前列环素可抑制血小板聚集，刺激黏液、碳酸氢盐分泌，增加黏膜血流，6-Keto-PGF1α属于前列环素，其水平降低可增加胃酸含量，引起血管内凝血、胃肠道血液循环障碍，造成胃黏膜损伤[16-18]。TXB2可诱发血小板聚集，促使血管内微血栓形成，正常情况下6-Keto-PGF1α、TXB2处于动态平衡，可维持血液处于正常状态[19-20]。由于血小板活化与溃疡严重程度有关，推测TXB2与6-Keto-PGF1α可能作为判断小儿消化性溃疡病情进展的潜在指标。既往研究表明消化性溃疡急性出血患儿经药物治疗后血清6-Keto-PGF1α水平降低，而血清TXB2水平升高[21]。本研究中消化性溃疡患儿治疗期间血清6-Keto-PGF1α水平降低，TXB2水平升高，与上述研究结果相似，但本研究还发现预后不良组治疗后血清6-Keto-PGF1α水平高于预后良好组，TXB2水平低于预后良好组，且其变化差值小于预后良好组，提示6-Keto-PGF1α/TXB2失衡可能与小儿消化性溃疡预后不良有关。分析原因可能为消化性溃疡预后不良者血小板异常活化，促使体内6-Keto-PGF1α生成量升高，破坏6-Keto-PGF1α/TXB2平衡，加重血小板功能亢进，促使血小板释放大量炎性因子，引起肠系膜血管内皮损伤，进而加重病情严重程度。本研究尝试性分析血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2变化差值与预后相关性，结果显示血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2变化差值与预后独立相关，且各血清指标变化差值阳性者预后不良发生风险较高，提示治疗期间血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2水平变化可能作为预判预后不良的潜在指标。
既往研究表明：TGF-α水平变化异常可参与多种疾病转归过程，还可能作为评估预后潜在指标[22-24]。溃疡常伴有血液高凝状态，血液流变性异常，血小板功能较为亢进，可促使血小板释放更多炎性因子，加重肠道炎性反应，其与肠道黏膜损伤形成恶性循环，促使消化性溃疡病情恶化，造成预后不良，血小板活化相关指标可能反映溃疡炎性损伤程度，并可能用于评估溃疡病情进展[25-27]。由此推测血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2水平变化可能作为小儿消化性溃疡预后预测的潜在指标，为验证上述推测，本研究初步分析治疗期间血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2水平变化对预后的预测价值，结果发现血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2变化差值联合预测预后的AUC大于单独指标预测，提示血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2对小儿消化性溃疡预后不良具有一定预测价值。
综上所述，消化性溃疡预后不良患儿血清6-Keto-PGF1α、TGF-α水平升高，而血清TXB2水平降低，其均与预后不良独立相关，联合检测其水平变化对小儿消化性溃疡预后不良具有潜在预测价值，可为临床治疗提供科学依据。
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图 1 血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2变化差值预测预后价值
Figure 1. Prognostic value of the difference of serum 6-Keto-PGF1α，TGF-α and TXB2
表 1 2组临床资料比较[n（%）/（
$\bar x \pm s $ ）]Table 1. Comparison of clinical data between the two groups [n（%）/（
$\bar x \pm s $ ）]资料 预后不良组（n = 22） 预后良好组（n = 86） t/χ2 P 性别 0.163 0.686 男 12（54.55） 51（59.30） 女 10（45.45） 35（40.70） 年龄（岁） 8.14 ± 1.71 8.23 ± 1.55 0.238 0.812 病程（月） 6.07 ± 1.23 5.89 ± 1.14 0.650 0.517 溃疡直径（cm） 2.16 ± 0.52 1.75 ± 0.39 4.096 0.000* 疾病类型 0.183 0.913 十二指肠溃疡 7（31.82） 29（33.72） 胃溃疡 12（54.55） 48（55.81） 复合型溃疡 3（13.64） 9（10.47） Hp阳性 12.806 0.000* 否 5（22.73） 56（65.12） 是 17（77.27） 30（34.88） 溃疡分期 7.120 0.008* 非活动期 8（36.36） 58（67.44） 活动期 14（63.64） 28（32.56） *P < 0.05。 
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表 2 2组治疗期间血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2水平及变化差值比较（
$\bar x \pm s $ ）Table 2. Comparison of serum levels of 6-Keto-PGF1α，TGF-α and TXB2 and their differences between the two groups during treatment （
$\bar x \pm s $ ）指标 预后不良组（n = 22） 预后良好组（n = 86） t P 治疗前 6-Keto-PGF1α（pg/mL） 30.06 ± 6.48 29.73 ± 5.81 0.232 0.817 TGF-α（μg/L） 11.38 ± 3.04 11.09 ± 1.87 0.564 0.574 TXB2（pg/mL） 86.92 ± 18.27 88.14 ± 20.03 0.259 0.796 治疗6周后 6-Keto-PGF1α（pg/mL） 25.67 ± 4.22 18.46 ± 3.36 8.508 0.000* TGF-α（μg/L） 9.22 ± 2.17 6.28 ± 1.23 8.400 0.000* TXB2（pg/mL） 113.58 ± 17.60 136.21 ± 22.57 4.370 0.000* 治疗前与治疗6周后差值 6-Keto-PGF1α（pg/mL） 4.38 ± 1.15 11.27 ± 2.89 10.932 0.000* TGF-α（μg/L） 2.16 ± 0.70 4.81 ± 1.26 9.476 0.000* TXB2（pg/mL） 26.66 ± 8.23 48.07 ± 12.75 7.473 0.000* *P < 0.05。
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表 3 血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2变化差值与预后的关系
Table 3. Relationship between the difference of serum 6-Keto-PGF1α，TGF-α and TXB2 and prognosis
自变量 校正前 校正后 OR 95%CI P OR 95%CI P 6-Keto-PGF1α差值 0.510 0.424～0.613 < 0.001* 0.331 0.239～0.458 < 0.001* TGF-α差值 0.499 0.315～0.791 < 0.001* 0.439 0.301～0.639 < 0.001* TXB2差值 0.617 0.437～0.870 < 0.001* 0.395 0.280～0.557 < 0.001* *P < 0.05。
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表 4 血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2变化差值预测预后价值
Table 4. Prognostic value of serum difference of 6-Keto-PGF1α，TGF-α and TXB2
指标 AUC 95%CI 截断值 敏感度（%） 特异度（%） P 6-Keto-PGF1α差值 0.786 0.696～0.859 6.57 pg/mL 72.73 79.07 < 0.001* TGF-α差值 0.834 0.750～0.898 2.84 μg/L 90.91 62.79 < 0.001* TXB2差值 0.742 0.649～0.821 30.30 pg/mL 68.18 73.26 < 0.001* *P < 0.05。
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表 5 以最佳截断值为界分析血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2对预后的影响
Table 5. The effects of serum 6-Keto-PGF1α，TGF-α and TXB2 on prognosis were analyzed with the optimal cut-off value as the boundary
指标 预后不良组（n = 22） 预后良好组（n = 86） RR（95%CI） U P 6-Keto-PGF1α差值 阳性 16 18 5.804（2.491～13.523） 4.165 < 0.001* 阴性 6 68 TGF-α差值 阳性 20 32 10.769（2.646～43.833） 4.014 < 0.001* 阴性 2 54 TXB2差值 阳性 15 23 3.947（1.764～8.834） 3.241 0.001* 阴性 7 63 *P < 0.05。
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