Differences of Placental Microbiota DNA between Gestational Diabetes Mellitus and Normal Full-term Mothers
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摘要:
目的 探讨妊娠期糖尿病与正常足月儿母亲胎盘菌群DNA的差异，为今后深入研究提供参考数据。 方法 采集2018年2至9月在昆明医科大学第一附属医院产科分娩的足月儿母亲胎盘组织共30例，按是否伴有妊娠期糖尿病分为妊娠期糖尿病组（A组）与正常足月儿组（B组），通过Illumina MiSeq测序系统对胎盘组织中的细菌DNA进行测序后进行分析，比较2组胎盘菌群DNA的差异。 结果 所测定胎盘组织中都有以变形菌门、放线菌门、厚壁菌门、拟杆菌门等菌门为主的菌群DNA。采用LEfSe分析得出2组胎盘菌群DNA在门、纲水平上差异无统计学意义（P > 0.05），属水平上，丙酸杆菌属、栖热菌属、柯林斯菌属、梭状芽胞杆属IV、另枝菌属、厌氧菌属的相对丰度在妊娠期糖尿病组中显著升高（LDA > 2）。 结论 胎盘组织中可以检测到一定量的细菌DNA，母亲妊娠期糖尿病与正常足月儿其母亲胎盘菌群DNA的组成和丰度存在差异，这种差异可能影响妊娠期糖尿病的发生及预后，值得深入研究。 -
关键词:
- 胎盘菌群DNA /
- 16s rDNA高通量测序 /
- 妊娠期糖尿病 /
- 足月儿
Abstract:Objective To explore the differences of maternal placental microbiota DNA between gestational diabetes mellitus （GDM） and normal full-term infants, and provide reference data for further research. Methods A total of 30 cases of full-term infants’ placental tissue were collected from February to September 2018 at the First Affiliated Hospital of Kunming Medical University. The cases were divided into two groups: the gestational diabetes group （Group A） and the normal full-term infants group （Group B）, based on the presence or absence of gestational diabetes. The bacterial DNA in the placental tissue was sequenced using the Illumina MiSeq sequencing system, and the differences in placental microbiota DNA between the two groups were compared. Results The DNA of microbial communities in the placental tissue was mainly composed of phyla such as Proteobacteria, Actinobacteria, Firmicutes, and Bacteroidetes. LEfSe analysis showed no statistically significant differences in the microbial communities at the phylum and class levels between the two groups （P > 0.05）. However, at the genus level, the relative abundance of Propionibacterium, Thermus, Collinsella, Clostridium IV, Alistipes and Anaerostipes was significantly higher in the gestational diabetes group （LDA > 2）. Conclusion The results of our study indicates that there are a rich microbiome DNA in the maternal placenta and that the composition and abundance of microbiome DNA are different between GDM and normal full-term infants, which may affect the occurrence and prognosis of GDM and deserves further study. -
随着护理行业不断发展，护士高等教育兴起，护理人员的科研能力已占据重要地位。护理本科生作为护理事业的主力军，本科阶段科研能力的培养既是时代的要求，也是更高层次人才培养质量的基本保证[1]。对护理学专业学生来说，实习期是培养科研思维的重要的阶段。研究表明，以问题为导向的教学法（problem based learning，PBL）与以团队为基础的教学法（ team based learning，TBL）已被广泛应用于医学教育及护理专业教学中，并对学生能力的培养和课程结构的改革都产生了重大影响。PBL 是一种以问题为导向、以学生为中心的教育方法[2-3]，是学生在老师的指导下，以小组讨论的形式，对某一话题或具体案例的诊断和治疗进行分析和讨论的学习过程。TBL 教学法是以团队为基础，通过组成小组，教师制定学习要点，学生课前准备及课堂测试、小组测试，通过实践的应用来巩固和深化所要掌握的知识[4-5]。研究已经证实了PBL和TBL教学在调动护生主动性与积极性，培养团队合作的素养与技巧，提高解决问题和自主学习能力等方面的效果[6-7]，但2者在护理本科生科研能力的应用上研究较少。因此，本研究整合以问题为导向的教学法（PBL）结合以团队为基础的教学法（TBL），在实习阶段对护理本科生的科研能力培养模式进行探索，取得了较好效果。
1. 对象与方法
1.1 研究对象
采用整群抽样法，选取2020年7月至2021年5月在昆明市某三甲医院实习的昆明医科大学护理学专业本科生为研究对象。根据随机数字表法分为试验组（n = 35）与对照组（n = 35）。纳入标准：在昆明市某三甲医院实习的昆明医科大学护理专业本科生；知情同意并愿意参加此项研究；排除标准: 专升本学生；有精神病史；有严重心脑血管疾病。
1.2 研究方法
2组学生在实习期间均按照实习安排进行临床轮转、听讲座、完成病历、教学查房、小讲课、毕业论文等内容，其中，科研讲座包含2场，分别为护理论文撰写与科研基金申报和开题报告格式规范与论文撰写方法，于学生入院后第1个月内完成；论文指导采用导师制，导师经严格筛选培训后，由护理部安排每位导师全程指导2名本科生完成毕业课题。
试验组学生在此基础上进行TBL结合PBL的本科实习护生科研能力训练，学生以自由组合方式组成5个科研训练小组，每组7名学生，并配备 1 名专业指导老师，指导老师均是在本院临床工作的护理学全日制研究生，实行组长负责制，组员团结协作，在整个实习周期完成一轮训练。
1.2.1 选定主题，文献查阅及学习
（第1～4周）查阅文献，咨询专家后，共选出循证护理、人文关怀、围手术期护理、癌症患者生活质量、深静脉置管护理5个核心科研主题，并提出问题：该主题有哪些主要主题和次要主题？研究对象如何选择？采用何种研究方法、何种资料收集方法和统计学方法？目前存在的研究问题是什么？国内外相关研究现状如何等？科研主题和问题通过学生科研小组微信群公布，由小组自行选定。小组成员选定主题后，进行任务细化和分配，组员根据分配的任务，通过文献数据库、提问等多种方式查阅国内外相关文献。同时，选取护理核心期刊上与5个主题相关的近3 a下载频率最高的文献，每个主题1篇，以小组为单位下载阅读，撰写读后感。
在此期间，本研究小组通过线上线下相结合的方式，由指导教师督促查阅文献和阅读文献，并对学生在查阅文献和文章学习过程中所遇到的问题进行解答。线上主要通过学生科研小组微信群实现，线下通过组织学生进行1～2次面对面答疑实现。
1.2.2 团队收集资料与整合信息
（第 5～8 周）小组成员通过微信、腾讯会议、QQ建立在线讨论组，将查阅到的资料及信息共享，并进行资料整合和汇总，制作成幻灯片，指导老师提供及时的指导，并帮助解决遇到的问题。
1.2.3 团队成果展示与讨论
（第9周）小组展示团队成果，每组选出1名代表进行汇报，汇报的内容围绕所选主题的研究现状和进展、与临床有何联系、目前未解决的问题以及小组成员的理解和思考。汇报结束后小组讨论和提问，过程中指导老师给予及时指导。最后，指导老师对讨论进行总结，并提出需要进一步解决的问题。此部分在线下实施。
1.2.4 团队科研实训
（第10周至实习结束）以学生毕业论文科研选题为根据，对学生选题进行个性化指导，同时组织3次团队毕业课题分享与讨论，由团队成员分别就毕业课题的情况进行汇报，第1次（开题前）汇报的内容是毕业课题的研究背景、现状、目的、意义、方法和研究计划，第2次（中期检查）汇报研究进展、取得的成果及存在的问题，第3次（论文答辩前）汇报即预答辩，提出论文中存在的问题。每1次汇报完毕后小组讨论该同学毕业课题存在的问题及解决措施，期间有本研究小组成员和指导老师全程参与。
1.3 评价指标
1.3.1 一般资料
包含年龄、性别、家庭居住地、计算机水平、英语水平、是否为学生干部。
1.3.2 科研能力
采用潘银河等[8]编制《护理人员科研能力自评量表》进行科研能力评分，此量表内部一致性系数为 0.861，总分 Cronbach’sα系数为 0.769，重测信度为 0.902。本次研究测得此量表Cronbach’sα系数为0.897。量表共有 6个维度 30个条目，总分得分分为低等水平（0～40分）、中等水平（40～80 分）和高等水平（80～120分）3个层级。
1.3.3 创新效能感
采用由阳莉华[9]编制的《创新效能感量表》，包括4个维度（灵活性、独创性、流畅性、敏感性）21个条目。采用Likert5级评分法，“根本不可能”、“不可能”、“可能”、“很可能”、“完全可能”分别赋值1～5分，量表总分为21～105分，分数越高表明创新效能感越强。该量表内部一致Cronbach’s α系数为0.889。
1.3.4 昆明医科大学毕业论文评审、答辩评分表
该表分为论文评审（70分）和论文答辩（30分）2部分，由论文答辩专家根据学生的论文写作情况及答辩情况给予评分。
1.4 资料收集方法
由研究组成员分别于进院时和离院时采用护理人员科研能力量表、创新效能量表评估2组学生的科研能力和创新效能，并在论文答辩后收集2组学生的毕业论文成绩。
1.5 统计学处理
采用SPSS 22.0对数据进行统计分析。计量资料采用（$ \bar x \pm s $）表示，统计推断采用两独立样本t检验进行组间比较，同组干预前后采用配对t检验；计数资料采用例、百分比（率）表示，采用卡方检验进行组间比较。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组一般资料比较
研究共纳入70名学生，试验组和对照组各35例，2组性别、年龄、英语水平、计算机水平、居住地、是否是学生干部等一般资料比较，差异均无统计学意义（P > 0.05），见表1。
表 1 2组一般资料比较[（n）%，（$ \bar x \pm s $）]Table 1. Comparison of general data between the two groups [（n）%，（$ \bar x \pm s $）]类别 试验组（n = 35） 对照组（n = 35） 统计量 P 性别 0.971 0.324 男 7（20.0） 4（11.0） 女 28（80.0） 31（89.0） 年龄 21.67 ± 0.93 21.77 ± 1.03 −0.596 0.553 英语水平 1.024 0.599 大学英语四级 21（60.0） 20（57.1. 大学英语六级 0（0.0） 1（2.9） 其他，如医护英语考试 14（40.0） 14（40.0） 计算机水平 0.850 0.356 初级 30（85.7 27（77.1） 二级 5（14.3） 8（22.9） 居住地 2.386 0.122 城市 8（22.9. 14（40.0） 农村 27（77.1） 21（60.0） 是否是学生干部 0.094 0.759 是 6（17.1） 7（20.0） 否 29（82.9） 28（80.0） 2.2 2组护生的科研能力得分比较
干预前，2组护生科研能力总分及各维度得分，差异无统计学意义（P > 0.05）。干预后，除论文写作能力维度外，试验组护生科研能力总分及其他5个维度得分均高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。试验组护生干预后科研能力总分及各维度得分均显著高于干预前，差异有统计学意义（P < 0.05）。对照组护生干预后科研能力总分及各维度得分稍有提高，科研设计能力、科研实践能力、论文写作能力及科研能力总分比较，差异有统计学意义（P < 0.05）其余维度得分比较，差异无统计学意义（P > 0.05），见表2。
表 2 2组护生的科研能力得分比较[（$ \bar x \pm s $），分]Table 2. Comparison of scores of scientific research ability [（$ \bar x \pm s $），scores]类别 试验组（n = 35） 对照组（n = 35） t P 问题发现能力 干预前 5.49 ± 2.02 5.77 ± 2.03 −0.590 0.557 干预后 7.8 ± 1.28 6.03 ± 1.01 6.421 < 0.001* t −5.727 −0.670 P < 0.001* 0.506 文献查阅能力 干预前 8.46 ± 3.89 8.97 ± 3.19 −0.604 0.548 干预后 13.06 ± 2.89 9.86 ± 1.72 5.632 < 0.001* t −5.615 −1.445 P < 0.001* 0.155 科研设计能力 干预前 6.91 ± 3.74 6.23 ± 3.22 0.822 0.414 干预后 11.34 ± 3.09 7.91 ± 1.34 6.031 < 0.001* t −5.399 −2.862 P < 0.001* 0.006* 科研实践能力 干预前 9.94 ± 4.51 10.23 ± 4.66 −0.261 0.795 干预后 14.06 ± 1.76 12.71 ± 2.73 2.445 0.017* t −5.025 −2.723 P < 0.001* 0.009* 资料处理能力 干预前 6.91 ± 4.5 6.89 ± 3.95 0.028 0.978 干预后 11.11 ± 3.16 7.8 ± 2.06 5.201 < 0.001* t −4.518 −1.214 P < 0.001* 0.230 论文写作能力 干预前 13.31 ± 7.25 13.51 ± 3.86 −0.144 0.886 干预后 16.29 ± 4.29 15.69 ± 2.15 0.739 0.463 t −2.086 −2.906 P 0.042* 0.005* 科研能力总分 干预前 51.03 ± 17.27 51.6 ± 13.27 −0.155 0.877 干预后 73.66 ± 9.45 60 ± 3.77 7.943 < 0.001* t −6.800 −3.602 P < 0.001* 0.001* *P < 0.05。 2.3 2组护生的创新效能感得分比较
干预前，2组护生创新效能总分及各维度得分，差异无统计学意义（P > 0.05）。干预后，试验组创新效能明显提升，总分和4维度的得分均高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。试验组护生干预后创新效能总分及各维度得分均显著高于干预前，差异有统计学意义（P < 0.05）。对照组护生干预后创新效能总分及各维度得分稍有提高，但差异无统计学意义（P > 0.05），见表3。
表 3 2组护生的创新效能得分比较[（$ \bar x \pm s $），分]Table 3. Comparison of innovation efficacy scores [（$ \bar x \pm s $），scores]类别 试验组（n = 35） 对照组（n = 35） t P 灵活性 干预前 19.74 ± 3.33 19.54 ± 2.65 0.278 0.782 干预后 22.74 ± 2.86 20.51 ± 2.27 3.610 0.001* t −4.043 −1.648 P < 0.001* 0.104 独创性 干预前 15.54 ± 2.72 15.71 ± 2.66 −0.267 0.791 干预后 18.34 ± 2.2 16.03 ± 2.35 4.262 < 0.001* t −4.744 −0.524 P < 0.001* 0.602 流畅性 干预前 13.37 ± 2.49 13.4 ± 1.88 −0.054 0.957 干预后 16.06 ± 2.44 13.83 ± 1.87 4.292 < 0.001* t −4.564 −0.956 P < 0.001* 0.343 敏感性 干预前 20.11 ± 3.96 20.17 ± 3.28 −0.066 0.948 干预后 23.49 ± 2.8 21.06 ± 2.14 4.075 < 0.001* t −4.111 −1.339 P < 0.001* 0.186 创新效能总分 干预前 68.77 ± 11.79 68.83 ± 8.45 −0.023 0.981 干预后 80.63 ± 8.14 71.43 ± 6.29 5.290 < 0.001* t −4.898 −1.460 P < 0.001* 0.149 *P < 0.05。 2.4 2组护生毕业论文得分比较
结果显示，试验组护生毕业论文得分为（89.09±2.03）分，高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05），见表4。
表 4 2组护生毕业论文得分比较[（$ \bar x \pm s $）分]Table 4. Comparison of graduation thesis scores [（$ \bar x \pm s $）scores]类别 毕业论文得分 t P 试验组（n = 35） 89.09 ± 2.03 16.487 < 0.001* 对照组（n = 35） 80.34 ± 2.39 *P < 0.05。 3. 讨论
3.1 TBL结合PBL应用于本科实习护生科研能力训练能有效提高护生的科研能力
研究结果显示，在实施TBL结合PBL的本科实习护生科研能力训练后，试验组护生科研能力总分明显提升，总分和其他6个维度得分均高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。说明采用TBL结合PBL在实习阶段对护理本科生的科研能力进行培养是有效且切实可行的。首先，此次针对的研究对象是大四本科护生，已完成护理科研基本概念和理论的学习，但缺乏科研实践。因此本研究依据PBL和TBL的理论，选取热点科研主题，提出问题，学生组成科研小组，带着问题进行文献查阅，这样不仅让护生掌握了文献检索的方法，也帮助其在学习或工作中遇见难题时，能够提出解决问题的设想，并能去寻找理论依据，因此有效提高了护生的文献查阅能力和问题发现能力。其次，小组以文献为模板，阅读文献的同时学会科研数据的收集、记录、整理，统计方法的运用等，帮助护生巩固科研设计的基本方法、理论。同时，小组通过围绕科研主题收集资料与整合信息，进行成果汇报展示，组间相互提问和讨论，指导老师总结的整个过程，提高了护生在学习中的主动性、协作精神及创造性[5]。通过以毕业论文设计为目的团队科研实训，从选题到科研设计，从资料处理到论文写作，个人汇报与小组讨论相结合，指导老师全程指导，帮助学生实现了从科研理论到科研实践的转变，因此护生的科研设计、科研实践、资料处理及论文写作能力均得到提高，从而提高了科研能力。这与陈昭琳[10]、艾婷婷[11]、林丽娜等[12]的研究一致。
此外，本研究显示，试验组毕业论文得分也高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05），这与试验组护生在科研训练中进一步巩固了科研知识和技能，因而更好的完成了毕业课题有关。但由于对照组护生也进行毕业论文撰写，论文写作能力也得到提升，因此两组护生在干预后科研能力自评中论文写作能力这一维度，差异无统计学意义（P > 0.05）。
3.2 TBL结合PBL应用于本科实习护生科研能力训练能有效提高护生的创新效能
研究结果显示，干预后，试验组创新效能总分及4个维度得分均高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。护理学已成为一门独立学科，为更好的个性化的为患者提供健康照护和需求，需要培养护理科研创新人才[13-15]。护生是未来的护理工作者，提高护生的创新能力对未来护理事业的发展具有重要推动作用[16]。而护理人才的培养也应始终坚持改革创新，与时代发展同步伐共命运，精准对接区域经济社会发展需求，培养适应“健康中国”建设需要的高质量护理人才[17-18]。本研究中的研究对象是已在临床实习的本科护生，已掌握基础知识和基本技能，正处于人生中最活跃的阶段，通过实施TBL结合PBL的科研训练，采取小组内互动式学习模式，赋予了护生在合作中共同处理问题的机会和能力，独立思考提出新的设想和见解，并通过团队合作共享知识，积极探索求知，营造了浓郁的创新氛围。同时，通过训练，帮助学生临床实习中发现新的问题，通过分析解决问题，培养了科学的思维方式，让课堂学习的理论知识更加系统和完善，加速护生从封闭型向开放型、从单一型向复合型、从知识简单型向能力创新型的转化[19]，从而提高了护生的创新效能。
TBL结合PBL的科研训练是一种有效且切实可行的护理本科生实习阶段科研能力培养模式，能有效提高护生的科研能力和创新效能。但由于研究时间及人力的限制，本研究尚未涉及在校未进行实习的护生，且样本量较小，今后将开展大样本、多中心的研究和调查，以进一步验证本研究结果的可靠性。
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图 1 细菌DNA的提取及illumina测序实验流程图
Figure 1. Experimental flow chart of bacterial DNA extraction and illumina sequencing
图 2 OTU数据统计图（a）和OTU Venn图（b）
A：妊娠期糖尿病组；B：正常足月儿组。
Figure 2. Statistical chart of otu data （a） and OTU Venn chart （b）
图 8 组间Alpha多样性指数差异图
A：妊娠期糖尿病组；B：正常足月儿组。
Figure 8. Difference diagram of Alpha diversity index between groups
图 9 Shepard图（a）；NMDS图（b）
A：妊娠期糖尿病组；B：正常足月儿组。
Figure 9. Shepard diagram （a）；NMDS diagram （b）
图 11 物种进化树图（a）；组间 LDA分值分布图（b）
A：妊娠期糖尿病组。
Figure 11. Phylogenetic tree diagram （a）；Distribution chart of LDA scores between groups （b）
表 1 A组与B组母婴一般情况比较（
$\bar x \pm s $ ）Table 1. Comparison of maternal and infant general conditions between group A and B （
$\bar x \pm s $ ）项目 妊娠期糖尿病组（A组，n = 4） 正常足月儿组（B组，n = 6） t P 性别
男/女（n）1/3 1/5 − 0.9991 出生方式
顺产/剖宫产（n）2/2 5/1 − 0.5001 脐动脉pH 7.230 ± 0.116 7.280 ± 0.036 0.834 0.459 脐动脉乳酸
（mmol/L）4.775 ± 3.398 4.550 ± 1.499 0.146 0.888 脐静脉pH 7.283 ± 0.079 7.358 ± 0.040 −1.770 0.151 脐静脉乳酸
（mmol/L）4.450 ± 3.440 4.733 ± 1.435 −0.183 0.859 母亲年龄（岁） 37.000 ± 5.888 28.330 ± 6.532 2.312 0.066 母亲孕前身体质量指数BMI（kg/m2） 25.519 ± 2.536 19.728 ± 1.429 4.671 0.002* 胎龄（d） 268.500 ± 9.256 273.000 ± 8.741 −0.780 0.458 出生体重（g） 2777.50 ± 634.27 3100.000 ± 337.460 −1.060 0.320 身长（cm） 47.500 ± 4.041 50.000 ± 1.789 −1.359 0.211 头围（cm） 32.750 ± 1.500 33.670 ± 1.211 −1.070 0.316 1为Fisher确切概率法计算的P值，*P < 0.05。 
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