Gene Variation Analysis of 357 Cases with Gilbert Syndrome in Kunming
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摘要:
目的 探讨昆明地区Gilbert综合征基因变异谱情况，为该疾病机制研究提供基础数据。 方法 应用高通量测序技术与生物信息学研究方法，对昆明地区357例Gilbert综合征患儿基因变异谱进行分析。 结果 在357例Gilbert综合征患儿中检出UGT1A1基因纯合变异82例，其中c.211G > A纯合变异占93.9%；c.1091C > T纯合变异占3.7%；c.1198A > C纯合变异占2.4%。检出 UGT1A1基因杂合变异275例，其中c.211G > A杂合变异占69.1%；c.1091C > T杂合变异占17.8%；c.1456T > G杂合变异占5.5%；c.1198A > C杂合变异占2.5%；c.1352C > T占1.1%；c.596C > G杂合变异占1.1%；c.1423C > T杂合变异占0.7%；c.1100G > A、c.1389G > C、c.610A > G、c.163C > T、c.715C > T、c.1021C > T杂合变异各占0.4%。 结论 昆明地区Gilbert综合征基因变异谱前3顺位为c.211G > A、c.1091C > T、c.1456T > G，与云南边境地区有所不同。为昆明地区非结合高胆红素血症疾病的诊断、预防及治疗提供了重要的参考依据，同时也为进一步探索非结合高胆红素血症的疾病发生机制提供了基础数据。 -
关键词:
- Gilbert综合征 /
- 基因变异 /
- 高通量测序
Abstract:Objective To explore the gene variation profile of Gilbert syndrome in Kunming, and to provide basic data for the mechanisms of Gilbert syndrome. Methods 357 children with Gilbert syndrome in Kunming were analyzed by high-throughput sequencing and bio-information analysis. Results Among 357 children with Gilbert syndrome, 82 cases were found to have homozygous variations in the UGT1A1 gene, with c.211G > A homozygous variation accounting for 93.9% of the cases; c.1091C > T homozygous variation accounting for 3.7% of the cases; and c.1198A > C homozygous variation accounting for 2.4% of the cases. 275 cases were found to have heterozygous variations in the UGT1A1 gene, with c.211G > A heterozygous variation accounting for 69.1% of the cases; c.1091C > T heterozygous variation accounting for 17.8% of the cases;c.1456T > G heterozygous variation accounting for 5.5% of the cases; c.1198A > C heterozygous variation accounting for 2.5% of the cases; c.1352C > T accounting for 1.1% of the cases; c.596C > G heterozygous variation accounting for 1.1% of the cases; c.1423C > T heterozygous variation accounting for 0.7% of the cases; and c.1100G > A, c.1389G > C, c.610A > G, c.163C > T, c.715C > T, c.1021C > T heterozygous variations each accounting for 0.4% of the cases. Conclusion The top three gene variants associated with Gilbert's syndrome in the Kunming region were c.211G > A, c.1091C > T, c.1456T > G, which were different from those found in the border areas of Yunnan. This provides important reference data for the diagnosis, prevention, and treatment of unconjugated hyperbilirubinemia in the Kunming region, and also lays the foundation for further exploration of the pathogenesis of unconjugated hyperbilirubinemia. -
Key words:
- Gilbert syndrome /
- Genetic variation /
- High-throughput sequencing
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慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是临床最常见的慢性呼吸系统疾病[1]，WHO2017年统计年鉴数据显示，全球约有COPD患者3.84亿例，每年317万例患者死于COPD。全球慢阻肺患者死亡人数中中国占1/3[2]。据世界卫生组织[3-5]预测，到 2030 年，将成为世界上第三大常见死因并带来极大的经济负担。肺康复（pulmonary rehabilitation，PR）已成为COPD患者非药物治疗的基本组成部分，被公认为是改善运动表现和健康相关生活质量状态的最可靠方法[6-7]。数字化可穿戴设备是肺病学PR的未来[8]，可穿戴设备系统[9-10]能为心肺疾病患者提供心肺功能评测、康复训练指导和康复效果定量评估的实时分析系统。通过感知设备、物联网、数据可视化、大数据分析、系统辨识等技术，实现患者心肺康复训练过程中的关键心肺生理参数指标的实时监测、风险预警、效果评价、个体化纵向对比等功能，为心肺康复训练提供量化分析工具和客观指标。鉴于可穿戴设备目前没有统一的用法。本研究建立了基于可穿戴设备的PR研究模式，并应用于COPD患者中，旨在为COPD患者的PR提供更多依据。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
本研究采用前瞻性研究，以连续入组的方法，分为试验组和对照组，先入组34例为对照组，后入组34例试验组，共68例。本研究经海南医院伦理委员会的批准及患者与家属书面知情同意。
纳入标准：（1）符合中华医学会呼吸病学分会慢阻肺学组、中国医师协会呼吸医师分会慢阻肺工作委员会制订的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》（2021 年修订版）诊断标准[11]，肺功能检查证实为COPD；（2）具备康复条件。
排除标准：（1）拒绝参与登记调查者；（2）有哮喘、肺结核、支气管扩张等其他合并肺部疾病患者。
1.2 研究方法
所有患者均在接受抗感染、平喘治疗基础上，由科室康复治疗师或专科护士依据《慢性呼吸疾病肺康复护理专家共识》进行治疗护理[12]，给予常规PR训练，主要包括戒烟指导、用药指导、饮食指导、症状护理、心理护理、康复训练指导及自我监测指导等。
1.2.1 试验组干预方法
（1）成立肺康复小组并培训：按照多学科的模式构建基于可穿戴设备的PR训练小组，该小组由护士长任组长兼心理指导，成员包括科室主任负责康复方案设计；1名呼吸内科主治医生，负责患者的治疗；1名康复治疗师和3名护士负责实施康复计划。康复小组在实施研究前统一标准，制定实施细则、规范，经考核合格后开展工作。（2）制定基于可穿戴设备的肺康复训练方案：住院期间患者穿上可穿戴设备，在康复治疗师或专科护士指导下，利用可穿戴设备进行呼吸模式训练2次，每次15 min，李氏辅助呼吸操训练2次，每次10 min，同时指导患者在利用可穿戴设备的条件下根据个人喜好进行其他的运动康复训练如功率自行车、背肌训练器、扩胸训练、踏阶器等运动，每天2次，每次20 min，交代出院后继续进行呼吸功能训练和运动康复，每周3～5次，每次20～60 min有氧训练；抗阻力训练每周2～3次，每次2～3组，每组重复8～12次；出院后持续锻炼 8 周，于出院后第1、4周电话随访，第8周门诊复查。将心率储备（heart rate reserve，HRR）用于计算肺康复患者的运动强度，基于可穿戴设备的肺康复训练方案具体操作如下：采用由北京海思瑞格科技有限公司研制的心肺康复系统，该系统能为心肺疾病患者提供心肺功能评测、康复训练指导和康复效果定量评估。其中运动训练内容包括呼吸模式训练、李式辅助呼吸操训练、功率自行车、背肌训练器、扩胸训练、踏阶器等。呼吸模式训练：分腹式呼吸和缩唇呼吸训练，可采用可穿戴设备的呼吸模式重建功能。首先让患者以平时的呼吸节律平静呼吸2次，可穿戴设备的平板端会显示患者的呼气吸气时间、吸呼比、呼吸频率等，随后康复治疗师会根据患者呼吸动作及呼吸显示数值设定患者的呼吸目标值即设定专家模式，进而指导患者掌握腹式呼吸缩唇呼吸要点、练习呼吸模式、延长呼气时间、提高呼吸效率，见图1。李式辅助呼吸操训练，该视频已申请著作权，这套动作共12节，每节都有各自不同的目的和独特作用，内容分别为预备动作、打哈欠松喉咙、头颈热身伸展肩部热身伸展、平静呼吸，沉肩曲臂、左右拉肘压肩、胸部震荡拉伸、胸部扩展旋转、单腿交替抬高、背手原地走步、放松收势，总时长约10 min。目的是放松胸廓，强化肌肉，体察呼吸。呼吸操视频可在体感仪上播放，同时可以感应患者动作，提示并纠正不到位动作，达到标准化练习的效果，见图2。
其他运动训练包括由科室提供的功率自行车、背肌训练器、扩胸训练、踏阶器的使用。可穿戴设备能监测患者运动过程中的生命体征并进行预警，留下训练数据，达到安全训练的目的。（3）随访：研究者于患者出院后1、4周进行电话随访，主要对患者的居家用药、训练方案进行指导，纠正其错误观念，并根据患者躯体功能逐渐增加运动强度；询问患者执行过程中的困难并解答其疑虑，增强患者的依从性。
1.2.2 对照组干预方法
对照组给予常规的肺康复训练方案，并于出院后第1、4周进行随访，询问患者近况并给予解答。
1.3 评价方法及指标
（1）肺功能检查：采用简易肺功能测试设备采集第一秒呼出的气量的容积（forced expiratory volume in one second，FEV1），一秒率（FEV1/FVC）和FEV1%预计值，以FEV1%预计值确定患者肺功能分级[13]，即：I级，≥ 80%；II级，50%～70%；III级，30%～50%；IV级， < 30%。（2）6 min步行试验（6-minute walk test，6WMT）[14]：采集患者六分钟步行试验步行距离，试验前后血氧饱和度（SpO2）、血压（BP）、心率（HP）、呼吸频率（RR）、呼吸困难程度（modified medical research council，mMRC）、不良事件情况。（3）日常生活活动能力（activities of daily living，ADL）量表[15]：该量表由Florence Mahoney和Dorothy Barthel设计并应用于临床，是国际康复医学界常用评定方法，包括10项内容，每个项目根据是否需要帮助及其帮助程度分为0、5、10、15四个等级，总分100分，60分以上生活基本自理；60～40分生活需要帮助；40～20分者生活依赖明显；20分以下生活完全依赖。（4）改良英国医学研究学会呼吸困难指数（mMRC）[16]：分5个级别评估呼吸困难严重程度，依次为无感觉、轻度、中度、重度、极重度呼吸困难。
1.4 资料收集
本研究由不参与干预研究的2名护士进行数据收集。研究开始前，先对其进行统一的培训并进行考核。培训内容包括量表测评、资料收集以及指导术语。收集患者的一般资料、出院后8周ADL评分、mMRC评分、6WMT步行距离及生命体征情况，所有数据当时收回。
1.5 统计学处理
采用EpiData软件进行双人数据录入，SPSS 22.0进行统计分析。符合正态性分布的计量资料用
$ \bar x \pm s $ 表示，组内比较用配对t检验，组间比较用两独立样本t检验；不符合正态性分布的计量资料用中位数四分位间距表示，用秩和检验。计数资料用例表示，用卡方检验。P < 0.05为差异具有统计学意义。2. 结果
2.1 肺康复干预前两组患者基线资料情况
对全程参与康复干预的68名患者的数据进行分析，试验组与对照组之间在性别、年龄、学历、医保支付方式、身体质量指数、基础生命体征、肺功能分级、吸烟史方面差异无统计学意义（P > 0.05），见表1。
表 1 干预前2组患者基线资料比较[n（%）/$ \bar x \pm s $ ]Table 1. Comparison of patients’ basic data before the intervention [n（%）/$ \bar x \pm s $ ]项目 试验组（n = 34） 对照组（n = 34） t/X2/Z P 年龄（岁） 60.32 ± 10.11 64.41 ± 11.92 −1.525 0.132 BMI（kg/m2） 19.66 ± 1.86 19.71 ± 2.51 −0.100 0.920 SpO2（%） 92.35 ± 3.98 91.71 ± 4.05 0.660 0.510 收缩压（mmHg） 124.06 ± 12.5 127.38 ± 18.42 −0.870 0.390 舒张压（mmHg） 71.21 ± 10.40 755.15 ± 10.44 −1.560 0.120 心率（次/min） 86.21 ± 9.92 90.71 ± 12.79 −1.620 0.110 脉搏（次/min） 22.82 ± 5.21 22.71 ± 4.49 0.100 0.920 性别 男 27（79.41） 22（64.71） 1.826 0.177 女 7（20.59） 12（35.29） 医疗保险 有 25（73.53） 24（70.59） 0.073 0.787 无 9（26.47） 10（29.41） 学历 文盲 1（2.94） 1（2.94） 0.810 0.847 小学 4（11.76） 2（5.88） 中学 16（47.06） 16（47.06） 大学 13（38.24） 15（44.12） 肺功能分级 I级 7（20.59） 9（26.47） 0.330 0.850 II级 16（47.06） 15（44.12） III级 11（32.35） 10（29.41） 吸烟史 有 21（61.76） 19（55.88） 0.243 0.620 否 13（38.24） 15（44.12） 2.2 2组患者肺康复干预前后相关指标比较
2.2.1 干预前后2组患者肺功能比较
干预前后FEV1和FEV1/FVC差异无统计学意义（P > 0.05），见表2。
表 2 干预前后2组患者肺功能比较（$ \bar x \pm s $ ）Table 2. Comparison of the lung function before and after the intervention（$ \bar x \pm s $ ）项目 试验组 对照组 t P FEV1（L） 干预前 1.18 ± 0.46 1.24 ± 0.57 −0.490 0.630 干预后 1.17 ± 0.39 1.18 ± 0.54 −0.069 0.945 后-前 −0.01 ± 0.25 −0.62 ± 0.18 t −0.190 −2.034 P 0.851 0.050 FEV1/FVC（%） 干预前 0.61 ± 0.16 0.57 ± 0.19 0.840 0.410 干预后 0.63 ± 0.13 0.58 ± 0.18 1.120 0.267 后-前 0.02 ± 0.08 0.01 ± 0.04 t 1.146 1.281 P 0.260 0.209 2.2.2 康复干预前后2组患者6MWT数据比较
干预后试验组和对照组在6MWT距离、RR、HR方面比较差异有统计学意义（ P < 0.05）；干预前后试验组自身比较，发现6MWT距离、RR、HR、SpO2比较差异有统计学意义（P < 0.05）；干预前后对照组自身比较发现，6MWT距离、SpO2比较差异有统计学意义（P < 0.05），见表3。
表 3 康复干预前后2组患者6MWT数据比较（$ \bar x \pm s $ ）Table 3. Comparison of the 6MWT distance before and after the intervention（$ \bar x \pm s $ ）项目 试验组 对照组 t P 6MWT（m） 干预前 379.43 ± 143.95 356 ± 116.17 0.740 0.462 干预后 443.47 ± 97.04 389.65 ± 115.64 2.079 0.042* 后-前 64.00 ± 57.51 −33.65 ± 63.95 t −6.488 −3.068 P < 0.001* 0.004* SpO2（%） 干预前 92.35 ± 3.98 91.71 ± 4.05 0.664 0.509 干预后 93.35 ± 2.74 92.47 ± 3.36 1.187 0.240 后-前 1.00 ± 2.17 0.77 ± 1.63 t 2.682 2.729 P 0.011* 0.01* PR（次/min） 干预前 86.21 ± 9.92 90.94 ± 13.15 −1.620 0.110 干预后 81.5 ± 99.12 91.35 ± 12.72 −3.670 0.001* 后-前 −4.71 ± 8.47 0.41 ± 4.24 t −3.241 0.567 P 0.003* 0.575 RR（次/min） 干预前 22.82 ± 5.21 22.71 ± 4.49 0.100 0.921 干预后 19.65 ± 3.87 22.56 ± 3.64 −3.198 0.002* 后-前 −3.18 ± 3.70 −0.15 ± 2.26 t −5.011 −0.380 P < 0.001* 0.707 *P < 0.05。 2.2.3 康复干预前后2组患者ADL评分和呼吸困难评估数据比较
干预后试验组和对照组在ADL得分、mMRC方面比较差异有统计学意义（P < 0.05）；干预前后试验组自身比较，发现ADL得分、mMRC评估比较差异有统计学意义（P < 0.05），见表4。
表 4 康复干预前后2组患者ADL评分和呼吸困难评估数据比较[n（%）/$ \bar x \pm s $ ]Table 4. Comparison of the ADL score and mMRC grading before and after the intervention [n（%）/$ \bar x \pm s $ ]项目 试验组 对照组 t/Z P ADL 干预前 88.97 ± 12.04 86.91 ± 13.54 0.660 0.510 干预后 94.41 ± 7.76 87.65 ± 12.63 2.661 0.010* 后-前 5.44 ± 6.08 0.74 ± 4.46 t 5.222 0.961 P < 0.001* 0.343 干预前mMRC 无感觉 9（26.47） 8（23.52） −0.613 0.540 轻度 10（29.41） 7（20.58） 中度 6（17.64） 9（26.47） 重度 8（23.52） 9（26.47） 极重度 1（2.94） 1（2.94） 干预后mMRC 无感觉 23（67.64） 13（38.23） −2.701 0.007* 轻度 9（26.47） 11（32.35） 中度 1（2.94） 9（26.47） 重度 1（2.94） 1（2.94） 极重度 0（0.00） 0（0.00） t/Z −3.910 −2.486 P < 0.001* 0.013* *P < 0.05。 3. 讨论
3.1 基于可穿戴设备的肺康复训练能改善COPD患者呼吸困难程度及日常生活活动能力
COPD患者的主要的特征是不完全可逆气流受限，该病有较高的死亡率，已成为危害公共健康的重要疾病。对于稳定期的患者来说，该疾病康复治疗与药物治疗同等重要。国外研究认为肺康复的目标是通过稳定或减轻COPD患者的症状，优化其功能状态[17]。在临床实践中，6MWT常用于评估COPD患者肺康复后肺功能的变化。 本研究发现，对于采取基于可穿戴设备的肺康复患者，其出院后8周的6WMT步行距离、ADL评分明显高于对照组，与Elias F等[18]的研究结果相似。而2组患者干预前后对FEV1、 FEV1/FVC的影响差异无统计学意义，与涉及 2397 名 COPD 患者参与的荟萃分析[19]结果相似。另外，在 COPD 中，呼吸困难是主要的呼吸道症状之一。目前，有几种量表可用于对呼吸困难进行分类和表征：临床量表（如 mMRC）和心理物理量表（如 Borg 量表）是日常临床实践中最常用的量表[20]，本研究采用mMRC评分进行基于可穿戴设备的肺康复组的自身前后比较，发现静息状态下患者的HR、RR及mMRC评分之间的显著差异，这与王欢环等[21]的研究结果相似。慢阻肺患者由于长期浅快的呼吸模式，呼吸肌收缩频率增加，消耗大量的氧气及能量，并产生大量乳酸及二氧化碳潴留，易导致呼吸肌疲劳，呼吸肌疲劳是导致患者呼吸困难的最主要原因[22]，从而对患者的运动耐量造成影响。本研究中试验组患者干预前后6WMT步行距离、呼吸困难程度、日常生活活动能力改善幅度明显高于对照组（P < 0.05），可见，基于可穿戴设备的肺康复研究能提升患者的运动能力，改善患者的生活质量。
3.2 基于可穿戴设备的肺康复训练具有一定的科学性和可行性
Rutkowski等[23]研究发现在慢性阻塞性肺疾病患者中使用身体可穿戴设备是有益的，因为可测量的参数提供的反馈会增加患者主动性和积极性，是实现健康益处的动力。本研究通过查阅大量中英文文献结合专家意见及临床工作实践制订了基于可穿戴设备的肺康复训练方案。据了解目前国内外肺康复内容主要包括:（1）自我管理；（2）运动训练；（3）新型肺康复项目。其中良好的自我管理能更好地使患者早期认识症状和正确处理，延缓疾病进展和减轻负担[24] 。针对患者自我管理，笔者结合慢性肺疾病康复护理专家共识制定了合适的健康教育资料、录制宣教视频，通过改变患者的认知、信念，进而改变患者的行为。运动训练是肺康复的重要组成部分，主要包括呼吸肌功能锻炼以及上肢训练、下肢训练、全身振动训练等辅助呼吸肌群的锻炼[25-26]。本研究主要纳入呼吸肌力训练、呼吸模式训练、气道廓清训练及肢体功能训练，训练内容充实、时间安排合理、训练形式多样。同时在训练过程中笔者使用到北京海思瑞格科技有限公司研发了心肺康复系统，通过可穿戴设备，该系统能实时为患者提供康复训练过程中的心肺功能评测、康复训练指导和康复效果定量评估，为心肺康复训练提供量化分析工具和客观指标。这种个性化、精准化、可视化、实时反馈的训练模式能极大程度的调动患者自我效能，使其最大程度掌握训练技巧，从而达到最佳的训练效果。
虽然可穿戴设备的肺康复训练能提高患者自我管理效能，但本研究仍存在一些不足，由于干预的重点在住院期间，受限于可穿戴设备的数量，未在出院患者中远程实施，其次，本研究未进一步探讨吸烟对可穿戴设备的肺康复训练水平的影响。因此，在今后的工作中，尤其是在后疫情时代，笔者将重点探索以家庭为基础的远程“肺康复”管理方案，持续提升肺康复质量内涵；同时将在此基础上，对吸烟影响可穿戴设备的肺康复训练进行深入研究。
综上所述，由于身体活动水平与运动耐量、疾病症状、残疾发生率和死亡率之间存在密切关系，COPD 患者对身体活动的客观测量兴趣持续上升。因此，在 COPD 患者身体上佩戴可穿戴设备用于身体活动测量是有益的，因为可穿戴设备提供的反馈可能会增加患者的活动积极性以获得健康益处的动力。安装在手臂或躯体上的便携式、轻便的皮肤传感器可以提供足够的舒适度和有意义的测量值，以监测和修改患者行为，从而增强对促进健康的患者行为的依从性，并提高日常生活中的活动水平。因此，针对慢阻肺患者实施基于可穿戴设备的肺康复训练能提高患者自我管理效能，增强患者的康复依从性，从而改善患者的呼吸困难症状，进一步提升运动耐量和日常生活活动能力，延缓疾病进展。
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图 1 昆明地区357例Gilbert综合征基因变异位点测序图
A：c.211G > A纯合变异；B：c.1091C > T纯合变异；C：c.1198A > C纯合变异；D：c.211G > A杂合变异；E：c.1091C > T杂合变异；F：c.1456T > G杂合变异；G：c.1198A > C杂合变异；H：c.1352C > T杂合变异；I：c.596C > G杂合变异；J：c.1423C > T杂合变异；K：c.1100G > A杂合变异；L：c.1389G > C杂合变异；M：c.610A > G杂合变异；N：c.163C > T；O：c.715C > T杂合变异；P：c.1021C > T杂合变异。
Figure 1. 357 cases of Gilbert syndrome gene variant site sequencing diagram in Kunming
表 1 昆明地区357例Gilbert综合征基因变异表
Table 1. Gene variation of 357 cases with Gilbert Syndrome in Kunming
基因 基因型 数量（n） 发生异常的染色体：碱基位置 致病性 核苷酸变化 氨基酸变化 数量（n） 占比（%） UGT1A1
Hom 82 Chr2: 234669144 DFP c.211G > A p.Gly71Arg 77 93.9 Chr2: 234676872 LP c.1091C > T p.Pro364Leu 3 3.7 Chr2: 234676979 VUS c.1198A > C p.Asn400His 2 2.4 Het 275 Chr2: 234669144 DFP c.211G > A p.Gly71Arg 190 69.1 Chr2: 234676872 LP c.1091C > T p.Pro364Leu 49 17.8 Chr2: 234681059 PAT c.1456T > G p.Tyr486Asp 15 5.5 Chr2: 234676979 VUS c.1198A > C p.Asn400His 7 2.5 Chr2: 234680955 VUS c.1352C > T p.Pro451Leu 3 1.1 Chr2: 234669529 VUS c.596C > G p.Ser199Cys 3 1.1 Chr2: 234681026 VUS c.1423C > T p.Arg475Cys 2 0.7 Chr2: 234676881 VUS c.1100G > A p.Arg367His 1 0.4 Chr2: 234680992 *VUS c.1389G > C p.Glu463Asp 1 0.4 Chr2: 234669543 VUS c.610A > G p.Met204Val 1 0.4 Chr2: 234669096 *VUS c.163C > T p.His55Tyr 1 0.4 Chr2: 234669648 PAT c.715C > T p.Gln239Ter 1 0.4 Chr2: 234676519 PAT c.1021C > T p.Arg341Ter 1 0.4 Hom：纯合变异；Het：杂合变异；PAT ：致病；LP：可能致病；VUS：意义不明；DFP： 功能性多态，*：该位点为 Clinvar与HGMD数据库未收录的变异位点。 
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