Selection of Intensive Adjuvant Therapy for Triple-positive Breast Cancer
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摘要: 三阳性乳腺癌（triple-positive breast cancer，TPBC）是以激素受体（hormonereceptor，HR）阳性（HR+）和人类表皮生长因子受体（humanepidermalgrowthfactorreceptor 2，HER2）阳性（HER2+）共表达的一类特殊类型的乳腺癌。因其同时受HR信号通路和HER2信号通路共同调控影响，TPBC的治疗策略选择一直是临床关注的热点。TPBC患者强化辅助治疗选择不一，序贯、联合，内分泌治疗和靶向治疗如何精准的谋局落子，尚缺少系统性理论的支持。综述查阅了PUBMED、美国临床试验数据库（ClinicalTrials.gov）、知网等，梳理出近年来TPBC治疗方面的11项随机对照试验结果，为TPBC的辅助强化治疗策略的选择提供临床参考依据。Abstract: Triple-positive breast cancer （TPBC） is a special type of breast cancer characterized by the co-expression of hormone receptors （HR+） and human epidermal growth factor receptor 2 （HER2+）. Due to the regulation of the HR signaling pathway and the HER2 signaling pathway, the treatment strategy for TPBC has been a hot topic of clinical attention. There is currently a lack of systematic theoretical support for the selection of intensive adjuvant therapy for TPBC patients, including sequential or combination therapy, endocrine therapy, and targeted therapy. This review article examines 11 randomized controlled trials on TPBC treatment in recent years, obtained from database such as PUBMED, ClinicalTrials.gov, and CNKI, in order to provide clinical reference for the selection of neoadjuvant therapy strategies for TPBC.
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视力不良是亚洲青少年的主要健康问题，而我国的视力不良率尤为突出[1]。据2019年全球首份《视力报告》显示，我国近视患者人数多达6亿，其中城市青少年近视发病率达67%，中国青少年近视率和总量已为世界第一[2]。国内教育部首份《中国义务教育质量监测报告》显示，在校学生视力不良问题突出，4年级视力不良率约为36.5%，8年级上升至65.3%[3]。目前全国汉族学生视力不良检出率已高达66.6%，其中7～12岁学龄儿童视力不良检出率较2010年上升4.6%[4]，小学生已逐渐成为视力不良及屈光不正的高发人群。随着国内学者对儿童屈光不正的持续关注，发达地区城市学龄儿童视力不良已有较多研究数据[5-7]，然而对乡镇地区的相关调查研究仍然较少。寻甸回族彝族自治县属云南省昆明市辖县，为少数民族与汉族混居地，现有人口57.35万，占昆明市总人口8.37%，为昆明市内人口第一大县。其中回、彝、苗等16种少数民族占总人口23.88%，县内不同民族学龄儿童虽有不同的生活及饮食习惯，然而均在学校接受由国家统一实施的义务教育课程。目前，尚无数据描述该地区学龄儿童的屈光状态，因此本研究选取寻甸县小学1～5年级学龄儿童作为调查对象，分析该地区2018.年11月至2019年11月间小学生视力不良及屈光不正情况，为制定该地区学龄儿童的屈光不正防控工作提供依据。
1. 资料与方法
1.1 调查地区和人群
本次筛查对象为寻甸县小学1～5年级在校学龄儿童，筛查时间为2018年11月～2019年11月，调查前通过学校及家长会统一讲解调查事项，并获得筛查对象法定监护人知情同意。
1.2 方法
1.2.1 抽样方法
本次研究采用分层随机抽样方法，将云南省寻甸县小学按照排名分为优、良、中3层，每1层随机抽取小学2所，共抽取6所学校。
1.2.2 视力检查
使用采用统一的灯箱E型国际标准对数视力表于，距离5 m，检查裸眼远视力，每个视标辨认时间不超过3 s，顺序检查并分别记录右眼及左眼视力。并按以下标准分类：
正常：裸眼视力≥5.0，轻度视力不良：裸眼视力4.9，中度视力不良：裸眼视力4.6～4.9，重度视力不良：裸眼视力≤4.5。将视力不良较重眼别纳入统计。
1.2.3 屈光不正检查
此次调查按照筛查对象学校及监护人要求，未作散瞳处理，完成视力检查后，直接对所有筛查儿童采用KR-800型自动电脑验光仪（日本Topcon公司）测量屈光度。将电脑验光所得数据分为“近视”、“远视”、“散光”三组，并按照屈光不正程度进一步分类：
低度近视：-0.5D≤等效球镜度 < -3.00D，中度近视：-3.00D≤等效球镜度 < -6.00D，高度近视：等效球镜度≥-6.00D；
低度远视：+0.5D≤等效球镜度 < +3.00D，中度远视：+3.00D≤等效球镜度 < +6.00D，高度远视：等效球镜度≥+6.00D；
低度散光：-1.00D≤ 柱镜度数 < -2.00D，中度散光：-2.00D≤柱镜度数 < -3.00D，高度散光：柱镜度数≥-3.00D。
将屈光不正较重眼别纳入统计。
1.2.4 裂隙灯检查
对重度视力不良儿童进行进一步检查，排除屈光不正外的其他眼病后纳入本次研究，对可疑其他眼病儿童进行进一步专科检查，相关数据不纳入本次研究。
1.3 统计学处理
采用SPSS20.0（美国SPSS公司）进行统计分析。在屈光不正的总体比较中，以患病人数占总筛查人数比例作为比较对象，在屈光不正的分组比较中，以患病人数占所有学校该年级总人数比例作为比较对象。同一指标在不同年级之间的组内比较，以及同年级男女生之间的组间比较均采用秩和检验。P < 0.05被认为差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1 视力不良调查情况
共筛云南省寻甸县6所小学1～5年级岁学龄儿童共3764名，检出视力不良儿童1392名（36.98%），其中男童655名，女童737名。视力不良儿童的比例随年级升高而逐渐增大，总体差异具有统计学意义（P < 0.01）（表1）。其中，女生中度及重度视力不良患病率明显高于男生，差异具有统计学意义（P < 0.01）（表2）。
表 1 2019年寻甸县小学1～5年级学龄儿童视力不良情况[n（%）]Table 1. Poor vision of primary school children in grade 1 to 5 of Xundian County in 2019 [n（%）]分组 轻度不良
例数（%）中度视力
不良例数（%）重度视力
不良例数（%）合计
例数（%）1年级 134（3.56） 63（1.67） 7（0.19） 204（5.42） 2年级 132（3.51） 62（1.65） 18（0.48） 212（5.63） 3年级 136（3.61） 68（1.81） 30（0.80） 234（6.22） 4年级 132（3.51） 104（2.76） 75（1.99） 311（8.26） 5年级 203（5.39） 139（3.69） 89（2.36） 431（11.45） 表 2 2019年寻甸县小学男女视力不良情况[n（%）]Table 2. Poor vision of male and female in primary schools of Xundian County in 2019 [n（%）]分组 轻度不良
例数（%）中度视力
不良例数（%）重度视力
不良例数（%）合计
例数（%）男生 368（9.78） 200（5.31） 87（2.31） 655（17.40） 女生 369（9.80） 236（6.27）* 132（3.51）** 737（19.58）** 与男生相比，*P < 0.05，**P < 0.01。 2.2 屈光不正调查情况
2.2.1 总体比较
在3764名筛查儿童中，共检出屈光不正儿童2112名（56.11%），其中近视1050名，远视551名，散光511名。
在近视儿童中，低度近视人数852名，远高于中度近视174名及重度近视24名。女生近视总人数比例（574人，15.25%）高于男生（476人，12.65%），差异具有统计学意义（P < 0.01），其中低度近视女生比例（472人，12.54%）高于男生（380人，10.10%），差异具有统计学意义（P < 0.01），而中、高度近视中男女生比例差异无统计学意义（表3）。
表 3 不同程度近视群体中男、女生的人数占总筛查人数比例，及该比例在男女生之间的差异[n（%）]Table 3. The proportion of male and female in the total screening population in different degrees of myopia group，and the difference of the proportion between male and female [n（%）]近视程度 低度 中度 高度 合计 男 380（10.10%） 84（2.23%） 12（0.32%） 476（12.65%） 女 472（12.54%）** 90（2.39%） 12（0.32%） 574（15.25%）** 与男生相比，*P < 0.05，**P < 0.01。 在远视儿童中，低度远视儿童509名，高于中度远视28名及高度远视儿童14名。其中，高度远视女生（11人，0.29%）比例高于男生（3人，0.08%），差异具有统计学意义（P < 0.05），而轻度及中度远视组中男女生比例差异均无统计学意义（表4）。
表 4 不同程度远视群体中男、女生的人数占总筛查人数比例，及该比例在男女生之间的差异[n（%）]Table 4. The proportion of male and female in the total screening population in different degrees of hyperopia group，and the difference of the proportion between male and female [n（%）]远视程度 低度 中度 高度 合计 男 271（7.20%） 13（0.35%） 3（0.08%） 287（7.62%） 女 238（6.32%） 15（0.40%） 11（0.29%）* 264（7.01%） 与男生相比，*P < 0.05，**P < 0.01。 在散光儿童中，低度散光儿童372名，高于中度散光儿童79名及高度散光儿童60名。其中女生散光总人数比例（271人，7.20%）高于男生（240人，6.38%），差异具有统计学意义（P < 0.05），其中，中度及高度散光组中女生比例高于男生，差异具有统计学意义（P均 < 0.05），而低度散光组儿童男女比例差异无统计学意义（表5）。
表 5 不同程度散光群体中男、女生的人数占总筛查人数比例，及该比例在男女生之间的差异[n（%）]Table 5. The proportion of male and female in the total screening population in different degrees of astigmatism group，and the difference of the proportion between male and female [n（%）]散光程度 低度 中度 高度 合计 男 189（5.02%） 30（0.80%） 21（0.56%） 240（6.38%） 女 183（4.86%） 49（1.30%）* 39（1.04%）* 271（7.20%）* 与男生相比，*P < 0.05，**P < 0.01。 2.2.2 分组比较
为进一步探索学龄儿童屈光不正比例随年级升高的变化以及男女生之间的差异，笔者将近视、远视及散光儿童进一步按照年级分类。
在近视亚组中，1年级近视人数占该年级总人数14.23%，随年级升高近视比例逐渐增加，至5年级时，近视儿童比例已提高至44.61%（表6）。其中女生近视比例在3、5年级（3年级17.19%，5年级24.66%）均高于同年级男生（3年级10.73%；5年级19.95%），差异具有统计学意义（P均 < 0.01）（表7）。
表 6 屈光不正患儿在各年级中的所占人数比例，以及不同年级间的比例差异[n（%）]Table 6. The proportion of children with ametropia in each grade，and the proportion difference between different grades [n（%）]年级 1年级 2年级 3年级 4年级 5年级 近视 112（14.23%） 118（16.76%） 177（27.92%） 254（33.12%） 389（44.61%） 远视 177（22.49%）** 155（22.02%）** 66（10.41%） 79（10.30%） 74（8.49%） 散光 88（11.18%）## 84（11.93%）## 96（15.14%） 91（11.86%）## 152（17.43%） 与三年级相比，*P < 0.05，**P < 0.01；与五年级相比，#P < 0.05，##P < 0.01。 表 7 各年级男女近视率的比较[n（%）]Table 7. Comparison of myopia rate between male and female students in different grades [n（%）]年级 1年级 2年级 3年级 4年级 5年级 男 55（6.99%） 57（8.10%） 68（10.73%） 122（15.91%） 174（19.95%） 女 57（7.24%） 61（8.66%） 109（17.19%）** 132（17.21%） 215（24.66%）** 与男生相比，*P < 0.05，**P < 0.01。 在远视亚组中，3年级远视人数占该年级总人数10.41%，与1、2年级（22.49%；22.02%）相比明显下降，差异具有统计学意义（P均 < 0.01），而与4、5年级远视儿童相比差异无统计学意义（表6）。同时，男女生在各年级中远视比例的组间比较差异均无统计学意义（表8）。
表 8 各年级男女远视率的比较[n（%）]Table 8. Comparison of hyperopia rate between male and female students in different grades [n（%）]年级 1年级 2年级 3年级 4年级 5年级 男 94（11.94%） 72（10.23%） 29（4.57%） 45（5.87%） 47（5.39%） 女 83（10.55%） 83（11.79%） 37（5.84%） 34（4.43%） 27（3.10%） 与男生相比，*P < 0.05，**P < 0.01。 在散光亚组中，5年级散光儿童比例（15.83%）明显高于1、2、4年级儿童，且差异具有统计学意义（P均 < 0.01），而相较于3年级儿童（12.62%）差异无统计学意义（表6）。同时，男女生在各年级中散光比例的组间比较差异均无统计学意义（表9）。
表 9 各年级男女散光率的比较[n（%）]Table 9. Comparison of astigmatism rate between male and female students in different grades [n（%）]年级 1年级 2年级 3年级 4年级 5年级 男 40（5.08%） 37（5.25%） 42（6.62%） 44（5.74%） 77（8.83%） 女 48（6.10%） 47（6.68%） 54（8.52%） 47（6.12%） 75（8.60%） 与男生相比，*P < 0.05，**P < 0.01。 3. 讨论
此次调查研究是云南省昆明市范围内首次对县级地区小学生屈光状态较为全面的信息采集。结果显示寻甸县地区小学视力不良儿童比例36.98%，低于上海市宝山区小学49.70%、广州市小学生45.6%、北京市小学生46.8%[5-7]，接近中国少数名族中小学生视力不良比例平均数值39.17%[8]。同时远高于较为偏远的云南省普洱市澜沧县农村小学生视力不良率（2.94%）[9]。由于寻甸县小学生整体学业负担低于国内发达地区城市，而高于省内其他大部分偏远县区，因此推测学业负担大小仍是该地区小学生视力不良的重要因素。研究结果还显示，视力不良率随着年级升高而逐渐增加（表1），而笔者进一步调查发现该地区各年级的课时长短均无明显变化，因此笔者认为该地区小学生视力不良率随年级的升高而升高主要是源于长期视近状态下眼结构的适应性改变[10]。
通过对屈光不正构成的数据分析，笔者发现近视仍然是寻甸县地区小学生屈光不正的主要来源。近视儿童数量占屈光不正人数49.71%，其比例随着年级的升高逐渐增加（表6），该趋势与视力不良的变化趋势一致（表1），推测在此次筛查中，近视是构成视力不良的主要来源，也是影响视力不良变化趋势的主要原因。另一方面，研究发现女生近视人数比例明显高于男生，差异主要体现在低度近视方面（表3），该结果与李建华等的研究一致[11]，提示该阶段女生群体区别于男生的一些特性如性格、运动量、生活习惯等可能是致其更易发生近视的原因。而女生高度远视比例以及中高度散光比例也明显高于男生（表4、5），该差异是否具有普遍性还需要进一步研究。
此次调查研究还发现，3年级是该地区儿童屈光不正发生变化的重要时间节点。相比于1、2年级，3年级儿童近视比例显著升高，同时远视比例显著降低（表6），虽然笔者无法确认近视及远视的变化是否有所关联，但结果提示可能存在儿童在这一时期远视储备下降、眼轴增长过快的情况。在8岁左右的学龄儿童中，澳大利亚华裔儿童平均屈光度为+0.86，而加坡华裔儿童已经显示出-0.2D的近视趋势[12-13]，因此该变化值得进一步研究以找寻可能的影响因素并加以干预。
综上所述，寻甸县6所小学1～5年级学龄儿童中，近视是构成视力不良的主要因素，也是影响其变化的主要原因。在各种屈光不正类型中，女生较男生问题相对较多且突出。本次研究结果将为进一步建立该地区学龄儿童视力不良及屈光不正的防治措施提参考依据，同时也为下一步开展大规模儿童眼病及屈光不正筛查提供指导和借鉴。
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图 1 ER通路和HER2信号通路之间的串扰机制（1）
图片由Figdraw绘制。
Figure 1. Crosstalk mechanism between ER pathway and HER2 signaling pathway （1）
图 2 ER通路和HER2信号通路之间的串扰机制（2）
图片由Figdraw绘制。
Figure 2. Crosstalk mechanism between ER pathway and HER2 signaling pathway （2）
表 1 TPBC临床研究
Table 1. Clinical Research about TPBC
研究信息 入组人群 入组人数（n） 研究设计 结局 Katherine研究[22]
Ⅲ期试验在曲妥珠单抗进行新辅助化疗后未达到pCR的HER2+患者 1486（其中TPBC有
1074）T-DM1组
曲妥珠单抗组3a DFS率为88.3%VS77.0%，*P < 0.001 ExteNET研究[26]
多中心、随机、双盲
Ⅲ期试验Ⅱ～Ⅲ期、淋巴结阳性、新辅助治疗后未达pCR的HER2+患者 2840（其中TPBC有
1631）曲妥珠单抗辅助治疗后继续使用1 a奈拉替尼
曲妥珠单抗辅助治疗后继续使用1年安慰剂
2 a PFS率为93.9%VS 91.6%，*P = 0.0091
5a PFS率为90.2% VS 87.7%，*P = 0.0083
HR阳性亚组的侵袭性无病生存的HR为0.60（95%CI 0.43～0.83）SYSUCC-002研究[29]
NCT01950182
开放、非劣性、随机
Ⅲ期试验
一线转移性TPBC患者 392 曲妥珠单抗+内分泌治疗组（ET组）
曲妥珠单抗+化疗组（CT组）PFS：ET组为19.2个月，CT组为14.8个月，
*P < 0.0001PERTAIN研究[30]
NCT01491737
随机、双臂、开放、多中心Ⅱ期研究转移性TPBC患者 258 曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合AI
曲妥珠单抗联合AI
PFS：双靶组18.89个月VS单靶组15.80个月，*P =
0.0070
ALTERNATIVE研究[31]
大规模随机对照研究以前接受内分泌治疗、曲妥珠单抗治疗和化疗的转移性TPBC患者 355 曲妥珠单抗+拉帕替尼联合AI（L+T组）
拉帕替尼联合AI（L组）
曲妥珠单抗联合AI（T组）PFS：
L+T组11.0个月 VS L组8.3个月，*P= 0.0063
L组8.3个月VS T组5.7个月， P= 0.3159monarcHER研究[36]
NCT02675231
Ⅱ期试验既往晚期阶段接受过至少二线抗HER2靶向治疗的TPBC局部晚期不可手术或转移性患者 237 阿贝西利+曲妥珠单抗+氟维司群（A组）
阿贝西利+曲妥珠单抗（B组）
曲妥珠单抗+化疗（C组）PFS： A组8.3个月VS C组5.7个月，P= 0.051；B组5.7个月VS C组5.7个月， P= 0.77
OS：A组31.1个月VS C组20.7个月，P= 0.086；B组29.2个月 VS C组20.7个月，P= 0.365TAnDEM研究[40]
NCT00022672
Ⅲ期
曾用他莫昔芬治疗的转移性TPBC 207 阿那曲唑+曲妥珠单抗
阿那曲唑PFS：4.8个月VS 2.4个月，*P= 0.0016 eLEcTRA研究[39]
NCT00171847
Ⅲ期转移性TPBC 57 来曲唑
来曲唑+曲妥珠单抗TTP：3.3个月VS 14.1个月，P= 0.23 SOLTI-1303 PATRICIA
研究[32]
Ⅱ期、开放标签、多中心
研究已使用2-4个抗HER2方案（至少包括曲妥珠单抗）治疗后的HER2+局部晚期或转移性乳腺癌患者 71（其中TPBC有37） 曲妥珠单抗+哌柏西利
曲妥珠单抗+哌柏西利+来曲唑PFS6率：
42.8%（12/28）VS 46.4%（13/28），*P= 0.003NCT02657343[23]
Ib/Ⅱ期临床试验已接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1作为（新）辅助或转移治疗的HER2+患者 Ⅰ期12（其中TPBC有8） 瑞博西尼+T-DM1
瑞博西尼+曲妥珠单抗
瑞博西尼+曲妥珠单抗+氟维司群仅有Ⅰ期结果：仅1例
（ 8.3 % ）患者病情稳定 > 24周；mPFS = 1.33个月LORDSHIPS研究[33]
NCT03772353
Ⅱ期临床试验
复发或转移的HR+/HER2+晚期乳腺癌 Ⅰ期15 CDK4/6抑制剂达尔西利 + 酪氨酸激酶抑制剂吡咯替尼 + 芳香酶抑制剂来曲唑三药联合方案 总体ORR 66.7 %
经过HER2靶向治疗一线（1L）和二线（2L）ORR：85.7 % VS 50.0 %
总体mPFS 11.3个月，1 L组PFS尚未达到，2 L组PFS为10.9个月*P < 0.05。 
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