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丁酸对TNFα所致肠上皮屏障损伤的保护作用

刘路琼 陈通 张永进 谢振荣 何成禄 黄永坤

崔培林, 宋玉霞, 王雪娟. 血清及组织miR-205预测卵巢型子宫内膜异位症术后复发价值[J]. 昆明医科大学学报, 2024, 45(10): 105-110. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20241016
引用本文: 刘路琼, 陈通, 张永进, 谢振荣, 何成禄, 黄永坤. 丁酸对TNFα所致肠上皮屏障损伤的保护作用[J]. 昆明医科大学学报, 2023, 44(10): 10-17. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20231021
Peilin CUI, Yuxia SONG, Xuejuan WANG. Predictive Value of Serum and Tissue miR-205 for Postoperative Recurrence of Ovarian-type Endometriosis[J]. Journal of Kunming Medical University, 2024, 45(10): 105-110. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20241016
Citation: Luqiong LIU, Tong CHEN, Yongjin ZHANG, Zhenrong XIE, Chenglu HE, Yongkun HUANG. Butyric Acid Protects Intestinal Epithelial Barrier from Injury Induced by TNFα[J]. Journal of Kunming Medical University, 2023, 44(10): 10-17. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20231021

丁酸对TNFα所致肠上皮屏障损伤的保护作用

doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20231021
基金项目: 国家自然科学基金资助项目(81360068);云南省科技厅-昆明医科大学应用基础研究联合专项基金资助项目(202101AY070001-127)
详细信息
    作者简介:

    刘路琼(1986~),女,云南曲靖人,在读博士研究生,主治医师,主要从事儿童常见疾病临床工作

    黄永坤,二级教授,博士研究生导师。1983年毕业于昆明医学院。曾任昆明医科大学第一附属医院儿科主任,国家住院医师规培基地昆明医科大学附一院儿科主任。主要从事儿科胃肠肝脏与营养性疾病的诊治和胃肠微生态研究。云南省中青年学术技术带头人,享受云南省政府特殊津贴。昆明医科大学学术委员会委员,昆明医科大学伦理学委员会委员,中华医学会儿科分会消化学组委员,中国医师协会儿科医师分会委员,中华医学会肠外肠内营养学分会儿科学组委员。《中华儿科杂志》和《昆明医科大学学报》等杂志的编辑委员会委员。在国内外学术期刊公开发表多篇论文。曾获省级或厅级科学技术进步和自然科学二等奖、三等奖

    通讯作者:

    黄永坤,E-mail:hykkmyncnwd@163.com

  • 中图分类号: R574.6

Butyric Acid Protects Intestinal Epithelial Barrier from Injury Induced by TNFα

  • 摘要:   目的   探讨丁酸对TNFα所致肠上皮屏障损伤的保护作用。  方法  用CCK-8细胞活力检测探索TNFα对Caco2发挥损伤作用的最佳浓度和时间,并以此为基础探索在TNFα发挥损伤作用最佳作用时间附近丁酸对Caco2细胞的保护情况,随后探索TNFα和丁酸共同作用于Caco2细胞时的最佳时间和浓度,并检测Caco2细胞单层上皮屏障的FITC-dextran渗透率,紧密连接ZO-1和Occludin的mRNA表达情况及免疫荧光观察TNFα和丁酸共同作用后细胞的生长情况及ZO-1和Occludin在Caco2中的表达和分布。  结果  100 ng/mL的TNFα刺激48 h能明显降低Caco2的细胞存活率(P < 0.0001);丁酸作用于Caco2细胞48 h,0.2 mM/L的丁酸能明显提高Caco2的细胞存活率(P < 0.0001)。当TNFα和丁酸共同作用时,与TNFα干预组相比,丁酸可以明显降低TNFα所致的肠上皮单层屏障的FITC-dextran渗透率(P < 0.0001),提高ZO-1(P < 0.01)和Occludin(P < 0.01)的表达及稳定其在Caco2细胞中的分布。  结论  丁酸可以减轻TNFα所致的肠上皮屏障损伤,为进一步明确丁酸在溃疡性结肠炎治疗中作用机制提供实验基础。
  • 人鼻病毒(human rhinovirus,HRV)是由Pelon等[1]于19世纪50年代首次从普通感冒患者中分离出,属于小角鼻病毒科的ssRNA病毒,是一种小型非包膜病毒,直径约27 nm,主要根据VP4/VP2衣壳蛋白基因序列分为HRV-A、HRV-B、HRV-C三大类,目前一共发现有171个血清型,是引起儿童呼吸道感染的最主要病原体之一。近年来国内外许多学者对不同国家、不同地区的HRV的流行病学作了相关研究,但针对昆明地区的研究较少。因此,本研究重点了解昆明地区急性下呼吸道感染(acute lower respiratory tract infection,ALRTI)住院患儿的HRV感染情况,并随机抽取部分阳性标本,测定VP4/VP2基因片段,进行基因分型。

    1.1.1   研究对象

    收集2019年1月至2019年12月在昆明市儿童医院住院的ALRTI病例共2260例,其中男1398例,女862例,男女比例为1.6∶1.0。纳入标准:(1)年龄29 d~14岁的患儿;(2)符合《诸福棠实用儿科学》(第8版)[2]ALRTI诊断标准;(3)其他临床资料完整,如姓名、年龄、发病日期、临床症状、HRV检测结果等。排除标准:既往有免疫缺陷性疾病、慢性肺部疾病、先天性心脏病的患儿。

    1.1.2   标本及临床资料收集

    在患者住院24 h内采集鼻咽抽吸物或痰液,将标本装入专用痰液收集器放-70°留存待检。病例资料的收集由经过培训的临床医师完成。样本的采集过程及临床资料的获取均具备知情同意书。

    1.2.1   核酸提取

    使用Geneaid公司的Viral Nucleic Acid Extraction Kit VR100V 试剂盒提取核酸,严格按照说明书进行操作。

    1.2.2   病毒检测

    使用Bio-Rad公司的iScript TM Cdna Synthesis Kit逆转录试剂盒进行逆转录反应。将之前提取的核酸作为模板,采用Tiangen公司的TaqDNA聚合酶以及PCR反应体系,巢式PCR扩增HRV-5′NCR基因,引物设计及基因扩增条件参考文献[3]。选取HRV-5′NCR阳性标本扩增VP4/VP2基因片段,VP4/VP2引物设计参考文献[4]

    1.2.3   结果观察

    PCR产物经2%琼脂糖凝胶电泳,全自动凝胶成像仪观察结果。

    1.2.4   核苷酸序列测定及HRV分型

    VP4/VP2基因扩增产物经电泳观察,阳性扩增产物由擎科生物公司进行纯化和测序。将测序结果采用NCBI网站上的Nucleotide Blast进行比对区分亚型。

    采用SPSS 23.0软件进行统计学分析,计数资料用率(%)表示,采用χ2检验,P < 0.05为差异有统计学意义。

    检出HRV阳性患儿共147例,感染率为6.50%,其中男性患儿90例,占阳性患儿中的61.22%,女性患儿57例,占阳性患儿中的38.78%。

    < 1岁、1~2岁、3~5岁及≥6岁患儿的HRV检出率分别为6.70%、6.88%、7.14%、3.92%。不同年龄ALRTI患儿HRV检出率,差异无统计学意义(χ2 = 3.240,P = 0.356),见表1

    表  1  不同年龄ALRTI患儿HRV检出情况[n(%)]
    Table  1.  HRV detection in children with ALRTI in different age groups [n(%)]
    年龄(岁) < 1 1~2 3~5 ≥6 χ2 P
    RV检测结果 阳性 72(6.704) 40(6.885) 25(7.143) 10(3.922) 3.24 0.356
    阴性 1002(93.296) 541(93.115) 325(92.857) 245(96.078)
    合计 1074(100.000) 581(100.000) 350(100.000) 255(100.000)
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    不同季节病毒检出率存在差异,以夏季最高,其次为秋季(χ2= 37.674,P < 0.05),见 表2

    表  2  不同季节ALRTI患儿HRV检出情况[n(%)]
    Table  2.  HRV detection in children with ALRTI in different seasons[n(%)]
    季节 春(3月~5月) 夏(6月~8月) 秋(9月~11月) 冬(12月~2月) χ2 P
    RV检测结果 阳性 33(5.622) 56(10.000) 49(8.673) 9(1.642) 37.674 P < 0.001
    阴性 554(94.378) 504(90.000) 516(91.327) 539(98.358)
    合计 587(100.000) 560(100.000) 565(100.000) 548(100.000)
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    随机抽取40份阳性标本进行基因分型,结果23份为HRV-A型,5份为HRV-B型,12份为HRV-C型。其中HRV-A型最多,占57.50%(23/40);其次为HRV-C型,占30.00%(12/40);HRV-B型最少,仅占12.50%(5/40)。部分凝胶电泳结果,见图1

    图  1  VP4/VP2 2%凝胶电泳结果图
    Figure  1.  VP4/VP2 2% gel electrophoresis

    HRV检测阳性与HRV检测阴性患儿的临床表现在发热、咳嗽方面,差异无统计学意义(P > 0.05),但在喘息方面,差异有统计学意义( P < 0.05),见 表3

    表  3  HRV检测阳性与HRV检测阴性患儿的临床表现比较[n(%)]
    Table  3.  Comparison of clinical manifestations of children with positive HRV test and negative HRV test [n(%)]
    临床表现 HRV检测 合计 P
    阳性 阴性
    发热 62(42.177) 704(33.318) 766(33.894) 0.301
    85(57.823) 1409(66.682) 1494(66.106)
    咳嗽 20(13.605) 331(15.665) 351(15.531) 0.712
    127(86.395) 1782(84.335) 1 909(84.469)
    喘息 23(15.646) 104(4.922) 127(5.619) 0.030
    124(84.354) 2 009(95.078) 2133(94.381)
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    HRV是引起儿童呼吸道感染的最主要病原体之一,在世界各地都会引起呼吸道疾病。来自巴西[5]、芬兰[6]、俄罗斯[7]等多地均有类似报道,检出率分别是35.4%、55%、41.7%、26%、10.7%。本组ALRTI患儿HRV检出率为6.50%,与青海相近[8],比北京(34.0%)[9]低。不同地区HRV的检出率不同,可能与地域不同、纳入标准不同、研究方法不同、检测方法不同有关。

    本组 < 1岁、1~2岁、3~5岁患儿的HRV检出率相似,≥6岁稍低,但不同年龄ALRTI患儿HRV检出率没有明显差异( P > 0.05)。但国内外不同学者的研究结果不一致。赵梦川 [10]等的研究显示河北省在1 ~3 岁年龄组HRV检出率最高,而法国的Freymuth等[11]的研究显示 < 6月(34.2%)及6月~2岁(37.8%)患儿的检出率相似,2~5岁(19.5%)患儿检出率稍低。还有研究指出在儿童中年龄较小的患儿更容易感染RV,急性下呼吸道感染住院的RV阳性儿童比RV阴性儿童年龄更小,早产儿童被发现特别容易受到RV感染 [6]。本研究的对象主要纳入的是ALRTI患儿,而上诉研究纳入的研究对象与本研究不一致,考虑研究结果不同与此有关。

    HRV感染全年均有发生,但最常见于秋季和春季[6]。自20世纪60年代开始,研究者对温带气候中RV感染的流行病学进行纵向研究,发现HRV感染率在初秋达到高峰,在春季出现较小的高峰[12],这与笔者的研究结果一致。但不同地区HRV流行高峰存在差异,有研究表明上海地区HRV流行高峰在冬季[13],而兰州地区HRV流行高峰为春季、秋季和冬季三个季节[14]。不同地区HRV流行高峰存在差异考虑与不同地区气候不同、人体免疫力不同有关。

    本研究显示在昆明地区ALRTI患儿中HRV-A型最多,其次为HRV-C型,HRV-B型最少。这与我国兰州地区Jin Y[14]、重庆地区Lu QB[15]、意大利Piralla等[16]的研究结果相似,说明昆明地区HRV流行趋势与国内外基本一致。

    有研究[17]表明儿童在HRV感染后,可以出现不同的临床表现,从轻微的普通感冒和急性中耳炎扩展到严重的喘息。喘息性疾病(细支气管炎、反复喘息或哮喘加重)常与HRV有关,婴儿期HRV引起的喘息可能是儿童哮喘的第一个症状[6]。本研究结果显示HRV感染后的患儿更容易出现喘息的临床表现,与之前的研究结果一致[17]。出现此现象的原因,考虑与支气管上皮细胞在HRV感染后嗜酸性粒细胞的募集、诱导血管生成和促炎介质的产生有关[18]

    本研究初步了解2019年昆明地区ALRTI住院患儿HRV感染的流行病学特征,为临床监测及疾病防控补充基础数据。但现有研究观察时间短、病例数少,有待延长研究时间、纳入更多病例进行进一步分析。且12%~22%的无症状人群可检出HRV感染[19],故在以后的研究中应注意加入对昆明地区无症状人群HRV的监测,有利于更准确、更有效的了解HRV的流行病学特征。

  • 图  1  丁酸和TNFα对Caco2细胞存活率的影响

    A:不同TNFα浓度作用不同时间对Caco2细胞存活率的影响;B:不同浓度丁酸保护Caco2细胞36,48,60 h后对细胞存活率的影响;C:终浓度100 ng/mL的TNFα和不同浓度丁酸共同作用Caco2细胞48 h后对Caco2细胞存活率的影响。

    Figure  1.  The effect of butyric acid and TNFα on the survival rate

    图  2  TNFα和丁酸干预Caco2细胞48 h后对细胞形态及生长状态的影响(标尺 = 200 μm)

    B为A局部放大后的图片。

    Figure  2.  The morphology and growth of Caco2 cells after 48 h of intervention of TNF α and butyric acid (scale bar = 200 μm)

    图  3  TNFα(100 ng/mL)和丁酸(0.2 mM/L)共同作用48 h对Caco2单层上皮屏障渗透性的影响

    Figure  3.  The combined effect of TNFα (100 ng/mL) and butyric acid (0.2 mM/L) on the permeability of the Caco2 monolayer epithelial barrier after 48 hours

    * P < 0.05,**** P < 0.0001。

    图  4  TNFα和丁酸单独或共同作用48 h对Caco2细胞紧密连接蛋白的mRNA表达的影响

    A:TNFα(100 ng/mL)和丁酸(0.2 mM/L)单独或共同作用48 h对Caco2细胞ZO-1的mRNA表达的影响;B:TNFα(100 ng/mL)和丁酸(0.2 mM/L)单独或共同作用48 h对Caco2细胞Occludin的mRNA表达的影响;ns P > 0.05,* P < 0.05,** P < 0.01,***P < 0.001。

    Figure  4.  The mRNA expression of tight junction proteins in Caco2 cells after exposure to TNF α or butyric acid for 48 h

    图  5  TNFα和丁酸和作用48h后Caco2细胞ZO-1表达和分布的变化(免疫荧光染色,放大倍数为×800,DAPI标记细胞核为蓝色,ZO-1染为绿色)

    A:对照组;B:丁酸干预组;C:TNFα和丁酸干预组;D:TNFα干预组

    Figure  5.  The expression and distribution of ZO-1 on Caco2 cells after exposure to TNF α and Butyric acid for 48 hours (immunofluorescence staining,magnification at ×800 ,DAPI labeled nucleus as blue,ZO-1 stained as green)

    图  6  丁酸和TNFα作用48 h后Caco2细胞Occludin表达和分布的变化(免疫荧光染色,放大倍数为800倍,DAPI标记细胞核为蓝色,Occludin染为绿色)

    A:对照组;B:丁酸干预组;C:TNFα和丁酸干预组;D:TNFα干预组

    Figure  6.  The expression and distribution of Occludin on Caco2 cells after exposure to TNF α and Butyric acid for 48 hours (immunofluorescence staining,magnification at ×800 ,DAPI labeled nucleus as blue,Occludin stained as green)

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出版历程
  • 收稿日期:  2023-06-15
  • 网络出版日期:  2023-09-12
  • 刊出日期:  2023-10-25

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