MiR-196b Promotes Proliferation and Migration of Lung Adenocarcinoma by Targeting ERG
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摘要:
目的 探究miR-196b影响肺腺癌（lung adenocarcinoma，LUAD）进展的机制。 方法 通过TCGA数据库分析miR-196b在LUAD组织中的表达水平，利用TargetScan预测其下游靶基因并用双荧光素酶实验进行验证，qRT-PCR检测miR-196b和ETS相关基因（ETS-related gene，ERG）在LUAD细胞系中的表达情况，MTT、划痕愈合和Transwell实验分别检测不同处理后LUAD细胞的增殖、迁移和侵袭能力的变化情况。 结果 miR-196b在LUAD中高表达（P = 3.50e-17）并靶向负调控ERG，过表达miR-196b能够促进LUAD细胞的增殖、迁移和侵袭（P < 0.05），回复实验证实miR-196b/ERG调控轴能够影响LUAD细胞增殖、迁移和侵袭（ P < 0.05）。 结论 miR-196b靶向ERG促进LUAD进展的分子机制，对开发LUAD新的临床治疗方法具有潜在意义。 Abstract:Objective To explore the mechanisms of miR-196b affecting the progression of lung adenocarcinoma （LUAD）. Methods The expression level of miR-196b in LUAD tissues was analyzed through TCGA database. TargetScan was used to predict its downstream target genes, and dual-luciferase assay was performed to validate the predictions. qRT-PCR was used to detect the expression of miR-196b and ETS-related gene （ERG） in LUAD cell lines. MTT, scratch healing, and Transwell assays were used to respectively assess the changes in proliferation, migration, and invasion abilities of LUAD cells after different treatments. Results miR-196b was highly expressed in LUAD （P = 3.50e-17） and negatively regulated ERG. Overexpression of miR-196b promoted proliferation, migration, and invasion of LUAD cells （P < 0.05）. Rescue experiments confirmed that miR-196b/ERG regulatory axis can affect the proliferation, migration, and invasion of LUAD cells （ P < 0.05）. Conclusion The molecular mechanism of miR-196b targeting ERG in promoting the progression of LUAD has potential significance for the development of new clinical treatment methods for LUAD. -
Key words:
- miR-196b /
- ERG /
- Lung adenocarcinoma /
- Proliferation /
- Migration
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烧伤、创伤、感染等多种因素引起宿主反应失控的全身炎症反应综合症（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）[1]，也称为脓毒症，可发展为脓毒性休克、多器官功能衰竭等严重并发症，严重危害人类生命健康。虽然随着脓毒症研究不断深入，对脓毒症的治疗策略取得一定成效，但脓毒症患者死亡率仍然居高不下，脓毒症往往会引发脓毒症性心肌病[2]。目前，脓毒症心肌病病因尚未完全阐明，多以抗感染、改善心脏灌注等手段进行对症支持治疗[3]。心脉隆注射液是从蜚蠊体内提取富含核苷碱基、心血管活性肽和结合氨基酸等主要成分的国家二类新中药，目前主要用于治疗心力衰竭患者[4]。据报道，心脉隆注射液具有增强心肌收缩作用，在安全剂量范围内呈现量效关系，且作用半衰期较长。彭芳[5]研究提示心脉隆注射液能够促进心肌细胞外钙离子向心肌细胞内内流，到达增加心肌收缩力作用；其它研究[6]也表明心脉隆注射液能增加内源性超氧化物歧化酶大量释放，加强清除氧自由基，同时又能降低心律失常发生率，降低脓毒症患者病死率[7]。但目前关于心脉隆注射液对脓毒症性心肌病医学证据尚不完善[8]。因此，笔者通过心脉隆注射液对脓毒症性心肌病的治疗作用研究，进一步完善此药对脓毒症性心肌病治疗作用的医学证据。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
2019年6月1日至2020年6月1日，昆明医科大学第一附属医院急诊ICU符合研究标准的43名患者。所有患者纳入前征得患者直系亲属或法定委托人同意接受临床试验，并签署之情同意书。有4名患者在收集数据过程中相应时间点因做临床必须治疗，与采样时间冲突，未采集到相应时间点数据，存在试验数据脱落或缺失，3名患者因为家庭经济原因自动出院，最终纳入36名患者进行分析。年龄28～76岁，男性21例（58.33%），女性15例（41.67%），试验组17例，对照组19例。
2组患者性别、年龄、身高、APACHEII评分、血液进化情况，差异无统计学意义（P > 0.05），见 表1。
表 1 2组患者基本情况比较（ $ \bar x \pm s $）Table 1. Baseline Participant Characteristics （ $ \bar x \pm s $）指标 试验组 对照组 χ2/t P 性别（男/女） 10/7 11/8 0.003 0.955 年龄（岁） 54.65 ± 12.32 53.25 ± 11.87 0.297 0.803 身高（cm） 164.65 ± 12.31 166.87 ± 13.62 −0.212 0.832 APECHEII评分 19.12 ± 5.28 18.97 ± 5.59 1.766 0.079 血液净化（有/无） 15/2 16/3 0.122 0.726 1.1.1 纳入标准
（1） 符合脓毒症及脓毒性休克诊断标准（2018年版）[9]。（2）①既往无心脏病病史；②cTnI或 BNP升高；③心脏超声提示心脏收缩或舒张功能异常；④患者出现冷休克表现。（3）年龄 > 18岁。（4）家属同意参加心脉隆注射液对脓毒症心肌病的临床疗效观察研究并签署相应知情同意书。
1.1.2 排除标准
（1）心肺复苏术患者；（2）SOFA评分肝脏系统评分≥3分或SOFA评分肾脏系统评分≥3分；（3）免疫系统功能严重障碍或合并其他终末期疾病；（4）心脉隆皮试（+）；（5）无法行深静脉穿刺术；（6）妊娠期妇女。
1.1.3 剔除标准
（1） 心脉隆用药期间放弃治疗或自动出院；（2）存在试验数据脱落或缺失。患者纳入过程，见图1。
1.2 研究方法
本实验为单中心、随机对照、单盲研究。利用随机表法把患者随机分成试验组和对照组。2组患者均按照2018年脓毒症指南规范化治疗[10]，包括抗感染、液体复苏、器官功能支持等，使用去甲肾上腺素维持收缩压 > 90 mmHg，2组患者均静脉持续泵入多巴酚丁胺改善心功能2 μg/（kg·min）初始泵注速度，1 h后增加到4 μg/（kg·min）持续泵入，同时均予颈内静脉置管、股动脉穿刺置入PICCO导管，连接PICCO 监测仪进行监测。多巴酚丁胺使用剂量视患者具体病情调整，患者生命征平稳，减量致2 μg/（kg·min）可停用。实验组在此基础上加用心脉隆注射液5 mg/kg +0.9%氯化钠注射液200 mL静脉滴注，每天2次，2次间隔6 h以上，连续滴注5 d；对照组在与实验组同一时间给予0.9%氯化钠注射液200 mL 静脉滴注，每天2次，2次间隔6 h以上，连续滴注5 d，输入速度同心脉隆组。2组患者输注心脉隆及氯化钠注射液均计算入总输液量中。
1.3 实验试剂及设备
心脉隆注射液（云南腾药制药股份有限公司，批准文号：国药准字Z20060443）；肝素钠注射液（天津生物化学制药有限公司）；多普勒超声心动图仪（美国生产，型号：GELogiq E）；血流动力及容量检测仪[PICCO（德国生产，型号：PC8500）]；生命体征监测仪（美国生产，型号：Solar 8000M）。
1.4 观察指标
记录患者一般资料，包括性别、年龄、身高、APACHEII评分（acute physiology and chronic health evaluation II，APACHEII）、SOFA评分（sequential organ failure assessment，SOFA）；是否行血液净化治疗。2组患者于治疗开始前、开始后第24 h、72 h、120 h抽取血检测Ｂ型脑利钠尿肽（brain natriuretic peptide，BNP）、肌钙蛋白I（calcitonin-i，cTnI）；同时行多普勒超声心动图检查，评估左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左室收缩/舒张末内径、二尖瓣血流频谱E/A峰、E峰减速时间（E peak deceleration time，EDT）、三尖瓣环收缩期偏移幅度（tricuspid annular plane systolic excursion，TAPSE）；在相同时间点记录PICCO通过动脉轮廓分析法测每博量指数（stroke volume index，SVI）、外周血管阻力指数（systemic vascular resistance index，SVRI），经热稀释法得全心舒张末容积指数（global end-diastolic volume index，GEDI）、心功能指数（cardiac function index，CFI）。
1.5 统计学处理
采用SPSS 26.0统计学软件包进行统计学分析，基本描述正态分布计量资料采用均数±标准差，计数资料采用例及构成比，计数资料用χ2检验，正态分布计量资料用两组间比较采用两独立样本t检验，重复测量资料采用重复测量的方差分析，P < 0.05 表示差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组患者治疗前后实验室指标比较
经重复测量资料的方差分析：与对照组比较，在治疗后24 h、72 h、120 h试验组BNP及cTnI均明显下降，差异有统计学意义（P < 0.05）。试验组治疗24 h、72 h、120 h后BNP及cTnI均较实验前明显下降，差异有统计学意义（ P < 0.05），见 表2。
表 2 2组患者不同时间点试验室指标比较（ $ \bar x \pm s $）Table 2. Comparison of laboratory parameters between two groups of patients at different time points （ $ \bar x \pm s $）指标 试验前 试验24 h 试验72 h 试验120 h F P BNP（pg/mL） 试验组 885.76 ± 142.43 762.86 ± 143.54＆ 497.59 ± 132.37＆ 255.92 ± 46.43＆ 132.119 < 0.001 * 对照组 839.54 ± 231.43 759．63 ± 183.57 553.52 ± 142.65 480.76 ± 143.54 0.831 0.370 肌钙蛋白I（ng/mL） 试验组 4.37 ± 1.43 3.28 ± 1.09＆ 1.62 ± 0.78＆ 0.47 ± 0.16＆ 26.899 < 0.001 * 对照组 5.02 ± 2.82 4.88 ± 1.43 3.35 ± 1.02 1.77 ± 0.57 0.030 0.864 与实验前比较，＆P < 0.05；不同时间点指标变化有趋势， *P < 0.05。 2.2 2组患者治疗前后超声心动图相关指标比较
经重复测量资料的方差分析：与对照组相比，试验组5 d内LVEF、TAPSE明显升高，EDT、E/A峰更趋于正常化，差异有统计学意义（P < 0.05）。2组患者治疗5 d左室舒张末内径、左室收缩末内径较实验前稍缩小，差异无计学意义（ P > 0.05）。试验组治疗后24 h、72 h、120 h时LVEF、TAPSE均较试验前明显增加，EDT、E/A峰较前趋于正常，差异有统计学意义（ P < 0.05），见 表3。
表 3 2组患者不同时间点心脏彩超相关指标比较（ $ \bar x \pm s $）Table 3. Comparison of Echocardiography at different time points between two groups of patients （ $ \bar x \pm s $）指标 试验前 试验24 h 试验72 h 试验120 h F P 左室射血分数（%） 试验组 35.76 ± 4.54 42.54 ± 8.43＆ 49.56 ± 8.92＆△ 51.32 ± 8.76＆△＃ 4.836 0.081 对照组 36.32 ± 5.42 39.52 ± 4.32 45.72 ± 10.87 49.76 ± 10.42 0.681 0.417 左室舒张末内经 （mm） 试验组 68.32 ± 7.55 67.27 ± 7.12 65.28 ± 6.84 64.33 ± 7.62 8.095 0.009* 对照组 68.47 ± 8.21 65.54 ± 7.36 66.78 ± 7.52 66.13 ± 7.01 0.013 0.911 左室收缩末内经 （mm） 试验组 59.77 ± 10.46 57.92 ± 11.34 57.38 ± +9.27 56.79 ± 11.66 8.707 0.007* 对照组 59.67 ± 10.28 57.32 ± 10.39 56.48 ± 10.99 57.24 ± 10.31 0.287 0.594 二尖瓣血流频谱E/A峰 试验组 3.36 ± 0.52 0.92 ± 0.28＆ 0.72 ± 0.32＆△ 1.49 ± 0.34＆△＃ 10.397 0.003* 对照组 3.95 ± 0.58 1.32 ± 0.31 0.66 ± 0.23 1.01 ± 0.31 0.110 0.741 E峰减速时间（ms） 试验组 133.62 ± 25.32 169.47 ± 43.76＆ 256.87 ± 80.92＆△ 205.53 ± 86.54＆△＃ 26.899 < 0.001 * 对照组 129.53 ± 35.72 148.93 ± 69.42 289.06 ± 76.43 244.65 ± 73.52 0.555 0.458 三尖瓣环收缩期偏移幅度（mm） 试验组 11.33 ± 2.87 13.75 ± 5.42＆ 15.87 ± 4.72＆△ 16.89 ± 3.72＆△＃ 10.542 0.002* 对照组 12.17 ± 3.72 12.98 ± 3.92 13.37 ± 3.31 14.28 ± 3.09 1.173 0.283 与试验前比较，＆P < 0.05；与试验后24 h比较， △P < 0.05； 与试验后72 h比较， ＃P < 0.05；不同时间点指标变化有趋势， *P < 0.05。 2.3 2组患者治疗前后血流动力学相关指标比较
经重复测量资料的方差分析：与对照组相比，试验组SVI、CFI均有明显升高，SVRI明显下降，差异有统计学意义（P < 0.05）。试验组治疗24 h、72 h、120 h与治疗前相比SVI、CFI、GEDI均有所升高，SVRI下降，差异有统计学意义（ P < 0.05）。试验组和对照组间GEDI差异无统计学意义（ P > 0.05），见 表4。
表 4 2组患者不同时间点血流动力学相关指标比较（ $ \bar x \pm s $）Table 4. Comparison of hemodynamic related parameters between two groups of patients at different time points （ $ \bar x \pm s $）指标 试验前 试验24 h 试验72 h 试验120 h F P 每搏量指数（mL/m2） 试验组 34.20 ± 9.87 38.32 ± 11.77＆ 44.81 ± 10.62＆△ 52.45 ± 9.42＆△＃ 29.843 < 0.001 * 对照组 35.61 ± 13.33 36.67 ± 11.24 40.12 ± 10.74 45.32 ± 9.38 0.107 0.745 外周血管阻力指数（dyn*s*cm−5*m2） 试验组 2632.4 ± 314.3 2457.64 ± 367.3＆ 1989.4 ± 344.7＆△ 1682.7 ± 276.5＆△＃ 131.768 < 0.001 * 对照组 2790.6 ± 267.7 2637.2 ± 268.3 2293.2 ± 275.7 1983.2 ± 256.2 0.121 0.742 全心舒张末容积指数（mL/m2） 试验组 945.2 ± 203.6 908.9 ± 197.3＆ 809.3 ± 184.9＆△ 779.6 ± 191.7＆△＃ 78.608 < 0.001 * 对照组 949.3 ± 233.5 891.7 ± 186.3 822.2 ± 191.4 793.6 ± 205.2 4.937 0.071 心功能指数（L/min·m2） 试验组 3.21 ± 0.56 3.87 ± 0.71＆ 4.94 ± 0.85＆△ 5.32 ± 0.78＆△＃ 9.095 0.005* 对照组 3.17 ± 0.47 3 .54 ± 0.72 4.58 ± 0.88 4.91 ± 0.69 1.103 0.261 与试验前比较，＆P < 0.05；与试验后24 h比较， △P < 0.05； 与试验后72 h比较， ＃P < 0.05；不同时间点指标变化有趋势， *P < 0.05 。 2.4 药物不良反应
试验组出现1例心动过速，为窦性心动过速，降低滴速后心率恢复至正常速率。
3. 讨论
脓毒症发生率高，全球每年有超过1800万严重脓毒症病例[11]，并且每年脓毒症患者上升速度为1.5%～8.0%[12]。脓毒症治疗花费高，医疗资源消耗大，严重影响人类的生活质量，已经对人类健康造成巨大威胁[13]。脓毒症合并心肌抑制严重程度与脓毒症死亡率呈明显正相关。脓毒症性心肌抑制临床表现并无特异性，仅表现为心肌酶谱升高，心肌收缩功能减弱，射血分数降低，对容量负荷反应差等临床症状[14]。且有研究表明既往没有心脏疾病的脓毒症及脓毒性休克患者更容易导致脓毒性心肌病[15]。有研究证实了脓毒症可引起心肌损伤，主要特点表现为心肌对容量负荷收缩反应减弱，心肌收缩功能、收缩峰值压力/收缩末期容积比值及左室射血分数下降[16]。虽然有研究表明脓毒性心肌病在脓毒症得到有效控制后， 通常5～7 d可自行缓解。但部分脓毒症患者在出现脓毒性心肌病后，由于心脏功能严重受损或难以纠正的休克及恶性心脏事件发生，从而导致脓毒性心肌病病死率高达70%。
cTn是由3种不同基因的亚基组成：心肌肌钙蛋白T（calcitonin-t，cTnT）、心肌肌钙蛋白I（cTn I）和肌钙蛋白C（calcitonin-c，TnC），是诊断心肌损伤的主要指标之一[17]。来源于心室的BNP是诊断心衰的主要指标[18-19]。2016年脓毒症国际指南指出诊断脓毒性心肌病主要是在脓毒症的基础上结合cTnI、BNP等指标进行临床诊断[20]。此次研究着眼于脓毒症患者心肌损伤标记物cTnI和BNP的水平变化来筛选研究对象，并进行治疗效果评价。
经过临床对比观察，笔者的临床试验结果显示：诊断脓毒性心肌病的患者随着治疗的干预，对照组和试验组cTnI和BNP的水平均呈现一定程度的下降。通过临床治疗，患者心肌损伤得到有效控制。特别是使用心脉隆注射液的试验组患者在用药24 h后上述指标对比对照组患者，下降趋势明显。在观察终点 （120 h）时，指标较对照组下降幅度显著。不难看出心脉隆注射液在逆转脓毒性心肌损伤方面有显著的效果。
另外，临床用于判断脓毒性心肌病发生的临床指标之一为左室收缩功能下降[21]。有研究表明脓毒性心肌病表现为心室扩大或伴不同程度舒张功能障碍、射血分数降低。本次研究的36例患者中，纳入初期均出现不同程度射血分数降低，三尖瓣环收缩期偏移幅度明显降低，提示双心室收缩功能障碍。脉隆治疗组患者，在治疗后24 h反应心脏收缩功能的左室射血分数、二尖瓣血流频谱E/A峰、E峰减速时间等指标均有一定程度改善；但室舒张末内径、左室收缩末内径变化暂未显示统计学差异。进行标准化治疗的对照组患者上述指标改善不如试验组明显。进一步提示，心脉隆注射液在改善左心收缩功能方面具有明显临床效果。
本研究同时利用PICCO观察CFI、SVI、GEDI、SVRI，可以全面地评估脓毒症心肌病患者心脏功能及前后负荷变化情况。研究中，脓毒性心肌病患者SVI、CFI明显降低，提示心脏收缩功能障碍，GEDI、SVRI升高，提示前后负荷增加。试验组患者较对照组患者，在治疗后各个时间点明显表现出SVI、CFI升高和GEDI、SVRI下降。2组患者治疗前后前负荷均有所降低，心脉隆组患者下降更为明显，推测是心脉隆使心脏收缩功能增强有关。
综上所述，在脓毒性休克诊疗规范治疗的基础上加用心脉隆注射液能有效降低脓毒性心肌病患者的BNP、cTnI水平，可以逆转心肌损伤并且改善心脏收缩功能，降低心脏前后负荷，对脓毒性心肌病有明显治疗作用。但由于本次试验样本量有限，且为单中心、小样本单盲研究，在研究过程中有1名患者发生心动过速，对于心脉隆注射液的用药安全性、能否改善脓毒症患者预后还需大规模临床试验考证。
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图 1 miR-196b和ERG在肺腺癌中的表达情况
A：通过TCGA数据库预测miR-196b在正常组织和肺腺癌组织中的表达，绿框图表示正常样本（n = 46），红框图表示肿瘤样本（n = 521）；B：肺腺癌患者miR-196b表达水平与总生存率的K-M分析，红色表示高表达组，蓝色表示低表达组；C：通过TCGA数据库预测正常组织和肺腺癌组织中ERG的表达，绿框图表示正常样本（n = 59），红框图表示肿瘤样本（n = 535）。
Figure 1. Expression of miR-196b and ERG in lung adenocarcinoma
图 2 miR-196b在肺腺癌细胞中的表达情况
与BEAS-2B组比较，*P < 0.05。
Figure 2. Expression of miR-196b in lung adenocarcinoma cells
图 3 miR-196b可影响肺腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭
A：qRT-PCR检测过表达或敲低miR-196b后细胞的转染效率；B：MTT法检测过表达或敲低miR-196b后细胞的增殖能力；C：划痕愈合实验检测过表达或敲低miR-196b后细胞的迁移能力；D：Transwell实验检测过表达或敲低miR-196b后细胞的迁移和侵袭能力（100×）。与NC组比较，*P < 0.05。
Figure 3. miR-196b can affect the proliferation，migration and invasion of lung adenocarcinoma cells
图 4 miR-196b的靶点检测及不同处理组细胞中ERG 的表达情况
A：通过TargetScan数据库预测miR-196b和ERG的靶向结合位点；B：双荧光素酶法检测miR-196b与ERG的靶向结合关系；C：采用qRT-PCR和Western blot检测各细胞系中ERG mRNA和蛋白的表达；D：采用qRT-PCR和Western blot检测不同处理组ERG mRNA和蛋白的表达。与NC组或BEAS-2B组做比较，*P < 0.05。
Figure 4. Target detection of miR-196b and expression of ERG in cells of different treatment groups
图 5 miR-196b能靶向下调ERG促进肺腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力
A：采用qRT-PCR和Western blot检测不同处理组大鼠ERG mRNA和蛋白的表达；B：MTT实验检测不同处理组的细胞增殖能力；C：划痕愈合实验检测不同处理组细胞迁移能力；D：Transwell实验检测不同处理组细胞的迁移和侵袭能力（100×）。NC-mimic、NC-inhibitor、oe-NC和si-NC分别表示miR-196b过表达、miR-196b沉默、ERG过表达和ERG沉默对照组，miR-mimic和miR-inhibitor分别表示miR-196b过表达和沉默组，oe-ERG和si-ERG分别表示ERG过表达组和沉默组；miR-mimic/inhibitor + oe/si-NC与NC组比较，miR-mimic/inhibitor + oe/si-NC组与miR-mimic/inhibitor + oe/si-ERG组比较，*P < 0.05，。
Figure 5. miR-196b can target down regulate ERG to promote the proliferation，migration and invasion of lung adenocarcinoma cells
表 1 研究使用的细胞系及培养基
Table 1. Cell lines and media used in the study
细胞系 编号 培养基 BEAS-2B BNCC338205 DMEM-H PC-9 BNCC340767 HCC-78 BNCC338064 RPMI-1640 H1395 BNCC255519 Calu-3 BNCC338514 
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表 2 引物序列表
Table 2. Primer Sequence Table
基因 引物序列（5′→ 3′） miR-196b Forward primer: GTACCACTTTATCCCGTTCACCA
Reverse primer:ATCTCGAGGCAGGGAGAGAGGAATAAU6 Forward primer: GCCCATCTTGACCCGAAT Reverse primer: AACGCTTCACGAATTTGCGT ERG Forward primer:GAGTGGGCGGTGAAAGAATA Reverse primer: GGAGATGTGAGAGAAGAGTG GAPDH Forward primer:CTCCTCCTGTTCGACAGTCAGC Reverse primer:CCCAATACGACCAAATCCGTT
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