Interventional Effect and Mechanism of Saikosaponin A on Noise-induced Tinnitus in Mice
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摘要:
目的 探究柴胡皂苷A对噪音诱发耳鸣（Tinnitus）小鼠模型的干预作用及机制。 方法 将50只小鼠随机分为对照组（Control组）、噪音诱发耳鸣小鼠模型组（BBN组）、BBN组基础上分别灌胃10 mg/kg、20 mg/kg、40 mg/kg柴胡皂苷A（SSA）的SSA-L组、SSA-M组和SSA-H组，每组10只。检测小鼠耳鸣行为；通过旷场实验、高架十字迷宫实验和强迫游泳实验评估小鼠的抑郁样行为；ABR阈值测定小鼠听力；RT-qPCR和Western blot检测小鼠听觉皮层中IL-6、TNF-α、IL-1β mRNA和蛋白表达。 结果 和Control组相比，BBN组小鼠在噪声暴露2 h后3 d、14 d和28 d时GPIAS%值降低（P < 0.05）；和BBN组相比，SSA-L组、SSA-M组和SSA-H组小鼠在噪声暴露2 h后3 d、14 d和28 d时GPIAS%值升高，且呈剂量依赖（ P < 0.05）。和Control组相比，BBN组小鼠进入中央区时间和距离、进入开放臂次数和时间均减少，不动时间及Click和8、16、32 kHz声刺激下ABR阈值均升高（ P < 0.05）；和BBN组相比，SSA-L组、SSA-M组和SSA-H组小鼠进入中央区时间和距离、进入开放臂次数和时间均增加，不动时间及Click和8、16、32 kHz声刺激下ABR阈值均降低（ P < 0.05）。和Control组相比，BBN组小鼠听觉皮层中IL-6、TNF-α、IL-1β mRNA和蛋白表达均升高（ P < 0.05）；和BBN组相比，SSA-L组、SSA-M组和SSA-H组小鼠听觉皮层中IL-6、TNF-α、IL-1β mRNA和蛋白表达均降低（ P < 0.05）。 结论 柴胡皂苷A可改善噪声诱导耳鸣小鼠抑郁行为和听力，其可能和抑制耳鸣小鼠听觉皮层炎症因子密切相关。 Abstract:Objective To investigate the intervention effect and mechanism of Saikosaponin A on noise-induced tinnitus in a mouse model. Methods Fifty mice were randomly divided into control group（Control group）, noise-induced tinnitus mouse model group（BBN group）, and SSA-L group, SSA-M group and SSA-H group based on BBN group with 10 mg/kg, 20 mg/kg and 40 mg/kg of Caihu saponin A by gavage, respectively, 10 mice in each group. The tinnitus behavior of mice was detected; the depression-like behavior of mice was assessed by the open field experiment, elevated cross-maze experiment and forced swimming experiment; the hearing of mice was measured by ABR threshold; and IL-6, TNF-α, IL-1β mRNA and protein expression in the auditory cortex of mice were detected by RT-qPCR and Western blotting. Results Compared with the Control group, mice in the BBN group had significantly lower GPIAS% values at 3 d, 14 d and 28 d after 2 h of noise exposure（P < 0.05）; compared with the BBN group, mice in the SSA-L, SSA-M and SSA-H groups had significantly higher GPIAS% values at 3 d, 14 d and 28 d after 2 h of noise exposure in a dose-dependent manner（ P < 0.05）. Compared with the Control group, mice in the BBN group had significantly reduced time and distance to the central zone, number and time to the open arm, and significantly higher immobility time and ABR thresholds under Click and 8, 16 and 32 kHz acoustic stimulation（ P < 0.05）; compared with the BBN group, mice in the SSA-L, SSA-M and SSA-H groups had significantly higher time and distance to the central zone, and The number and time of entering the open arm were significantly increased, and the immobility time and Click and ABR thresholds under 8, 16 and 32 kHz acoustic stimulation were significantly decreased（ P < 0.05）. Compared with the Control group, IL-6, TNF-α, IL-1β mRNA and protein expression were significantly increased in the auditory cortex of mice in the BBN group（ P < 0.05）; compared with the BBN group, IL-6, TNF-α, IL-1β mRNA and protein expression were significantly decreased in the auditory cortex of mice in the SSA-L, SSA-M and SSA-H groups（ P < 0.05）. Conclusion Saikosaponin A can improve depressive behavior and hearing in noise-induced tinnitus mice, which may be closely related to the inhibition of inflammatory factors in the auditory cortex of tinnitus mice. -
Key words:
- Saikosaponin A /
- Tinnitus /
- Depressive behavior /
- Inflammatory response
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子宫内膜容受性是指子宫内膜对受精卵着床的能力，对于辅助生殖技术的成功率具有重要影响[1]。传统对子宫内膜容受性评估方法主要包括宫腔镜检查、活体组织学检查，但传统方法往往存在一定局限性和入侵性，而且在准确性与可靠性方面也存在一定的挑战[2−3]。超声检查评估作为1种无创、无痛、无辐射的检查方式，其具有实时、动态、可以重复观察的优点，可以清晰地显示子宫内膜的结构和血流状态[4]。近年来，随着超声技术的发展，经阴道三维超声技术已经成为评估辅助生殖者子宫内膜容受性的重要手段[5−6]。大量研究表明[7]，利用经阴道三维超声技术对辅助生殖者的子宫内膜类型、血流分型、子宫内膜容积、子宫内膜及内膜下血流参数等参数进行评估，以准确预测胚胎移植的妊娠结局，因此，在子宫内膜容受性判定中具有重要价值，然而，目前对于这些参数的评估标准尚未统一，仍需要进一步的研究和探讨[8−9]。基于此，本研究选取昆明市妇幼保健院2022 年 4月至2023 年6 月106 例拟行辅助生殖者，通过对比妊娠组和未妊娠组的数据，探讨子宫内膜形态、容积与血流参数以及妊娠结果之间的关系，分析影响子宫内膜容受性的因素，为临床医生提供更准确的辅助生殖决策依据，评估子宫动脉和内膜动脉血流动力学指标，探讨其在子宫内膜容受性评估中的作用。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取昆明市妇幼保健院2022 年4 月至2023 年6 月106 例拟行辅助生殖者，在妊娠前均接受经阴道三维超声检测，根据临床妊娠与否分为妊娠组（n = 48 ）和未妊娠组（n = 58 ）。纳入标准[10]：（1）年龄24～49 岁，拟行辅助生殖技术的女性患者；（2）月经周期1～47 d；（3）无严重心、肝、肾等重要脏器疾病；（4）无生殖系统肿瘤疾病、子宫内膜异位症等影响子宫内膜容受性的疾病；（5）无内分泌失调、免疫系统疾病等影响生育的疾病。排除标准[11]：（1）生殖道炎性、出血性疾病以及存在宫腔宫颈粘连情况者；（2）子宫内膜出现息肉、粘膜下肌瘤或者存在子宫内膜异位症与子宫畸形情况者；（3）甲状腺功能异常状况者；（4）卵巢储备功能降低、早发性卵巢功能不全以及存在卵巢早衰情况者；（5）免疫性不孕症者；（6）精神系统疾病者。本研究已获得昆明市妇幼保健院医学伦理会批准（2022-04-32），且知情同意书所有患者均已签署。
1.2 研究方法
采用彩色多普勒超声 （仪器型号：GE Voluson E10及三维能量多普勒超声成像技术，经阴道三维容积探头。设置探头频率（6～10 MHz之间）、脉冲频率（0.6 kHz）扫查角度（180° ）、颜色质量等参数，以确保获取清晰的子宫内膜图像。患者排空膀胱并保持膀胱截石位，并确保探头消毒干净，探头顶端应用一次性用超声隔离套，将阴道超声 探头缓慢置入患者阴道内，直至后穹窿处，观察子宫、附件区与盆腔的情况，记录子宫内膜的形态和厚度；启动三维成像模式，获取子宫内膜的三维重建图像。实时记录并存储所有获取的超声图像和数据，以便后续分析。
1.3 观察指标
（1）记录宫内膜类型、子宫内膜血流分型、子宫内膜容积。子宫内膜类型，A型：子宫内膜三线征清晰，子宫腔内中线回声明显，子宫肌层和子宫内膜之间有强回声的子宫蜕膜基质，呈“三明治”结构；B型：子宫内膜与子宫肌层分界线变得模糊，子宫腔内中线回声不清或消失；C型：子宫内膜回声与子宫肌层回声相似，无明显的子宫内膜中线回声；子宫内膜血流分型：Ⅰ级表示子宫内膜内未见血流信号，Ⅱ级表示子宫内膜内可见点状或小条状血流信号，Ⅲ级表示子宫内膜内可见丰富的螺旋状或树枝状血流信号；子宫内膜容积：运用三维能量多普勒超声设备，借助三维成像，使用VOCAL分析软件（模式：手动勾画），切面间为30度进行勾画，计算出子宫内膜容积。（2）记录子宫内膜指标以及内膜下血流参数，涵盖血流指数（FI）以及血管化指数（VI）与血管-血流指数（VFI）指标，应用直方图分析软件，获取血流参数信息，选择内膜下区域厚度1 mm，取得内膜下VI、FI、VFI数值，对每个指标进行测量，每次测量后均取平均值，共测量3 次。
1.4 统计学处理
应用SPSS22.0实行统计学分析，其中，计量资料用均数±标准差（$\bar x \pm s $）表示，组间比较采用t检验；计数资料采用（n，%）表示，组间比较采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般资料比较
2 组在年龄、BMI、不孕类型方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05），见表1。
表 1 2组一般资料比较[（$\bar x \pm s $）/n（%）]Table 1. Comparison of general data between the two groups[（$\bar x \pm s $）/n（%）]组别 n 平均年龄（岁） BMI（kg/m2） 不孕类型 原发性不孕 继发性不孕 不明原因不孕 妊娠组 48 30.7±6.1 21.65±2.56 33（68.75） 13（27.08） 2（4.17） 未妊娠组 58 32.5±5.6 22.07±2.35 41（70.69%） 14（24.14） 3（5.17） t/χ2 / 1.387 1.194 1.176 P / 0.170 0.235 0.915 2.2 2组子宫内膜类型、血流分型分布及容积情况比较
妊娠组中，子宫内膜类型以A型为主，占比达58.33 %，B型与C型分别占比为22.92 %、18.75 %；未妊娠组中，A型子宫内膜类型占比32.76 %，但B型与C型子宫内膜的分布相对均衡，占比分别为31.03 %、36.21 %；妊娠组子宫内膜容积大于未妊娠组，差异有统计学意义（P < 0.05），见表2。
表 2 2 组子宫内膜类型、血流分型分布及容积情况比较[（$\bar x \pm s $）/n（%）]Table 2. Comparison of endometrial types，blood flow classification distribution and volume between the two groups[（$\bar x \pm s $）/n（%）]组别 n 子宫内膜类型 子宫内膜血流分型 子宫内膜容积（mL） A型 B型 C型 Ⅰ级 Ⅱ级 Ⅲ级 妊娠组 48 28（58.33） 11（22.92） 9（18.75） 5（10.42） 14（29.17） 29（60.42） 3.52±1.31 未妊娠组 58 19（32.76） 18（31.03） 21（36.21） 27（46.55） 16（27.59） 15（25.86） 0.86±1.12 χ2/t / 6.265 6.457 4.962 P / 0.043* 0.039* 0.001* *P < 0.05。 2.3 子宫内膜类型、子宫内膜血流分型与妊娠率
妊娠组子宫内膜形态分型为Ａ、Ｂ、Ｃ妊娠率分别为59.57 %（28/47）、37.93 %（11/29）、30.00 %（9/30），Ａ型妊娠率明显高于C型，差异有统计学意义（χ2 = 4.100，P = 0.043）；其中，A型与B型、B型与C型之间比较差异无统计学意义（χ2 = 0.095、0.039，P = 0.775、0.840）。
妊娠组子宫内膜血流分型为Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级妊娠率分别为15.63 %（5/32）、46.67 %（14/30）、65.91 %（29/44），Ⅲ级妊娠率明显高于Ⅰ级，差异有统计学意义（χ2 = 16.518，P = 0.001）；其中，Ⅲ级与Ⅱ级、Ⅱ级与Ⅰ级之间比较，差异无统计学意义（χ2=0.002、0.018， P = 0.925，0.899）。
2.4 2组子宫内膜及内膜下血流的血流参数和血管化程度比较
妊娠组子宫内膜在VI、FI 、VFI方面比较均高于未妊娠组，差异有统计学意义（P < 0.05）；妊娠组子宫内膜下在VI、FI 、VFI方面比较均高于未妊娠组，差异有统计学意义（P < 0.05），见表3。
表 3 2 组子宫内膜及内膜下血流的血流参数和血管化程度比较（$\bar x \pm s $）（1）Table 3. Comparison of blood flow parameters and degree of vascularization of endometrial and subendometrial blood flow between the two groups（$\bar x \pm s $）（1）组别 n 子宫内膜 VI FI VFI 妊娠组 48 22.41±3.12 32.15±2.63 6.59±1.09 未妊娠组 58 16.54±2.56 28.66±2.60 4.89±0.88 t / 6.973 4.475 4.254 P / 0.001* 0.001* 0.001* *P < 0.05。 表 3 2 组子宫内膜及内膜下血流的血流参数和血管化程度比较（$\bar x \pm s $）（2）Table 3. Comparison of blood flow parameters and degree of vascularization of endometrial and subendometrial blood flow between the two groups（$\bar x \pm s $）（2）组别 n 子宫内膜下 VI FI VFI 妊娠组 48 44.23±3.79 33.27±3.07 15.62±2.27 未妊娠组 58 36.15±3.55 30.79±3.17 11.16±2.07 t / 7.606 3.573 7.552 P / 0.001* 0.001* 0.001* *P < 0.05。 3. 讨论
3.1 生殖医学中子宫内膜容受性评估现状
子宫内膜容受性评估是生殖医学领域的关键环节，在辅助生殖技术中，准确评估子宫内膜容受性对辅助生殖者胚胎移植的成功至关重要[12−13]。传统评估方法包括宫腔镜检查和组织活检，在一定程度上发挥重要作用，但随着现代医学科技的不断进步以及生殖医学领域的需求，传统方法对辅助生殖者评估方面存在明显的局限性与不足，传统评估方法无法提供动态、实时的信息，其次，宫腔镜检查是一种有创性检查，存在导致子宫内膜潜在的损伤，从而对胚胎着床产生不良影响，此外，宫腔镜检查给患者带来不适或存在轻微疼痛感，在宫腔镜检查时往往需要在宫颈处局部麻醉，且存在一定风险，检查后需要足够时间恢复[14−15]；组织活检虽然能够提供子宫内膜的病理学信息，但同样属于一种有创性操作，极容易引起子宫内膜炎症、出血等并发症，对子宫内膜容受性产生不良影响[16−17]。相比之下，近年来经阴道三维超声的发展为子宫内膜容受性的非侵入性、安全与可重复评估提供新的选择，方法克服传统方法的创伤性和不便性，为医生提供更全面、准确的子宫内膜容受性评估手段。
3.2 三维超声评估子宫内膜对妊娠的影响
经阴道三维超声是1种无创、无痛、无辐射且属于非侵入性的超声技术，具有高分辨率与准确性的特点，能够提供辅助生殖者的子宫内膜形态、分型、血流以及容积等方面的详细信息[18]。子宫内膜的形态和分型对于判断其容受性具有重要意义，对子宫内膜的A型和B型在接受胚胎移植时有着不同的成功率。结果显示，子宫内膜类型与妊娠成功概率具有明显相关性，妊娠组A型子宫内膜妊娠率最高，为59.57 %、B型为37.93 %、C型妊娠率最低仅为30.00 %，说明子宫内膜类型对妊娠具有重要影响，利于胚胎着床与发育的子宫内膜类型是A型，在超声评估中子宫内膜类型的判定有助于预测妊娠者生育能力，陈慧佳等[19]研究表明，子宫内膜A型与子宫内膜B型妊娠率分别为78.48%、45.76%，而子宫内膜C型妊娠率最低，观点与本研究基本一致。其次，子宫内膜血流分型与妊娠率也呈显著相关性，结果中，Ⅰ级血流分型妊娠率最低，仅为15.63 %，Ⅱ级为46.67 %，Ⅲ级最高为65.91 %，说明子宫内膜血流状态对妊娠影响的重要性，妊娠者良好的血流状态则有助于提高妊娠率。研究还显示，妊娠组子宫内膜容积显著高于未妊娠组（P < 0.05），子宫内膜的容积是评估其容受性的重要参数，研究数据则说明子宫内膜的容积太小则不利于胚胎着床，而大小适中的子宫内膜容积则可以成功提升成功率，子宫内膜容积的增加与子宫内膜的血流灌注有关，可以更好满足胚胎的发育需求。
3.3 三维超声评估子宫内膜血流对妊娠的影响
经阴道三维超声通过彩色多普勒超声和三维能量多普勒超声成像技术可以评估子宫内膜及内膜下血流的情况[20]。血流指数、血管化指数和血管-血流指数参数是反映子宫内膜营养供应和血流灌注程度的指标，其与子宫内膜容受性密切相关，血流丰富、血管化程度高的子宫内膜更有利胚胎的着床[21-23]。研究发现，妊娠组的子宫内膜及内膜下血流指数、血管化指数和血管-血流指数均显著高于未妊娠组（P < 0.05），表明妊娠组的子宫内膜具有更好的血流灌注和血管发育情况，其良好的血流灌注可以为胚胎提供足够的营养和氧气，促进其正常胚胎发育与着床。杨彬等[24]学者研究认为较高的VI、FI和VFI值表明子宫内膜的血流灌注较好，有利于胚胎的植入和发育，同时，适当的血管化程度可能有助于提高IVF-ET的成功率，对预测妊娠结局具有重要价值。研究通过经阴道三维超声技术，在评估子宫内膜容受性方面呈现显著的创新性和独特价值，相较于传统的有创检查方法，经阴道三维超声方法具非侵入性、安全，降低患者不适感和风险，提供更全面、准确的信息[25-26]；研究还强调血流指数、容积等参指数对胚胎着床与发育的重要性，为优化辅助生殖治疗方案提供新方向，提供个性化治疗，提高妊娠成功率，为辅助生殖医学带来新的思路。
综上所述，在辅助生殖技术中，子宫内膜容受性评估在辅助生殖技术中扮演着关键角色。传统评估方法存在诸多局限性，如有创性、局部麻醉需求及潜在并发症。经阴道三维超声弥补了传统方法的不足，通过形态、血流等方面评估，判断子宫内膜容受性，其中子宫内膜类型、血流状态和容积与妊娠成功率密切相关；良好的血流灌注和血管发育有助于提高着床率，而适中的子宫内膜容积对胚胎发育至关重要；血流指数和血管化程度反映子宫内膜的营养供应情况，对胚胎发育起着关键作用；因此，经阴道三维超声作为一种准确评估方法，对于提高辅助生殖技术成功率具有重要意义。
本研究存在局限性，样本量相对较小，且存在样本选择偏倚的问题，同时，研究仅关注超声评估子宫内膜容受性，而胚胎着床受多种因素影响，因此需要进一步开展多中心、加大样本，对其影响因素进行更为深入的探讨。
综上所述，子宫内膜容受性是胚胎成功着床的关键，而经阴道三维超声为其准确评估提供可靠超声诊断手段。通过该技术，可以获得更为全面和详细的子宫内膜类型、子宫内膜血流分型、容积、血流参数指标信息，对评估子宫内膜的适应性、血流灌注情况以及胚胎着床具有重要意义。
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图 2 各组小鼠进入中央区时间和进入中央区距离比较
A：小鼠运动活动的代表性痕迹；B：小鼠进入中央区时间比较；C：小鼠进入中央区距离比较。与Control组相比，*P < 0.05；与BBN组相比，#P < 0.05；与SSA-L组相比，△P < 0.05；与SSA-M组相比，☆P < 0.05。
Figure 2. Comparison of the time and distance of mice entering the central region in each group
图 3 各组小鼠进入开放臂次数及进入开放臂的时间比较
A：小鼠迷宫架行为记录；B：小鼠进入开放臂次数比较；C：小鼠进入开放臂时间比较。与Control组相比，*P < 0.05；与BBN组相比，#P < 0.05；与SSA-L组相比，△P < 0.05；与SSA-M组相比，☆P < 0.05。
Figure 3. Comparison of the number of times and time of mice entering the open arm in each group
图 4 各组小鼠强迫游泳实验不动时间比较
A：小鼠强迫游泳实验装置示意图；B：小鼠不动时间比较。与Control组相比，*P < 0.05；与BBN组相比，#P < 0.05；与SSA-L组相比，△P < 0.05；与SSA-M组相比，☆P < 0.05。
Figure 4. Comparison of immobility time in forced swimming experiments of mice in each group
图 5 各组小鼠在Click和8、16、32 kHz声刺激下ABR阈值改变
A：小鼠8、16、32 kHz声刺激下ABR阈值改；B：小鼠Click声刺激下ABR阈值改变。与Control组相比，*P < 0.05；与BBN组相比，#P < 0.05；与SSA-L组相比，△P < 0.05；与SSA-M组相比，☆P < 0.05。
Figure 5. Changes in ABR threshold of mice in each group under Click and 8，16，and 32 kHz sound stimulation
图 6 各组小鼠听觉皮层中IL-6、TNF-α和IL-1β mRNA表达比较
A：小鼠听觉皮层中IL-6 mRNA表达比较；B：小鼠听觉皮层中TNF-α mRNA表达比较；C：小鼠听觉皮层中IL-1β mRNA表达比较。与Control组相比，*P < 0.05；与BBN组相比，#P < 0.05；与SSA-L组相比，△P < 0.05；与SSA-M组相比，☆P < 0.05。
Figure 6. IL-6 and TNF in the auditory cortex of mice in each group- α And IL-1 β MRNA expression comparison
图 7 各组小鼠听觉皮层中IL-6、TNF-α、IL-1β蛋白表达比较
A：各组小鼠IL-6、TNF-α和IL-1β蛋白电泳图；B：小鼠听觉皮层中IL-6蛋白表达比较；C：小鼠听觉皮层中TNF-α蛋白表达比较；D：小鼠听觉皮层中IL-1β蛋白表达比较。与Control组相比，*P < 0.05；与BBN组相比，#P < 0.05；与SSA-L组相比，△P < 0.05；与SSA-M组相比，☆P < 0.05。
Figure 7. IL-6 and TNF in the auditory cortex of mice in each group- α、 IL-1 β Comparison of protein expression
表 1 引物序列
Table 1. Primer sequence
基因 引物序列 扩增长度 IL-6 F：5'-ATTGTATGAACAGCGATGATGCAC-3' 400 bp R：5'-CCAGGTAGAAACGGAACTCCAGA-3' TNF-α F：5'-TCAGTTCCATGGCCCAGAC-3' 150 bp R：5'-GTTGTCTTTGAGATCCATGCCATT-3' IL-1β F：5'-CCAGCTGGAGAGTGGATCC-3' 300 bp R：5'-AGCTGTCGGAGATTCGTAGC-3' GAPDH F：5'-GGCACAGTCAAGGCTGAGAATG-3' 150 bp R：5'-ATGGTGGTGAAGACGCCAGTA-3' 
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表 2 各组小鼠噪声暴露2 h后不同时间节点中GPIAS%值比较（ $ \bar x \pm s $，n = 10）
Table 2. Comparison of GPIAS% values at different time points after 2-hour noise exposure in each group of mice（ $ \bar x \pm s $，n = 10）
组别 3 d 14 d 28 d Control组 28.69 ± 2.31 37.58 ± 3.15 40.31 ± 3.20 BBN组 19.34 ± 1.52 18.17 ± 1.28 17.23 ± 1.35 SSA-L组 21.53 ± 1.45▲# 22.62 ± 1.31▲# 20.65 ± 1.69▲# SSA-M组 24.09 ± 1.33▲#△ 28.39 ± 1.57▲#△ 27.19 ± 2.01▲#△ SSA-H组 27.15 ± 1.24#△☆ 32.66 ± 2.09▲#△☆ 33.87 ± 5.64▲#△☆ F 57.080 148.700 87.790 P < 0.001 *< 0.001 *< 0.001 **P < 0.05；与Control组相比， ▲P < 0.05；与BBN组相比， #P < 0.05；与SSA-L组相比， △P < 0.05；与SSA-M组相比， ☆P < 0.05。
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