Expression of CAV1 in Tumor Tissues and Its Effect on Survival Prognosis of Patients
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摘要:
目的 通过生物信息学分析小凹蛋白-1（CAV1）在多种肿瘤中的表达与预后意义及其免疫浸润的相关性，阐明其对肿瘤预后的评估价值。 方法 基于TCGA和GTEx数据库分析CAV1基因在不同肿瘤组织中的mRNA表达水平，通过CPTAC数据库分析CAV1基因在不同肿瘤组织中的蛋白表达水平，单因素COX回归分析CAV1表达与肿瘤患者生存预后之间的相关性，HPA数据库分析CAV1表达的肿瘤免疫组化水平，Spearman相关性分析肿瘤与免疫浸润细胞的相关性。采用多因素COX回归和Nomogram列线图建立BLCA、LGG和HNSC预测评分模型。 结果 CAV1基因在26种肿瘤组织中mRNA异常表达（P < 0.05），CAV1的高表达对膀胱尿路上皮癌（BLCA）、脑低级别胶质癌（LGG）和头颈鳞状细胞癌（HNSC）3种肿瘤患者总生存期产生不良影响，并且在BLCA、LGG和HNSC中与多种肿瘤免疫浸润细胞密切相关。单因素COX回归分析显示CAV1（HR = 1.489，P = 0.0078）和年龄（HR = 1.424，P = 0.0022）是BLCA患者总生存期的危险因素，CAV1（HR = 2.432，P = 0.0006）与WHO grade（HR = 3.023，P = 0.0004）是LGG患者总生存期的危险因素，CAV1（HR = 1.432，P = 0.0085）与临床病理分型（HR = 1.806，P = 0.0006）是HNSC患者总生存期的危险因素。 结论 CAV1基因的表达及调节与BLCA、LGG和HNSC的发生发展、患者的预后、肿瘤免疫有一定的相关性，可能成为改善BLCA、LGG与HNSC患者预后的潜在标志。 Abstract:Objective Bioinformatics was used to analyze the correlation between CAV1 expression and its prognostic value and immune infiltration in various tumors and to clarify its value in evaluating tumor prognosis. Methods The mRNA expression level of CAV1 gene was analyzed based on TCGA and GTEx databases, the protein expression level of CAV1 gene was analyzed by CPTAC database, the correlation between CAV1 expression and survival and prognosis of tumor patients was analyzed by univariate COX regression, and the tumor immunohistochemistry level of CAV1 expression was analyzed by HPA database. Spearman correlation analysis of tumor and immune infiltrating cells. Results The mRNA expression of the CAV1 gene was different in 26 tumor tissues（P < 0.05）, and the high expression of CAV1 had adverse effects on the overall survival of bladder urothelial carcinoma, low-grade glial carcinoma of the brain and head and neck squamous cell carcinoma. It is closely related to various tumor immune infiltrating cells in BLCA, LGG, and HNSC. Univariate COX regression analysis showed that CAV1（HR = 1.489, P = 0.0078） and age（HR = 1.424, P = 0.0022） were risk factors for overall survival in BLCA patients, while CAV1（HR = 2.432, P = 0.0006） and WHO grade（HR = 3.023, P = 0.0004） were risk factors for overall survival in LGG patients.CAV1（HR = 1.432, P = 0.0085） and clinicopathological classification（HR = 1.806, P = 0.0006） were risk factors for overall survival in HNSC patients. Conclusion The expression and regulation of CAV1 gene are correlated with the occurrence and development of BLCA, LGG and HNSC, patient prognosis and tumor immunity. They may be a prognostic factor of BLCA, LGG and HNSC patients. -
Key words:
- CAV1 /
- Human tumor /
- Survival Prognosis /
- Immunity
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健康素养是指个人获取和理解健康信息，并运用这些信息维护和促进自身健康的能力。公民健康素养包括三方面内容：基本知识和理念、健康生活方式与行为、基本技能[1]。世界卫生组织研究表明，健康素养与人群健康水平、预期寿命密切相关，可在一定程度上预测人群健康状况；提高公众健康素养可有效减少健康不公平，并可显著改变慢性病患者健康结局。我国将提高健康素养纳入公共政策，《“健康中国2030”规划纲要》[2]明确指出：要强化个人健康责任，提高全民健康素养；大幅提高全民健康素养，全面普及健康生活方式；将健康教育纳入国民教育体系，把健康教育作为所有教育阶段素质教育的重要内容[2]。因此，提升健康素养既是健康中国行动的重要工作内容，也是主要考核指标之一。
据国家卫生健康委每年对全国居民健康素养监测的结果显示[3]：2020年我国居民健康素养水平达到23.15%，城市居民健康素养水平为28.08%，农村居民为20.02%；城乡居民基本知识和理念素养水平为37.15%，健康生活方式与行为素养水平为26.44%，基本技能素养水平为23.12%[3]。
青少年为健康干预计划重点人群之一，而医学生将来肩负救死扶伤的职责。因此，分析和提升医学生健康素养对提高公众健康素养水平尤为重要[4]。本研究通过分析云南省某医学院校学生健康素养，为医学院校今后开展相关健康管理及促进提供参考依据。
1. 对象与方法
1.1 研究对象
使用分层随机抽样的方法抽取云南省某医学院校本科生作为本次研究的调查对象，根据学校男女性别比例及专业（临床专业与其他专业）进行分层随机抽样，研究对象为大一至大五在校学生。共发出问卷2 200份，有效问卷共2 182份，问卷回收有效率为98.28%。
1.2 研究方法
采用2020版中国公民健康素养调查问卷。调查内容包括基本知识素养、健康生活方式与行为素养和健康技能素养3个维度的健康素养。此外，该调查研究了目标人群的基本情况，包括专业、生源地及年级等。
对调查人员进行统一培训，在进行问卷调查前由调查人员向调查对象对本次研究的目的进行讲解，征得调查对象同意后进行现场自填式问卷调查，由调查人员回收并审核调查问卷，剔除明显不符合要求的问卷。
1.3 统计学处理
用Epidata3.1软件建立数据库进行双录入，用SPSS25.0对数据进行统计分析，对计量资料描述采用均数±标准差，对计数资料描述采用数量（N）和百分比（%）；计数资料的比较采用χ2检验，在单因素分析的基础上，进行二分类变量Logistic回归探索分析影响健康素养的因素，检验水准为α= 0.05。
2. 结果
2.1 调查人群一般情况
本次调查医学院校学生共2 182人，其中男生771人，女生1 411人；汉族1 647人，少数民族535人；临床医学学生1 152人，其他专业学生1 030人；一年级学生751人，二年级学生429人，三年级学生685人，四年级学生214人，五年级学生103人；就生源地而言，有1 630名学生来自农村，552名学生来自城市，见表1。
表 1 调查学生基本情况（n）Table 1. Investigation of the basic information of students （n）基本情况 n 百分比（%） 性别 男生 771 35.3 女生 1 411 64.7 民族 汉族 1 647 75.5 少数民族 535 24.5 专业 临床医学 1 152 52.8 其他专业 1 030 47.2 学位 医学学位 1 376 63.1 非医学学位 806 36.9 年级 一年级 751 34.4 二年级 429 19.7 三年级 685 31.4 四年级 214 9.8 五年级 103 4.7 生源地 农村 1 630 74.7 城市 552 25.3 家庭受教育程度 低 1 327 60.8 高 855 39.2 该校大学生总体具备健康素养比例为84.7%。其中基本知识素养、健康生活方式与行为素养和健康技能素养分别为68.1%、77.2%和75.9%。
2.2 女性医学生健康素养与男性医学生比较
男性大学生与女性大学生具备健康素养水平比例分别为76.5%和89.2%，女性明显高于男性，差异有统计学意义（P < 0.01）。在基本知识理念素养、健康生活方式与行为素养和健康技能素养的比较中，女性均高于男性，差异有统计学意义（ P < 0.01）。男性与女性基本知识素养分别为61.6%和71.7%，健康生活方式与行为素养分别为71.5%和80.3%，健康技能素养分别为 66.8%和80.9%（ P < 0.01）。
2.3 汉族和少数民族医学生健康素养比较
把调查人群分为汉族和少数民族，汉族与少数民族健康素养及三个维度健康素养相近，差异无统计学意义（P > 0.05）。
2.4 临床专业与其他专业总体健康素养比较
本次调查根据学生的专业把调查人群分为临床专业及其他专业。分析结果显示，总体健康素养临床专业低于其他专业，差异无统计学意义（P > 0.05）。基本知识素养临床专业略高于其他专业（ P = 0.72）；健康生活方式与行为素养临床专业与非临床专业分别为75.3%和79.3%（P < 0.05）；健康技能素养分别为73.3%和78.8%（ P < 0.01）.
2.5 医学生健康素养总体水平比较
调查结果显示，随着调查人群年级的升高，总体健康素养及三个维度素养总体呈现增长趋势。一年级至五年级的总体健康素养分别为84.2%、82.8%、85.5%、84.1%、92.2%。一年级调查人群基本知识理念素养、健康生活方式与行为素养与健康技能素养分别为60.3%、76.3%、74.7%；以上三个维度素养五年级调查人群最高，分别为76.7%、84.5%、85.4%。与一年级相比较，五年级总体健康素养、基本知识素养、健康生活方式与行为素养和健康技能素养上升幅度分别为8%、16.4%、8.3%和10.7%。
2.6 医学生不同生源地健康素养比较
本调查还根据生源地不同把调查人群分为农村与城市两类。对这两类人群的总体健康素养及三个维度素养进行了比较。统计结果显示城市略高于农村，但差异无统计学意义（P > 0.05）。
此外，笔者还把调查人群的学位分为医学类和其他类，其他类包括了理学类、管理学类、法学类以及工学类。医学类和其他类别调查人群总体健康素养分别为84.2%和85.5%，该差别无统计学意义（P = 0.43）。三个维度素养的比较中，医学类基本知识素养略高于其他学位类（P = 0.43）；健康生活方式与行为素养医学学位调查人群低于其他类学位调查人群；健康技能素养医学学位人群比其他学位人群低4.2%（P < 0.05）。
2.7 医学生父母教育程度高者健康素养比较
本次研究还调查了父母的教育程度。笔者把父母的教育程度分为高低两项。其中，低教育程度为初中及以下，高教育程度包括了高中/中专、大专、本科及以上。父母教育程度低与高的调查人群总体健康素养分别为86.1%与82.5%（P < 0.05）。父母教育程度高的调查人群基本知识素养要略高于父母教育程度低的调查人群（ P = 0.68）；其余两个素养均为父母教育程度高的调查人群低于父母教育程度低的调查人群，见表2。多因素调查分析中，笔者把是否具有健康素养作为因变量，1为具有健康素养、0为不具有；自变量包括性别（1 = 男、2 = 女）、年级（1 = 1年级、2 = 2年级、3 = 3年级、4 = 4年级、5 = 5年级）、专业（1 = 临床、2 = 其他专业）、学位（1 = 医学、2 = 其他）与父母教育程度（1 = 低、2 = 高）。结果显示：就总体健康素养而言，女性比男性更容易具备健康素养；与父母教育程度低的调查人群相比，父母教育程度高的调查人群更难具备健康素养，见表3。
表 2 总体健康素养、基本知识素养、健康生活方式与行为素养和健康技能素养比较[n（%）]Table 2. Comparison of overall health literacy，basic knowledge literacy，healthy lifestyle and behavior and health skills [n（%）]项目 总体健康素养 基本知识素养 健康生活方式与行为素养 健康技能素养 性别 男性 590（76.5） 475（61.6） 551（71.5） 515（66.8） 女性 1 258（89.2） 1 012（71.7） 1 133（80.3） 1 141（80.9） χ2 61.373 23.495 22.079 53.935 P < 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001 民族 汉族 1 388（84.3） 355（68.7） 1 270（77.1） 1 239（75.2） 少数民族 460（86.0） 1 132（66.4） 414（77.4） 417（77.9） χ2 0.908 1.050 0.017 1.629 P 0.341 0.310 0.896 0.202 专业 临床 964（83.7） 789（68.5） 867（75.3） 844（73.3） 其他 884（85.8） 698（67.8） 817（79.3） 812（78.8） χ2 1.929 0.131 5.089 9.225 P 0.165 0.718 0.024 0.002** 年级 一年级 632（84.2） 453（60.3） 573（76.3） 561（74.7） 二年级 355（82.8） 283（66.0） 324（75.5） 315（73.4） 三年级 586（85.5） 513（74.9） 527（76.9） 526（76.8） 四年级 180（84.1） 159（74.3） 173（80.8） 166（77.6） 五年级 95（92.2） 79（76.7） 87（84.5） 88（85.4） χ2 6.375 43.689 5.755 7.767 P 0.173 < 0.001 0.218 0.100 生源地 农村 1 379（84.6） 1 098（67.4） 1 260（77.3） 1 235（75.8） 城市 469（85.0） 389（70.5） 424（76.8） 421（76.3） χ2 0.042 1.836 0.056 0.057 P 0.838 0.175 0.813 0.812 学位 医学 1 159（84.2） 946（68.8） 1 046（76.0） 1 023（74.3） 其他 689（85.5） 67.1 638（79.2） 633（78.5） χ2 0.617 0.621 2.843 4.878 P 0.432 0.431 0.092 0.027* 父母教育程度 低 1 143（86.1） 900（67.8） 1 056（79.6） 1 025（77.2） 高 705（82.5） 587（68.7） 628（73.5） 631（73.8） χ2 5.426 0.166 11.084 3.365 P 0.020* 0.684 0.001** 0.067 *P < 0.05， **P < 0.01。 表 3 Logistic 回归分析结果Table 3. Logistic regression analysis resultsB SE Wald χ2 P OR 95%CI 常数项 0.559 0.292 3.656 0.056 1.749 性别 0.907 0.121 56.011 < 0.01 2.476 1.953～3.139 父母教育程度 −0.245 0.123 4.006 0.045 0.782 0.615～0.995 3. 讨论
学生群体的健康素养近年来受到广泛关注，医学院校学生由于其特殊殊性，其健康素养也逐渐受到关注。侯娅婕[5]2017年对医学院校学生健康素养的调查显示，医学院校学生健康素养为57.18%；随后2018年至2019年间，对两所医学院校学生大样本量健康素养的调查均显示医学院校学生健康素养高。盐城医学生健康素养为48.07%[6]，河南医学生健康素养为49.1%[7]。本次调查医学生总体健康素养水平为84.7%，比文献检索到对医学生健康素养的水平高，可能是由于2020年中国及全球经历了新型冠状病毒在全球肆虐，人们比以往更加关注个人卫生及健康问题。而医学院校在疾病大流行中，往往会加大疾病卫生知识的宣传力度，加强健康行为的倡导。因此，与往年对医学院校学生健康素养的研究相比，本次医学生健康素养更高。
本研究中基本知识素养、健康生活方式与行为素养和健康技能素养分别为68.1%、77.2%和75.9%。2020年全国居民该三项健康素养分别为37.15%、26.44%和23.12%。数据显示，医学生基本知识素养为全国居民的2倍，健康生活方式与行为素养与健康技能素养为全国居民的3倍。与全国居民不同，医学生能够更好地将医学知识内化为健康生活方式、行为以及技能。推测是医学生的特殊性所导致的，医学生的学习及经历可能使得医学生对疾病的认识更加形象和具体。因此，医学生能够正确运用所学到的医学知识转变为更加具体的生活方式、行为与技能。然而本次调查的基本知识素养、健康生活方式与行为素养和健康技能素养虽然处于高位，不难看出离100%仍然有可提升空间，尤其是基本健康知识素养。健康生活方式与行为除了需具有正确的健康知识外，还需要学生不断在生活中实践，增强疾病预防的观念。使其能够掌握健康知识技能，并将其运用到实际的生活与实践当中[8]。因此，医学院校除了需要能够使医学生完全掌握医学知识外，同时也需要关注如何提高健康生活方式与行为水平及健康技能。
2020年全国男性健康素养水平为23.31%，女性为22.98%。与全国不同性别健康素养调查相比，本研究中女性医学生健康素养为89.2%，显著高于男性医学生76.5%，这一研究结果同部分对医学院校学生健康素养调查结果一致[5, 9-11]。该因素在Logistic回归分析结果中也提示相对于男性医学生，女性医学生更加容易具备健康素养。有学者推测这与女性医学生更加注重健康知识的积累和自身形象有关[12]，提示医学院校在开展健康教育时应该多关注男性医学生。
随着学龄和医学知识的增长，医学生总体健康素养和3个分项健康素养不断提高，这一研究结果同部分对高校学生健康素养的研究一致[6-7, 12-14]。与低年级医学生相比，高年级医学生经过多年医学知识累积，所具备的健康知识更加丰富，对疾病的认识更加系统和直观，因此与低年级医学生相比，高年级医学生健康素养更高。提示医学院校在开展健康教育时应该从低年级抓起，积极引导低年级学生参加健康知识讲座及选修课，运用新兴媒体工具等多种宣传方式提高学生健康知识水平，校园内倡导健康生活方式与行为，采取多种方式与活动将医学知识转化为健康技能，压实学生的健康素养。
少数民族和汉族间的健康差异一直是衡量健康公平性的重要议题。云南省有25个少数民族，部分少数民族现今仍有其独特语言、饮食、文化等特性。马莹莹的调查显示，少数民族健康素养低于全国居民平均水平[15]。王文迪的研究结果也显示少数民族大学生健康素养低，仅有4.67%[16]。而杨蕾在针对新疆医学生健康素养的调查中发现，汉族及少数民族医学生健康素养不同，汉族医学生高于少数民族医学生[13]。本研究中，汉族医学生和少数民族医学生总体健康素养与三个维度健康素养差异无统计学意义。可能由于我国高度重视民族地区的经济建设，随着民族地区经济的发展和民族文化的交融，少数民族和汉族间差距不断缩小。虽然属于不同民族，但是在医学院校的教育中，所有同学均接受同样的教育，因此不同民族医学生的健康素养无太大差别。
李振华[17]对健康素养的研究显示，城市及农村居民健康素养有地区性差异，城市居民健康素养高于农村。本研究数据显示，城市医学生健康素养及3个维度素养具备率略高于农村医学生，但该差异无统计学意义（P > 0.05）。这有可能与国家实施精准扶贫脱贫攻坚有关。2021年初我国脱贫攻坚战取得了全面胜利 [18]，农村地区社会经济发展及医疗卫生水平整体得到了极大地提升。近年来，云南省开展的精准扶贫工作中明确落实强化医疗卫生服务，加大了对医疗卫生领域的投入，旨在持续完善医疗服务体系建设，进一步提升公共卫生服务能力，促进地区间健康的公平性，缩小城乡差距。因此，不同生源地的医学生健康素养无明显差别。
本次调查中低学历父母的医学生健康素养高于高学历父母的医学生（P < 0.05）。与同类研究不同，医学生父母的教育水平不同可导致医学生健康素养的不同，父母教育程度高的医学生健康素养更高 [5, 12, 19-21]。父母对子女教育的影响是潜移默化和深远的，但健康生活方式和意识通过后天教育和同伴影响是可以改变的。当今大学生自我意识较强，获取信息渠道更多，从父母那里获取健康生活常识已不是唯一途径，随着年龄的增长，父母对子女影响要小得多。父母教育程度低的医学生更加懂得学习知识的重要性，更能够刻苦学习，因此获得更高的健康素养。
此外，本研究在文献检索过程中发现，医学院校与非医学院校大学生健康素养差距较大。2016年邓世佶等人的研究显示，医学生与非医学生健康素养分别为20.0%和7.1%[11]；刘国良2018～2019年的研究显示[7]，医学院校学生健康素养为49.1%，普通院校学生为17.8%，普通院校学生健康素养接近2019年居民健康素养19.17%[3]。非医学类普通院校学生健康素养有待提高。因此，同样是高等院校，应针对非医学类普通高校开展有针对性以及系统的健康教育项目。
鉴于学校教育能够有效提高健康素养[17]，教育机构应当科学合理利用卫生保健资源，加强高校健康教育工作，培养大学生的健康意识与责任，促进大学生身心健康[22]。由于各种新媒体的蓬勃发展，高校健康教育除传统的课堂讲座外，还应充分利用各种新媒体大胆尝试多样化的健康教育和健康促进，在提高健康知识储备的基础上，建立完善的高校学生健康管理和评估体系。针对不同人群采取不同的健康管理，更好地践行疾病预防策略。
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图 1 CAV1基因在人类肿瘤组织和正常组织中的mRNA表达分析
*P < 0.05；**P < 0.01；***P < 0.001。
Figure 1. mRNA expression analysis of CAV1 gene in human tumor tissues and normal tissues
图 2 CAV1基因在不同癌症组织和正常组织中的总蛋白表达分析
Figure 2. Total protein expression analysis of CAV1 gene in different cancer tissues and normal tissues
图 3 CAV1基因在BLCA、LGG与HNSC肿瘤组织中的预后KM曲线图
A：CAV1与BLCA患者生存预后相关性；B：CAV1与LGG患者生存预后相关性；C：CAV1与HNSC患者生存预后相关性。
Figure 3. Prognostic KM curve of CAV1 gene in BLCA，LGG and HNSC tumors
图 4 BLCA、LGG和HNSC肿瘤组织和正常组织的免疫组化图 （×100）
A：膀胱组织与膀胱肿瘤组织CAV1表达；B：脑组织与脑低级别胶质肿瘤组织CAV1表达；C：头颈部与头颈鳞状细胞肿瘤组织CAV1表达。
Figure 4. Immunohistochemical maps of BLCA，LGG and HNSC tumor tissue and normal tissue （×100）
图 5 CAV1基因在3种不同肿瘤组织中与免疫浸润细胞相关性棒棒糖图
A：CAV1在LGG中与免疫浸润细胞相关性；B：CAV1在HNSC中与免疫浸润细胞相关性；C：CAV1在BLCA中与免疫浸润细胞相关性。*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001。
Figure 5. Lollipop map of CAV1 gene correlation with immunoinfiltrating cells in three different tumor tissues
图 6 CAV1表达对BLCA总生存期的影响因素COX回归分析及其Nomogram模型的构建与评估
A：单、多因素COX回归分析；B：Nomogram模型；C：校准曲线。
Figure 6. COX regression analysis of influencing factors of CAV1 expression on overall survival of BLCA and Nomogram model construction and evaluation
图 7 CAV1表达对LGG总生存期的影响因素COX回归分析及其Nomogram模型的构建与评估
A：单、多因素COX回归分析；B：Nomogram模型；C：校准曲线。
Figure 7. 7Cox regression analysis of factors influencing CAV1 expression on overall survival of LGG and Nomogram model construction and evaluation
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