Application of Sacubitril/valsartan in Patients with Chronic Heart Failure Implanted with Implantable Cardioverter Defibrillators
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摘要:
目的 探讨沙库巴曲缬沙坦（S/V）对植入埋藏式心律转复除颤器（ICD）进行心脏性猝死（SCD）一级预防的射血分数下降性的慢性心力衰竭（HFrEF）患者心功能及室性心律失常的影响。 方法 纳入2017年9月至2022年12月期间在云南省第一人民医院心血管内科住院的接受S/V治疗并植入ICD进行SCD一级预防的HFrEF患者。（1）统计患者随访12个月时S/V剂量，治疗3月、6月、12月时心脏彩超指标（LVEF、LVEDD、LAD）；（2）ICD记录的室性心律失常事件及治疗情况，动态心电图指标：平均每小时室性早搏次数、全部窦性心搏RR间期的标准差（SDNN）及校正后的平均QT间期（QTc）。 结果 共纳入56例患者。（1）随访1 a时，S/V的平均用药剂量为94.6 mg，bid。（2）随访3月LVEF、LVEDD、LAD均较治疗前改善；随访6月LVEF、LVEDD、LAD较治疗3月时改善；随访12月LVEF、LVEDD、LAD较治疗6月时改善，差异均有统计学意义（P < 0.05）。（3）与随访1～6月相比较，随访7～12月患者室性心动过速/心室颤动（VT/VF）、非持续性室性心动过速（NSVT）、监测室速发作次数均减少，差异有统计学意义（P < 0.05）。（4）与治疗前相比较，随访1 a患者SDNN由（94.38±26.42） ms增加至（102.23±20.36） ms；平均QTc由（441.92±10.64） ms缩短到（411.46±6.00） ms，差异均有统计学意义（P < 0.05）。 结论 （1）植入ICD进行SCD一级预防的HFrEF患者服用S/V治疗的1 a内心脏结构及功能持续改善；（2）随访期间S/V减少了室性心律失常的发生。 -
关键词:
- 慢性心力衰竭 /
- 埋藏式心律转复除颤器 /
- 沙库巴曲缬沙坦 /
- 心功能 /
- 室性心律失常
Abstract:Objectives To investigate the effects of sacubitril/valsartan （S/V） on cardiac function and ventricular arrhythmias in patients with chronic heart failure with reduced ejection fraction（HFrEF）who underwent primary prevention of sudden cardiac death （SCD） after implantation of an implantable cardioverter defibrillator （ICD）. Methods HFrEF patients who were hospitalized in the Cardiovascular Department of the First People’ s Hospital of Yunnan Province from September 2017 to December 2022 and received S/V treatment and ICD implantation for primary prevention of SCD were included. ① We calculated the S/V dose of patients at 12 months of follow-up, as well as cardiac ultrasound indicators （LVEF, LVEDD, LAD） at 3, 6, and 12 months of treatment; ② ICD was used to record ventricular arrhythmia events and treatment status, dynamic electro-cardiogram indicators: average number of ventricular premature beats per hour, standard deviation （SDNN） of all sinus rhythm RR intervals, and corrected average QT interval （QTc）. Results A total of 56 patients were included. （1） At one-year follow-up, the average medication dose for S/V in all patients was 94.6 mg bid. （2） Following up for 3 months, LVEF, LVEDD, and LAD improved compared to before treatment （P < 0.05）; LVEF, LVEDD, and LAD improved after 6 months of follow-up compared to 3 months of treatment （P < 0.05）; LVEF, LVEDD, and LAD improved after 12 months of follow-up compared to 6 months of treatment （P < 0.05）. （3） Compared with 1-6 months of follow-up, the incidence of VT/VF, NSVT and monitored ventricular brachytherapy decreased during 7-12 months of follow-up （P < 0.05）.（4） Compared with before treatment, SDNN increased from （94.38±26.42）ms to （102.23±20.36）ms and average QTc decreased from （441.92±10.64）ms to （411.46±6.00）ms during 1-year follow-up（P < 0.05）. Conclusions （1） For HFrEF patients implanted with ICD for primary prevention of SCD, their cardiac structure and function was continued to improve within one year of receiving S/V treatment; （2） S/V reduced the occurrence of ventricular arrhythmias during the follow-up period of this study. -
心力衰竭（heart failure，HF）是一个迅速增长的全球公共卫生问题。有研究发现，我国心力衰竭患病率和发病率均随年龄增长而增加（25～64岁，65～79岁和≥80岁人群的患病率分别为0.57%，3.86% 和7.55%，发病率分别为158/10万人年，892/10万人年和1655/10万人年）[1]。慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）患者生活质量低，死亡率和再住院率较高，给社会增加了巨大的经济负担[2]。确诊后1 a死亡率达20% ，5 a死亡率高达53%～67%[3]。
PARADIGM-HF试验[4]表明沙库巴曲缬沙坦（sacubitril/valsartan，S/V）使心力衰竭住院和死亡风险降低。2022 ACC/AHA/HFSA心衰管理指南[5]中S/V治疗被列为射血分数下降性慢性心力衰竭（chronic heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者的I类推荐，A级证据水平。
随着S/V在临床的广泛应用，国内外均有报道S/V有抗心律失常作用[6-8]。也有报道S/V可能有潜在的致心律失常作用[9-12]。S/V是否具有直接或间接的抗心律失常作用或致心律失常作用仍存在争议。本研究将探讨S/V对植入埋藏式心律转复除颤器（implantable cardioverter-defibrillator，ICD）进行心脏性猝死一级预防的HFrEF患者的心功能及室性心律失常的影响，为该药物的临床应用提供一定参考。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
2017年9月至2022年12月在云南省第一人民医院心血管内科住院的植入ICD进行SCD一级预防的HFrEF患者，并接受包括S/V的HFrEF标准化药物治疗。
纳入标准[13]：（1）年龄为18～70岁；（2）缺血性或扩张型心肌病，EF ≤ 0.35，植入ICD并接受S/V治疗；（3）心功能II～IV级；（4）患者依从性良好，临床资料完整。
排除标准：（1）因症状性低血压或其他原因不能耐受S/V而停药者；（2）心脏性猝死二级预防ICD植入患者；（3）基础心律为心房颤动或心房扑动；（4）合并肝脏、肾脏等其他严重脏器疾病；（5）植入CRT-D患者；（6）有精神疾患的患者。心衰管理指南[13]推荐HFrEF患者植入ICD进行SCD一级预防及S/V应用于HFrEF患者，此研究符合伦理要求。
1.2 ICD植入方法及参数设置
1.2.1 术前准备
ICD植入前完善相关检查，排除各种心血管介入手术禁忌症，术前3 d停用抗血小板及抗凝药物，签署手术知情同意书。
1.2.2 ICD植入方法
DSA导管室内，患者取仰卧位，消毒铺巾，局部麻醉，穿刺左锁骨下静脉成功，确认导引导丝进入下腔静脉。制作囊袋，沿导引导丝送入8F经静脉撕开鞘，拔除导引导丝及内鞘，用肝素水冲洗外鞘，沿外鞘送入心室除颤电极，撕除外鞘，右室除颤电极固定于右室心尖部。测试右室电极感知、起搏阈值及阻抗，参数满意后局部固定电极，ICD脉冲发生器与除颤电极连接之后埋藏于囊袋内，逐层缝合手术切口，无菌纱布包敷。设置ICD参数后，送返病房。术后沙袋局部压迫4 h，观察伤口渗血情况，围术期使用抗生素预防性抗感染治疗3 d，术后7 d拆线。
1.2.3 ICD参数设置
ICD植入术后设置ICD参数：设置室性心动过速（ventricular tachycardia，VT）区和心室颤动（ventricular fibrillation，VF）区。VT区为16个心动周期，188次/min；VF区为30/40个心动周期，200次/min。心动过速治疗：VT区设置3次ATP治疗，未转复成功者给予35 J电击治疗；VF区诊断成立后在充电期间予ATP治疗，如未终止予 35 J电除颤，之后根据患者VT/VF发作情况再进行参数调整。
1.3 资料收集
收集患者病历资料。包括患者的年龄、性别、是否有心肌梗死病史、临床合并症如2型糖尿病、高血压、高脂血症，合并用药情况：洋地黄、β受体阻滞剂（种类及剂量）、螺内酯、抗心律失常药（伊伐布雷定、胺碘酮等）、达格列净、抗血小板药物、他汀类药物，ICD型号等人口统计学特征。
出院后1月、3月、6月、12月进行随访（临床症状改善情况、调整药物剂量、是否出现药物不良反应）。根据患者入院时血压决定S/V的初始剂量，若能耐受，没有出现不良反应则每2～4周调整剂量，直到达到标准剂量，如患者服用后血压不能耐受则先调整其他可能影响血压的药物，若血压仍不能耐受则减量或停用S/V，统计12个月后患者的S/V剂量。
出院后3月、6月、12月行超声心动图检查（机器型号：Vivid E95，GE公司生产，使用频率为2.0 MH的M5S及频率为2.5 MHz的4 V心脏探头），由我科超声心动图室1～2名有经验的医生操作。测量左心室舒张末期内径（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）、左房内径（left atrial diameter，LAD）；采用Simpson法测量左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）；观察患者心脏彩超指标（LVEF、LVEDD、LAD）变化情况。
出院后3月、6月、12月起搏器门诊程控检查（Medtronic公司2090型起搏系统程控仪），以后每年随访1次，如出现被ICD电击则随时随访，统计ICD记录的室性心律失常事件如：非持续性室性心动过速（Non-Sustained Ventriculartachycardia，NSVT，> 4 beats，> 167 bpm，< 30 s） 、监测室性心动过速（VT-Mon，133-167 bpm）、VT/VF 。
出院后3月、6月、12月行动态心电图（型号：BI9800）检查，统计平均每小时室性早搏个数、校正后的平均QT间期（corrected QT interval ，QTc）、全部窦性心率RR间期的标准差（standard deviation of normal cardiac cycles，SDNN）。
统计患者1 a内再住院率及不良反应：低血压、血管性水肿、干咳、超敏反应（皮疹、过敏反应、瘙痒）等。
1.4 统计学处理
采用SPSS 23.0软件对数据进行统计分析，计数资料用频数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验，符合正态分布的计量资料采用
$\bar x \pm s $ 表示，治疗前后比较采用配对t检验，重复测量资料比较采用重复测量方差分析，非正态分布的计量资料则采用中位数及四分位数间距M（P25，P75）表示或总次数表示，组间比较采用 Mann-Whitney U 秩和检验。以P < 0.05 为差异有统计学意义。2. 结果
共纳入56例患者，男性40例（71.43%），女性16例（28.57%），平均年龄（58.84±8.44）岁。合并2型糖尿病患者9例（16.07%），合并高脂血症患者7例（12.50%），合并高血压患者21例（37.5%），合并心肌梗死病史患者9例（16.07%）。缺血性心肌病19例（33.93%），扩张型心肌病37例（66.07%）。NYHA II级14例（25%），NYHA III级27例（48.21%），NYHA IV级15例（26.79%）。
所有患者均服用利尿剂、螺内酯、β受体阻滞剂（31例患者服用比索洛尔，25例患者服用美托洛尔）；19例（33.93%）服用洋地黄，16例（28.57%）服用达格列净，11例（23.81%）服用抗心律失常药物（不包括β受体阻滞剂，其中服用伊伐布雷定的5例，服用胺碘酮6例，均在1月内停用伊伐布雷定及胺碘酮）。所有患者随访期间β受体阻滞剂均根据患者血压及心功能情况加至最大耐受量。
ICD脉冲发生器型号：Medtronic DVBC 3D1 3例，DVBC 3D4 53例；除颤电极型号：6935-65 cm 3例，6935M-62 cm 53例。
2.1 S/V使用情况
随访1 a有10例患者S/V达到最大标准剂量，所有患者平均用药剂量为94.6 mg bid，见表1。
表 1 S/V的使用情况[n（%）]Table 1. Usage of S/V[n（%）]时间 剂量（ mg，bid） 12.5 25 50 100 200 初始 1（1.79） 22（39.29） 26（46.43） 6（10.71） 1（1.79） 1 a 0（0.00） 2（3.57） 24（42.86） 20（35.71） 10（17.86） 2.2 随访期间心脏超声指标比较
随访3月患者LVEF、LVEDD、LAD均较治疗前改善；随访6月LVEF、LVEDD、LAD较治疗3月时改善；随访12月LVEF、LVEDD、LAD较治疗6月时改善，差异均有统计学意义（P < 0.05），见表2。与基线比较，治疗1 a时LVEF改善情况：LVEF改善 < 5%或降低的患者8例（15.8%），5% ≤ LVEF改善 < 15%的患者33例（57.9%），LVEF 改善≥15%的患者15例（26.3%）。
表 2 随访期间LVEF、LVEDD、LAD改善情况表（$ \bar x \pm s $ ）Table 2. The improvement of LVEF、LVEDD、LAD during the follow-up period（$ \bar x \pm s $ ）指标 时间 数值 t P LVEF（%） 基线 27.61±5.88 3月 34.09±7.17 7.666 <0.001* 6月 38.22±9.46 8.310 <0.001* 1 a 41.87±10.81 7.408 <0.001* LVEDD（cm） 基线 6.91±0.74 3月 6.38±0.80 −7.838 <0.001* 6月 6.09±0.81 −5.765 <0.001* 1 a 5.75±0.83 −9.629 <0.001* LAD（cm） 基线 4.36±0.65 3月 4.15±0.60 −4.630 <0.001* 6月 3.98±0.59 −4.541 <0.001* 1 a 3.81±0.57 −5.600 <0.001* 注：LVEF:左心室射血分数，LVEDD：左心室舒张末期内径，LAD：左房内径，*P < 0.05。 2.3 S/V对患者HFrEF室性心律失常的影响
与随访1～6月相比较，随访7～12月VT/VF、NSVT、监测室速发作次数减少，差异有统计学意义，P < 0.05；平均每小时室早发作次数较少，差异无统计学意义（P > 0.05），见表3。
表 3 心律失常事件Table 3. Arrhythmic events观察指标 1～6月 7～12月 z P VT/VF发作总次数（次/6月） 22 8 −2.325 0.020* ≥1次NSVT发作的患者人数（n） 21 13 −2.000 0.046* NSVT发作总次数（次/6月） 833 168 −3.791 <0.001* Monitored VT（>4 beats，次/6月） 115 67 −2.154 0.031* PVC（个/h） 13（2，36） 11（0，30） −1.773 0.076 注：VT/VF:非持续性室性心动过速，VT-Mon:监测室性心动过速，VT/VF: 室性心动过速/心室颤动，PVC:室性期前收缩。*P < 0.05。 1～6月有9例患者出现VT/VF，其中VF 6次，ATP治疗6次，35 J电复律 9次；VT 16次，ATP治疗22 次，35 J电复律 2次。7～12月有6例患者出现VT/VF，其中VF 2次，ATP治疗2次，35 J电复律 3次；VT 6次，ATP治疗9 次，35 J电复律 4次。
2.4 随访1a SDNN、平均QTc与治疗前比较
与治疗前相比较，随访1 a患者SDNN由（94.38±26.42） ms增加至（102.23±20.36） ms，差异有统计学意义（P < 0.05）；平均QTc由（441.92±10.64） ms缩短至（411.46±6.00）ms，差异有统计学意义（P < 0.05），见表4。
表 4 随访1 a与治疗前SDNN与平均QTc比较（ms，$ \bar x \pm s $ ）Table 4. SDNN and mean QTc were compared after 1-year follow-up and before treatment（ms，$ \bar x \pm s $ ）时间 SDNN 平均QTc 治疗前 94.38±26.42 441.92±10.64 1 a 102.23±20.36 411.46±6.00 t 2.328 −3.128 P 0.031* 0.026* 注：SDNN：全部窦性心率RR间期的标准差，QTc：校正后的平均QT间期，*P < 0.05。 2.5 随访期间不良事件及再住院的发生情况
所有患者均未发生干咳、血管性水肿、超敏反应、肾功能受损及电解质紊乱，3 例患者出现低血压。1 a内有4例患者因心衰加重再入院共5次。
3. 讨论
3.1 S/V对植入ICD的HFrEF患者的疗效
S/V是首个血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂，已被推荐为HFrEF患者的一线治疗。S/V口服后分解为沙库巴曲和缬沙坦，通过抑制脑啡肽酶降解利钠肽及抑制RAAS系统激活发挥双重的扩张血管、利尿排钠、抗重构等作用，使CHF患者心源性死亡风险和因HF再入院风险显著降低[14]。
本研究纳入了心血管内科56例缺血性或扩张型心肌病HFrEF植入ICD进行心脏性猝死一级预防的患者，给予口服S/V治疗，对治疗后心脏超声指标改善情况进行分析。结果显示，S/V治疗使HFrEF患者的心功能（left ventricular ejection fraction，LVEF）得到显著改善、心室重构被逆转。
本研究中多数患者由于血压问题，S/V未能达到最大目标剂量，但有前瞻性的研究发现，即使是低剂量的S/V治疗对LVEF改善程度及N末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-ProBNP）的下降程度与较大剂量的患者相似，且在不良反应方面无显著差异。随访1 a内，患者LVEF在不断提高，提示S/V对心功能的影响是持续存在的。因此对HFrEF患者使用S/V，从小剂量开始，密切监测血压，防止患者发生低血压，根据血压调整剂量，提高患者耐受性，降低停药率，逐渐加量，直至达到最大耐受剂量。
3.2 S/V对室性心律失常的影响
慢性心力衰竭是大多数心血管疾病的严重表现或终末期表现，CHF患者容易并发各种类型的心律失常，其中最常见的是室性心律失常，如合并恶性心律失常患者心脏性猝死风险会明显增高，LVEF是目前评估患者猝死风险最常用的指标。本研究中S/V治疗后患者LVEF得到显著改善，因快速性室性心律失常被电击次数及ATP治疗次数均减少，NSVT及VT/VF的发生也减少，提示S/V通过改善心功能减少患者室性心律失常的发生，从而降低患者猝死风险。
与治疗前相比较，治疗后患者的平均QTc降低，提示各部位间心室肌复极差异程度降低；患者SDNN显著改善，自主神经系统活性降低，从而使患者快速性室性心律失常发生减少。后半年室性早搏发作次数较前半年有减少趋势，但差异无统计学意义，可能是由于室性早搏发作次数的数据来自动态心电图，仅代表患者行动态心电图检查的24 h内室早发生情况，并不能完全代表患者日常生活中早搏发生情况，且室性早搏诱发因素较多。
虽然目前没有证据证明S/V具有直接的抗心律失常作用，但不少研究发现S/V可以减少恶性心律失常发生，机制尚不明确。NT-proBNP和BNP水平与发生快速性室性心律失常的风险独立相关[15]。Primessnig U等[16]还研究了BNP对心房肌小梁的影响，发现BNP在β-肾上腺素能神经刺激期间不调节人心肌收缩力，但显著降低舒张压和发生心律失常的可能性。所以是否可以认为S/V可能是通过降低NT-proBNP 和 BNP的水平来减少室性心律失常的发生。本研究由于多数患者随访期间心衰稳定，NT-proBNP 和 BNP不属于门诊常规报销项目，为减少患者经济负担及提高患者依从性，随访期间未监测BNP或NT-ProBNP，故无NT-proBNP等生化指标相关分析。
犬左心室心肌牵张会诱发室性早搏[17]，S/V通过抑制心肌纤维化、使室壁牵拉程度减轻来降低室早负荷[18]。本研究中患者心脏结构与功能较治疗前改善，推测S/V降低心律失常可能与心脏逆重构、心功能改善有关。
有研究[19]发现S/V对小鼠和人有直接的抗心律失常作用，能显著减少致心律失常的舒张期肌浆网钙漏，直接改善人终末期心衰患者的钙离子稳态，而不影响收缩期钙离子的释放。Zhou Y等[20]应用网络药理学方法从分子机制角度证明了S/V是通过作用于7个核心靶基因（ACE、CAV1、AGT、REN、TP53、adrb2和ALB） ，逆转心肌和缝隙连接重构，改善肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经系统和神经肽系统的不平衡，具有间接和直接的抗心律失常作用。
3.3 评估HFrEF患者SCD风险，提高一级预防植入ICD的有效性
CHF患者多数死于SCD，SCD院外抢救成功率极低。虽然目前ICD是预防心脏性猝死最有效的手段，但ICD放电不仅会缩短电池寿命，使心功能恶化，有过电击经历的患者容易产生情绪反应，如焦虑、抑郁等，使生活质量严重降低[21]。有研究[22]显示，HFrEF患者心脏性猝死一级预防植入ICD许多患者设备从未发生治疗，ICD恰当电击的平均发生率约为5.1%/a。因此，需要准确识别需要植入ICD预防心脏性猝死的SCD高风险人群。目前尚无预测能力较好的模型或者评分来对CHF患者进行危险分层，但在临床工作中，可以简单地通过患者基线心率变异性、QRS离散度、QTd等心电学指标预测SCD风险[23-25]。目前HFrEF患者的猝死风险评估主要基于LVEF。有研究显示，通过有效的药物治疗逆转心室重构，改善心功能，提高LVEF，从而减少ICD在HFrEF患者心脏性猝死一级预防中的应用[26-27]。本研究显示S/V逆转心室重构，左心室收缩功能（LVEF）得到持续显著提高，SDNN得到改善，缩短QTc，减少室性心律失常的发生，减少ICD的治疗。因此，S/V可以提高ICD在HFrEF患者中的临床应用价值，更有效分配医疗资源，减少患者经济负担，提高患者生活质量。
关于S/V对心律失常的影响有待多中心随机前瞻性的大型临床研究进一步探索。相信随着S/V的基础研究和临床研究不断取得进展，S/V的作用机制将会越来越明确，会有越来越多的心衰患者受益于S/V。
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表 1 S/V的使用情况[n（%）]
Table 1. Usage of S/V[n（%）]
时间 剂量（ mg，bid） 12.5 25 50 100 200 初始 1（1.79） 22（39.29） 26（46.43） 6（10.71） 1（1.79） 1 a 0（0.00） 2（3.57） 24（42.86） 20（35.71） 10（17.86） 
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表 2 随访期间LVEF、LVEDD、LAD改善情况表（
$ \bar x \pm s $ ）Table 2. The improvement of LVEF、LVEDD、LAD during the follow-up period（
$ \bar x \pm s $ ）指标 时间 数值 t P LVEF（%） 基线 27.61±5.88 3月 34.09±7.17 7.666 <0.001* 6月 38.22±9.46 8.310 <0.001* 1 a 41.87±10.81 7.408 <0.001* LVEDD（cm） 基线 6.91±0.74 3月 6.38±0.80 −7.838 <0.001* 6月 6.09±0.81 −5.765 <0.001* 1 a 5.75±0.83 −9.629 <0.001* LAD（cm） 基线 4.36±0.65 3月 4.15±0.60 −4.630 <0.001* 6月 3.98±0.59 −4.541 <0.001* 1 a 3.81±0.57 −5.600 <0.001* 注：LVEF:左心室射血分数，LVEDD：左心室舒张末期内径，LAD：左房内径，*P < 0.05。
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表 3 心律失常事件
Table 3. Arrhythmic events
观察指标 1～6月 7～12月 z P VT/VF发作总次数（次/6月） 22 8 −2.325 0.020* ≥1次NSVT发作的患者人数（n） 21 13 −2.000 0.046* NSVT发作总次数（次/6月） 833 168 −3.791 <0.001* Monitored VT（>4 beats，次/6月） 115 67 −2.154 0.031* PVC（个/h） 13（2，36） 11（0，30） −1.773 0.076 注：VT/VF:非持续性室性心动过速，VT-Mon:监测室性心动过速，VT/VF: 室性心动过速/心室颤动，PVC:室性期前收缩。*P < 0.05。
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表 4 随访1 a与治疗前SDNN与平均QTc比较（ms，
$ \bar x \pm s $ ）Table 4. SDNN and mean QTc were compared after 1-year follow-up and before treatment（ms，
$ \bar x \pm s $ ）时间 SDNN 平均QTc 治疗前 94.38±26.42 441.92±10.64 1 a 102.23±20.36 411.46±6.00 t 2.328 −3.128 P 0.031* 0.026* 注：SDNN：全部窦性心率RR间期的标准差，QTc：校正后的平均QT间期，*P < 0.05。
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![](data:image/svg+xml,<svg xmlns='http://www.w3.org/2000/svg' width='210' height='179'><foreignObject width='2000' height='100%'><div xmlns='http://www.w3.org/1999/xhtml' style='font-size:16px;font-family:Helvetica'><table>
<thead><tr> <td class="table_top_border table_bottom_border2" align="left" valign="middle" rowspan="2">时间</td> <td class="table_top_border table_bottom_border2" align="center" valign="middle" colspan="5">剂量（ mg，bid）</td></tr><tr><td class="table_bottom_border2" align="center" valign="middle">12.5</td><td class="table_bottom_border2" align="center" valign="middle">25</td><td class="table_bottom_border2" align="center" valign="middle">50</td><td class="table_bottom_border2" align="center" valign="middle">100</td><td class="table_bottom_border2" align="center" valign="middle">200</td></tr></thead>
<tbody><tr><td valign="middle" align="left">初始</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:26pt;">1（1.79）</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:26pt;">22（39.29）</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:26pt;">26（46.43）</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:26pt;">6（10.71）</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:26pt;">1（1.79）</td> </tr><tr><td class="table_bottom_border" valign="middle" align="left">1 a</td> <td class="table_bottom_border" style="padding-left:26pt;" valign="middle" align="left">0（0.00）</td> <td class="table_bottom_border" style="padding-left:26pt;" valign="middle" align="left">2（3.57）</td> <td class="table_bottom_border" style="padding-left:26pt;" valign="middle" align="left">24（42.86）</td> <td class="table_bottom_border" style="padding-left:26pt;" valign="middle" align="left">20（35.71）</td> <td class="table_bottom_border" style="padding-left:26pt;" valign="middle" align="left">10（17.86）</td> </tr></tbody>
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