妊娠期糖尿病宫内高血糖环境对子代外周炎症反应的影响

赵亚玲; 武坤; 王凯; 黄蓉; 何根娅; 纳玉辉; 何苗; 丁臻博; 张彩营

doi:10.12259/j.issn.2095-610X.S20231110

妊娠期糖尿病宫内高血糖环境对子代外周炎症反应的影响

doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20231110

1.
昆明医科大学第一附属医院儿内科
2.
医学检验科
3.
产科，云南昆明　650032

基金项目: 云南省科技厅-昆明医科大学应用基础研究联合专项基金资助项目（2019FE001-062）；云南省卫生健康委员会医学学科带头人培养计划（D-2019003）

详细信息

作者简介:
赵亚玲（1975～），女，云南怒江人，医学博士，副主任医师，主要从事宫内不良环境对子代肿瘤、代谢性疾病及认知功能影响的临床研究工作

中图分类号: R714.256
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出版历程
- 收稿日期: 2023-09-13
- 网络出版日期: 2023-11-10
- 刊出日期: 2023-11-30

Influence of Intrauterine Hyperglycemia Environment on Peripheral Inflammatory Response in Offspring of Gestational Diabetes Mellitus

1.
Dept. of Pediatrics
2.
Dept. of Medical Laboratory
3.
Dept. of Obstetrics，The 1st Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming Yunnan 650032，China

摘要

摘要: 目的探讨妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus ，GDM））宫内高血糖环境对子代脐血外周炎症反应的影响。方法选择2019年11月至2023年5月在昆明医科大学第一附属医院出生的GDM母亲及孕期血糖正常母亲的子代作为研究对象，其中选择孕期血糖控制良好的GDM组108例，男67例，女41例，对照组150例，男82例，女68例。采用流式CBA技术测定脐静脉血血清（IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17、TNF-α、IFN-α、IFN-γ及IL-12_P70）水平。结果 GDM组脐静脉血血清IL-6、IL-8、TNF-α水平高于对照组，差异有统计学意义[（6.65±0.51） vs （4.02±0.40），P = 0.007；（13.96±1.10） vs （7.36±0.50），P = 0.040；（1.27±0.10） vs （0.56±0.01），P = 0.020]。GDM组IFN-γ水平低于对照组[（5.67±0.50） vs （10.54±0.90），P = 0.038]。GDM组脐静脉血血清IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-10、IL-12_P70、IL-17、IFN-α与对照组相比，差异无统计学意义（P > 0.05）。结论孕期血糖控制良好的GDM子代先天免疫系统仍被过度激活，并过度释放促炎症因子IL-6、IL-8、TNF-α，这将为进一步明确GDM宫内高血糖环境子代外周先天免疫系统被激活是否会诱导脑内神经炎症的发生的研究提供了临床依据及基础。
- 脐血 /
- 妊娠期糖尿病 /
- 子代 /
- 炎症反应 /
- 细胞因子
Abstract: Objective To explore the effect of intrauterine hyperglycemia on peripheral inflammatory reaction of cord blood of offspring with gestational diabetes mellitus（GDM）. Methods The objects of this study were the offspring of women who delivered in the first affiliated hospital of Kunming Medical University from November 2019 to May 2023．The GDM group included 108 infants（67 male cases and 41 female cases） of mothers with GDM．The control group included 150 infants（82 male cases and 68 female cases） of women with normal glucose tolerance.The concentrations of umbilical vein blood serum IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, L-8, IL-10, IL-17, TNF-α, IFN-α, IFN-γ and IL-12_P70 were measured by flow cytometry CBA technology. Results The levels of vein cord blood serum pro-inflammatory factors IL-6, IL-8 and TNF-α were higher than the control group, the differences was statistical （6.65±0.51 vs 4.02±0.40, P = 0.007; 13.96±1.10 vs 7.36±0.50, P = 0.040; 1.27±0.10 vs 0.56±0.01, P = 0.020）. The level of IFN-γ was lower than the control group（5.67±0.50 vs 10.54±0.90, P = 0.038）, the differences were statistical. There was no differences in the levels of IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-12_P70, IL-17, IFN-α. Conclusion Even in GDM offspring with good blood sugar control during pregnancy, the innate immune system is overactivated, and pro-inflammatory factors IL-6, IL-8, and TNF-α are released excessively, laying a clinical foundation for further understanding whether the activation of the peripheral innate immune system in the GDM intrauterine hyperglycemic environment can induce the occurrence of neuroinflammation in the brain and its contribution in neuroinflammation.
- Cord blood /
- Gestational diabetes mellitus /
- Offspring /
- Inflammatorresponse /
- Cytokine

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大量研究表明生命早期胎儿脑发育关键时期宫内异常环境可导致胎儿大脑结构、功能和发育异常，最终出生后患神经、精神及行为障碍的风险增加^[1-2]。妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus ，GDM）是一种孕期特发的多系统代谢紊乱性疾病^[3]，目前临床队列研究已证实GDM对子代远期认知功能的影响，主要表现在记忆力障碍、注意力缺陷/多动障碍、孤独症谱系障碍、智力障碍及特定学习障碍等行为异常^[4]。然而目前GDM子代神经行为异常的机制尚不清楚。此外，GDM母亲孕期血糖的控制是否就能完全改善子代远期的不良影响仍存在争议。近年来炎症反应被认为是围产期脑损伤的关键因素，即炎症反应假说，该假说强调了围产期全身性炎症及胎儿先天免疫系统激活在发育脑中的损伤作用^[5-6]。GDM孕妇高血糖状态及慢性全身炎症反应及循环游离脂肪酸升高，GDM母亲炎症状态是否会激活胎儿的先天免疫系统？而外周先天免疫系统被激活是否会诱导脑内神经炎症的发生及在神经炎症中的贡献如何？这值得进一步研究。本研究旨在初步研究孕期血糖控制良好的GDM子代先天免疫反应情况，为进一步明确GDM子代外周免疫反应在神经炎症中的贡献奠定基础。

1. 资料与方法

1.1 病例资料

1.1.1 研究对象

本研究选择2019年11月至2023年5月在昆明医科大学第一附属医院产科出生的GDM母亲及孕期血糖正常母亲的子代作为研究对象。

1.1.2 纳入标准

病例组（GDM组）：研究期间于孕28周前诊断为妊娠期糖尿病的单胎妊娠病例，病例组孕期血糖控制良好（ GDM孕期血糖控制良好标准：空腹血糖 < 5.3 mmol/L，餐后2 h血糖 < 6.8 mmol/L），共108例。对照组：选择OGTT值正常并与病例组相比，符合以下条件：（1）年龄近似（±1岁）；（2）同种族、孕次相近（±1次）、产次完全相同；（3）孕周37～42周；（4）同年在昆明医科大学第一附属医院产科分娩的单胎妊娠。共150例。

1.1.3 排除标准^[7]

（1）孕期未在昆明医科大学第一附属医院产科定期产检；（2）缺乏母亲OGTT资料；（3）妊娠前有1型或2型糖尿病，或并发多囊卵巢综合征；（4）胎龄 < 37周；（5）有其它妊娠并发症（高血压、肾脏、心血管疾病、甲亢、柯兴综合征、肢端肥大症、嗜络细胞瘤和胰岛a细胞瘤及无肝脏疾病）；（6）有出生缺陷或转至新生儿病房住院的新生儿；（7）孕期及分娩前合并感染。

本研究获得昆明医科大学第一附属医院医学伦理委员会批准（Kmmu20220828）及新生儿家长的知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 GDM筛查方法和诊断标准

具有GDM高危因素的孕妇在首诊时（≤12周）即接受75 g口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test ，OGTT），若血糖水平正常于妊娠24～28周复查。对其余全部低危孕妇于24～28周直接进行OGTT。GDM的高危因素包括以下情况：孕妇年龄≥35岁；糖尿病家族史；既往不良孕产史（自然流产、畸胎、死胎、早产、新生儿死亡、巨大胎儿及羊水过多）；本次妊娠过程异常（早孕时妊娠剧吐、反复链珠菌感染或泌尿系感染、羊水过多及胎儿生长大于孕龄儿）；孕前体重≥75 kg或BMI≥24 kg/m²；孕前多囊卵巢综合征。GDM诊断标准：采用国际妊娠合并糖尿病研究组（International Association of Diabetes and Pregnancy Study Group，IADPSG）推荐的诊断标准（75 g OGTT）：服糖前及服糖后1 h、2 h 3项血糖值应分别低于5.1、10.0、8.5 mmol/L（92、180、153 mg/dL），任何一项血糖达到或超过上述标准即诊断为GDM^[8]。孕前肥胖诊断标准：BMI≥30 kg/m²。

1.2.2 GDM的治疗

对诊断为GDM的患者按国际标准^[9]给予饮食控制，按30 kcal/d计算热卡供给，定制食谱，其中碳水化合物供热占40%～50%，蛋白质占20%～30%，脂肪占30%。定期监测GDM患者的血糖水平及同步尿酮，若空腹血糖3.3～5.3 mmol/L、餐后2 h血糖4.4～6.7 mmol/L且同步尿酮阴性，则继续维持饮食控制直至分娩；若空腹血糖 > 5.3 mmol/L、餐后2 h血糖 > 6.7 mmol/L则给予胰岛素治疗。GDM孕期血糖控制良好标准：空腹血糖 < 5.3 mmol/L，餐后2 h血糖 < 6.8 mmol/L。

1.2.3 孕期母亲临床资料收集

孕妇首诊时符合病例入选标准的，患者同意后入组，整个孕期定期随访。收集母亲民族、年龄、受教育程度、婚姻状态、配偶、吸烟情况、家庭收入、孕次、产次、孕前体重、身高、糖尿病及肥胖家族史，对其收集资料建立档案及数据库。孕期定期产检时详细记录孕期饮食、孕期增重、BMI、血压、母亲妊娠期糖耐量试验结果、治疗及血糖控制情况。

1.2.4 GDM子代出生后脐血收集

经家属和孕妇本人的同意，所有产妇在胎儿娩出后 5 min 内采集脐血5 mL，其中GDM组有30例同时采集脐静脉及脐动脉，对照组有34例同时采集脐静脉及脐动脉，所有标本按要求处理，存放在-80 ℃的低温冰箱里保存待测定。所有标本来源于2019年11月至2023年5月在昆明医科大学第一附属医院产科出生的新生儿，其中GDM母亲新生儿108例，对照组150例。

1.2.5 脐血炎症细胞因子检测

采用流式CBA技术测定脐血血清（IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12_P70、IL-17、TNF-α、IFN-α、IFN-γ）细胞因子水平。

1.3 统计学处理

采用SPSS17.0统计软件进行数据统计。计量资料以均数±标准差（$ \bar x \pm s $）表示，组间比较采用独立样本t检验，方差不齐时两样本均数比较采用t′ 检验；计数资料用n（%）表示，采用χ²检验。P < 0.05为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1 母亲人口统计学参数比较

2组母亲年龄、民族、身高、孕次、产次、剖宫产率、分娩前体重及孕期增重相比，差异均无统计学意义（P > 0.05），见表1。GDM组母亲孕前体重、孕前体质指数均高于对照组（58.4±7.5 vs 53.2±7.9，P = 0.04; 22.9±2.7 vs 20.5±2.5，P = 0.004）（P < 0.05），见表1。

表 1 GDM组与对照组母亲人口统计学参数比较[（$\bar x \pm s$）/n（%）]

Table 1. Maternal demographics in GDM and control group[（$\bar x \pm s$）/n（%）]

参数	GDM （n = 108）	对照组（n = 150）	t/χ²	P
年龄（岁）	32 ± 3	30 ± 4	1.377	0.175
孕前体重（kg）	58.4 ± 7.5	53.2 ± 7.9	2.11	0.040^*
身高（cm）	159 ± 5	161 ± 5	−0.882	0.382
孕前体质指数（kg/m²）	22.9 ± 2.7	20.5 ± 2.5	3.041	0.004^*
分娩前体重（kg）	69.9 ± 8.3	66.1 ± 9.3	1.301	0.200
孕期增重（kg）	11.5 ± 6.3	12.9 ± 4.2	−0.950	0.347
民族
汉族	85（78.70）	120（80%）	1.399	0.597
少数民族	23（21.30）	30（20%）	1.399	0.597
孕次
1次	23（21.30）	56（37.30）	1.320	0.336
> 1次	85（78.70）	99（62.70）	1.320	0.336
产次
1次	77（71.3）	123（82.0）	2.576	0.108
> 1次	31（28.7）	27（18.0）	2.576	0.108
分娩方式
剖宫产	23（21.3）	30（20.0）	1.399	0.597
顺产	85（78.7）	120（80.0）	1.399	0.597
^*P < 0.05。

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2.2 母孕期血糖水平比较

GDM组母亲OGTT 0 h、1 h、2 h血糖水平、孕早中期及孕晚期糖化血红蛋白（HbA1c）水平均高于对照组（P < 0.05），见表2。

表 2 GDM组与对照组母亲孕期血糖水平比较（$\bar x \pm s$）

Table 2. Comparison of maternal blood glucose levels during pregnancy between GDM group and control group （$\bar x \pm s$）

血糖水平	GDM （n = 108）	对照组（n = 150 ）	t/t′	P
OGTT （mmol/L）
−0 h	5.08 ± 0.53	4.54 ± 0.31	4.372	< 0.001^*
−1 h	9.33 ± 1.57	7.03 ± 1.52	4.701	< 0.001^*
−2 h	7.96 ± 1.58	6.34 ± 0.96	4.369	< 0.001^*
孕早中期HbA1c（%）	5.42 ± 0.19	4.92 ± 0.40	4.524	< 0.001^*
孕晚期HbA1c（%）	5.19 ± 0.21	4.81 ± 0.36	4.562	< 0.001^*
^*P<0.05。

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2.3 GDM组与对照组新生儿指标比较

GDM组新生儿共108例，男67 例，女41 例，对照组新生儿150例，男82 例，女68 例。2组新生儿胎龄、出生体重、身长及头围相比，差异均无统计学意义（P > 0.05），见表3。

表 3 GDM组与对照组新生儿人体测量指标比较（$ \bar x \pm s $）

Table 3. Comparison of neonatal anthropometrics between GDM group and control group （$ \bar x \pm s $）

指标	GDM （n = 108）	对照组（n = 150）	t/t′	P
胎龄（周）	38.7 ± 1.1	39.2 ± 1.0	−1.472	0.953
出生体重（g）	3264 ± 330	3113 ± 383	1.290	0.646
身长（cm）	49.3 ± 1.3	49.3 ± 1.4	−0.088	0.716
头围（cm）	33.8 ± 1.3	33.5 ± 1.4	0.547	0.487

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2.4 GDM组与对照组脐静脉血清细胞因子水平比较

GDM组脐静脉血清IL-6、IL-8、TNFα水平高于对照组，差异有统计学意义（6.65±0.51vs 4.02±0.40，P = 0.007；13.96±1.10 vs 7.36±0.50，P = 0.040；1.27±0.10 vs 0.56±0.01，P = 0.020）。GDM组IFN-γ水平低于对照组（5.67±0.50 vs 10.54±0.90，P = 0.038）。GDM组脐静脉血血清IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-10、IL-12_P70、IL-17、IFN-α与对照组比较，差异无统计学意义（P > 0.05），见表4。

表 4 GDM组与对照组脐静脉血清细胞因子水平比较（$ \bar x \pm s $）

Table 4. Comparison of serum cytokine levels in umbilical vein between GDM group and control group（$ \bar x \pm s $）

细胞因子（pg/mL）	GDM （n = 108）	对照组（n = 150）	t/t′	P
IL-1β	3.64 ± 0.31	4.12 ± 0.30	−0.342	0.734
IL-2	0.84 ± 0.05	1.01 ± 0.04	−1.062	0.294
IL-4	0.72 ± 0.04	0.83 ± 0.02	−0.742	0.462
IL-5	1.37 ± 0.30	1.88 ± 0.08	−1.495	0.142
IL-8	13.96 ± 1.10	7.36 ± 0.50	2.009	0.040^*
IL-10	1.84 ± 0.05	1.67 ± 0.47	0.617	0.540
IL-6	6.65 ± 0.51	4.02 ± 0.40	1.218	0.007^*
IL-12_P70	0.84 ± 0.02	0.93 ± 0.01	−0.788	0.435
IL-17	1.54 ± 0.08	2.22 ± 0.20	−1.107	0.274
IFN-α	0.89 ± 0.05	1.41 ± 0.08	−1.364	0.179
IFN-γ	5.67 ± 0.50	10.54 ± 0.90	−2.140	0.038^*
TNF-α	1.27 ± 0.10	0.56 ± 0.01	0.313	0.020^*
^*P < 0.05。

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2.5 脐静脉血和脐动脉血炎症因子水平比较

为了进一步比较脐静脉及脐动脉血标本炎症因子水平有无差异，对GDM组（30例）进行脐静脉与脐动脉血血清IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17、TNF-α、IFN-α、IFN-γ及IL-12_P70细胞因子水平比较，结果显示GDM组脐静脉血清IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17、TNF-α、IFN-α、IFN-γ及IL-12_P70细胞因子水平与脐动脉血清细胞因子水平差异均无统计学意义（P > 0.05），见表5。对对照组（34例）进行脐静脉与脐动脉血清IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17、TNF-α、IFN-α、IFN-γ及IL-12_P70细胞因子水平进行比较，结果显示对照组脐静脉血清IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17、TNF-α、IFN-α、IFN-γ及IL-12_P70细胞因子水平与脐动脉血清细胞因子水平，差异均无统计学意义（P > 0.05），见表6。

表 5 GDM组脐静脉血与脐动脉血血清细胞因子水平比较（$ \bar x \pm s $）

Table 5. Comparison of serum cytokine levels between umbilical vein blood and umbilical artery blood in GDM group （$ \bar x \pm s $）

细胞因子（pg/mL）	脐静脉GDM （n = 30）	脐动脉GDM （n = 30）	t/t′	P
IL-1β	3.76 ± 0.40	6.03 ± 0.60	−0.911	0.392
IL-2	0.47 ± 0.03	0.36 ± 0.02	1.142	0.291
IL-4	0.40 ± 0.04	0.42 ± 0.03	−0.923	0.387
IL-5	1.15 ± 0.08	0.67 ± 0.03	1.095	0.310
IL-8	14.34 ± 0.90	15.11 ± 0.60	−1.621	0.149
IL-10	2.20 ± 0.30	2.05 ± 1.07	1.113	0.303
IL-6	8.51 ± 0.60	7.97 ± 0.90	−2.182	0.065
IL-12_P70	0.68 ± 0.03	0.57 ± 0.01	1.995	0.086
IL-17	1.09 ± 0.07	1.15 ± 0.04	−0.840	0.429
IFN-α	0.53 ± 0.02	0.59 ± 0.01	−0.653	0.534
IFN-γ	4.01 ± 0.60	3.97 ± 0.30	0.138	0.894
TNF-α	1.28 ± 0.09	1.00 ± 0.03	1.011	0.346

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表 6 对照组脐静脉血与脐动脉血血清细胞因子水平比较（$ \bar x \pm s $）

Table 6. Comparison of serum cytokine levels between umbilical vein blood and umbilical artery blood in the control group （$ \bar x \pm s $）

细胞因子（pg/mL）	脐静脉对照组（n = 34）	脐动脉对照组（n = 34）	t/t′	P
IL-1β	5.45 ± 0.30	7.40 ± 0.50	−0.612	0.553
IL-2	0.49 ± 0.03	0.49 ± 0.02	0.022	0.983
IL-4	0.38 ± 0.02	0.40 ± 0.03	−2.11	0.059
IL-5	1.79 ± 0.10	1.74 ± 1.47	0.137	0.893
IL-8	7.75 ± 0.10	8.26 ± 0.30	−2.214	0.051
IL-10	2.09 ± 0.08	2.10 ± 0.06	−0.115	0.911
IL-6	6.30 ± 0.40	5.06 ± 0.3	−2.232	0.052
IL-12_P70	0.63 ± 0.06	0.65 ± 0.03	−0.429	0.676
IL-17	0.89 ± 0.01	0.93 ± 0.02	−0.626	0.544
IFN-α	0.41 ± 0.02	0.59 ± 0.03	−1.050	0.316
IFN-γ	3.41 ± 0.20	4.17 ± 0.21	−2.068	0.063
TNF-α	0.55 ± 0.03	0.63 ± 0.02	−0.345	0.737

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3. 讨论

围产期的神经炎症会增加整个儿童期和成年期发生神经系统疾病和神经精神疾病的风险，而外周和中枢炎症免疫信号可以在围产期引起中枢神经系统内的炎症反应^[2]。由于在新生儿免疫系统中缺乏预先存在的免疫记忆，先天免疫系统的模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR）为生物体提供了一种将自身与非自身抗原区分开来并抵御入侵的微生物和病毒的内在机制。这些受体识别不同种类的病原体，以及从受损组织释放或由受损组织表达的内源性分子^[10-11]。Toll 样受体（toll-like receptor，TLR）家族是发育中大脑中研究最多的 PRR 类型^[12]，Yanai等^[13]的研究显示与非糖尿病妊娠相比，GDM宫内高血糖环境通过TLR5和TLR1/2过度激活新生儿先天免疫系统，该研究首次显示了GDM宫内高血糖环境对新生儿先天免疫免疫反应的影响。传统观点认为生命早期先天免疫无法诱导免疫记忆。但越来越多的研究证实髓样细胞（先天免疫系统的效应细胞：单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞）也显示出记忆效应^[14]。Wendeln等^[15]的研究显示外周炎症刺激诱导脑内小胶质细胞免疫记忆，并导致小胶质细胞的差异表观遗传重编程，这提示先天免疫记忆在围产期脑损伤的长期后果中起了关键作用，从而证实了全身炎症反应与脑损伤这一假说。

GDM母亲及胎儿对宫内异常环境的免疫反应会影响对大脑发育至关重要的神经免疫信号。但宫内高血糖环境对子代外周炎症反应的研究目前结论并不一致。Li等^[16]研究首先发现肥胖相关的GDM促进子代鼠促炎性细胞因子、IL-1β和Toll样受体活性的产生。Atègbo 等^[17]的研究显示，与对照组相比，GDM母亲的子代脐血IL-2、IFN-r水平显著升高，而IL-6、TNF-α水平显著减低。Yanai等^[13]的研究显示GDM宫子代脐血细胞因子IL-8和TNF-α显著高于对照组。分析其原因可能系各研究的样本量、种族、孕期血糖控制水平及细胞因子检测方法的不一致。为了进一步在临床上证实GDM对子代外周炎症反应情况，本研究收集GDM子代脐血进行研究。首先，为了排除其它宫内不良因素对脐血因子水平的影响，GDM组及对照组入组病例排除感染及其它孕期并发症。此外，在以往的研究中，大部分研究血标本来源于脐静脉，而脐动脉血液更能反应胎儿宫内自身情况，本研究分别比较了GDM组及对照组部分病例脐静脉与脐动脉血清细胞因子水平，结果显示2组病例脐静脉与脐动脉血清细胞因子水平差异无统计学意义，因此本研究采用脐静脉采集血液。其次，GDM母亲孕期血糖水平与子代远期神经行为异常相关，因此本研究选择孕期血糖控制良好的GDM子代作为研究对象。最后，采用流式CBA技术测定脐静脉血血清炎症因子IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17、TNF-α、IFN-α、IFN-γ及IL-12_P70水平，结果显示GDM子代脐血促炎症因子IL-6、IL-8及TNF-α水平高于正常对照组，差异有统计学意义（P < 0.05），笔者的研究证实了在胎儿大脑发育的关键时期，即使是孕期血糖控制良好的GDM子代先天免疫系统被过度激活。Yanai等^[13]的研究同样显示即便是孕期血糖控制正常GDM子代先天免疫仍然处于激活状态，IL-8及TNF-α水平较正常对照组显著增高，这与笔者的研究结论一致，但该研究中GDM组母亲孕期BMI较对照组显著增加，BMI平均值为26，提示GDM组母亲孕期肥胖可能参与了新生儿先天免疫。最近的研究表明，与非肥胖大鼠相比，大鼠肥胖模型的幼崽在细菌感染和实验诱导的先天免疫异常活跃^[18]，表明母亲孕期肥胖有助于新生儿先天免疫的激活。在笔者的研究中，GDM组母亲孕前体重、孕前体质指数均高于对照组，但GDM组母亲平均孕前体质指数并未达肥胖标准，孕期增重与分娩前体重与对照组比较差异无统计学意义，提示孕期未合并肥胖的GDM母亲高血糖环境仍促使子代先天免疫系统被激活。因此，笔者的研究证实了在胎儿大脑发育的关键时期，GDM宫内高血糖环境促使子代先天免疫系统过度激活。

综上所述，本研究发现即使是孕期血糖控制良好的GDM母亲的子代先天免疫系统被过度激活，促炎因子IL-6、IL-8、TNF-α释放增加，从而使其处于慢性炎症状态，IL-6、IL-8、TNF-α可以穿过血脑屏障，这种外周免疫信号将可能诱发脑内炎症反应，促进脑内神经炎症。因此，揭示GDM对子代神经行为异常产生影响的机制、研究其早期干预措施显得尤为迫切。找到早期干预措施将有助于从源头上对GDM宫内环境对子代神经行为的影响进行有效的干预，降低成人后神经行为异常的发生率。

表 1 GDM组与对照组母亲人口统计学参数比较[（$\bar x \pm s$）/n（%）]

Table 1. Maternal demographics in GDM and control group[（$\bar x \pm s$）/n（%）]

参数	GDM （n = 108）	对照组（n = 150）	t/χ²	P
年龄（岁）	32 ± 3	30 ± 4	1.377	0.175
孕前体重（kg）	58.4 ± 7.5	53.2 ± 7.9	2.11	0.040^*
身高（cm）	159 ± 5	161 ± 5	−0.882	0.382
孕前体质指数（kg/m²）	22.9 ± 2.7	20.5 ± 2.5	3.041	0.004^*
分娩前体重（kg）	69.9 ± 8.3	66.1 ± 9.3	1.301	0.200
孕期增重（kg）	11.5 ± 6.3	12.9 ± 4.2	−0.950	0.347
民族
汉族	85（78.70）	120（80%）	1.399	0.597
少数民族	23（21.30）	30（20%）	1.399	0.597
孕次
1次	23（21.30）	56（37.30）	1.320	0.336
> 1次	85（78.70）	99（62.70）	1.320	0.336
产次
1次	77（71.3）	123（82.0）	2.576	0.108
> 1次	31（28.7）	27（18.0）	2.576	0.108
分娩方式
剖宫产	23（21.3）	30（20.0）	1.399	0.597
顺产	85（78.7）	120（80.0）	1.399	0.597
^*P < 0.05。

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表 2 GDM组与对照组母亲孕期血糖水平比较（$\bar x \pm s$）

Table 2. Comparison of maternal blood glucose levels during pregnancy between GDM group and control group （$\bar x \pm s$）

血糖水平	GDM （n = 108）	对照组（n = 150 ）	t/t′	P
OGTT （mmol/L）
−0 h	5.08 ± 0.53	4.54 ± 0.31	4.372	< 0.001^*
−1 h	9.33 ± 1.57	7.03 ± 1.52	4.701	< 0.001^*
−2 h	7.96 ± 1.58	6.34 ± 0.96	4.369	< 0.001^*
孕早中期HbA1c（%）	5.42 ± 0.19	4.92 ± 0.40	4.524	< 0.001^*
孕晚期HbA1c（%）	5.19 ± 0.21	4.81 ± 0.36	4.562	< 0.001^*
^*P<0.05。

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表 3 GDM组与对照组新生儿人体测量指标比较（$ \bar x \pm s $）

Table 3. Comparison of neonatal anthropometrics between GDM group and control group （$ \bar x \pm s $）

指标	GDM （n = 108）	对照组（n = 150）	t/t′	P
胎龄（周）	38.7 ± 1.1	39.2 ± 1.0	−1.472	0.953
出生体重（g）	3264 ± 330	3113 ± 383	1.290	0.646
身长（cm）	49.3 ± 1.3	49.3 ± 1.4	−0.088	0.716
头围（cm）	33.8 ± 1.3	33.5 ± 1.4	0.547	0.487

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表 4 GDM组与对照组脐静脉血清细胞因子水平比较（$ \bar x \pm s $）

Table 4. Comparison of serum cytokine levels in umbilical vein between GDM group and control group（$ \bar x \pm s $）

细胞因子（pg/mL）	GDM （n = 108）	对照组（n = 150）	t/t′	P
IL-1β	3.64 ± 0.31	4.12 ± 0.30	−0.342	0.734
IL-2	0.84 ± 0.05	1.01 ± 0.04	−1.062	0.294
IL-4	0.72 ± 0.04	0.83 ± 0.02	−0.742	0.462
IL-5	1.37 ± 0.30	1.88 ± 0.08	−1.495	0.142
IL-8	13.96 ± 1.10	7.36 ± 0.50	2.009	0.040^*
IL-10	1.84 ± 0.05	1.67 ± 0.47	0.617	0.540
IL-6	6.65 ± 0.51	4.02 ± 0.40	1.218	0.007^*
IL-12_P70	0.84 ± 0.02	0.93 ± 0.01	−0.788	0.435
IL-17	1.54 ± 0.08	2.22 ± 0.20	−1.107	0.274
IFN-α	0.89 ± 0.05	1.41 ± 0.08	−1.364	0.179
IFN-γ	5.67 ± 0.50	10.54 ± 0.90	−2.140	0.038^*
TNF-α	1.27 ± 0.10	0.56 ± 0.01	0.313	0.020^*
^*P < 0.05。

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表 5 GDM组脐静脉血与脐动脉血血清细胞因子水平比较（$ \bar x \pm s $）

Table 5. Comparison of serum cytokine levels between umbilical vein blood and umbilical artery blood in GDM group （$ \bar x \pm s $）

细胞因子（pg/mL）	脐静脉GDM （n = 30）	脐动脉GDM （n = 30）	t/t′	P
IL-1β	3.76 ± 0.40	6.03 ± 0.60	−0.911	0.392
IL-2	0.47 ± 0.03	0.36 ± 0.02	1.142	0.291
IL-4	0.40 ± 0.04	0.42 ± 0.03	−0.923	0.387
IL-5	1.15 ± 0.08	0.67 ± 0.03	1.095	0.310
IL-8	14.34 ± 0.90	15.11 ± 0.60	−1.621	0.149
IL-10	2.20 ± 0.30	2.05 ± 1.07	1.113	0.303
IL-6	8.51 ± 0.60	7.97 ± 0.90	−2.182	0.065
IL-12_P70	0.68 ± 0.03	0.57 ± 0.01	1.995	0.086
IL-17	1.09 ± 0.07	1.15 ± 0.04	−0.840	0.429
IFN-α	0.53 ± 0.02	0.59 ± 0.01	−0.653	0.534
IFN-γ	4.01 ± 0.60	3.97 ± 0.30	0.138	0.894
TNF-α	1.28 ± 0.09	1.00 ± 0.03	1.011	0.346

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表 6 对照组脐静脉血与脐动脉血血清细胞因子水平比较（$ \bar x \pm s $）

Table 6. Comparison of serum cytokine levels between umbilical vein blood and umbilical artery blood in the control group （$ \bar x \pm s $）

细胞因子（pg/mL）	脐静脉对照组（n = 34）	脐动脉对照组（n = 34）	t/t′	P
IL-1β	5.45 ± 0.30	7.40 ± 0.50	−0.612	0.553
IL-2	0.49 ± 0.03	0.49 ± 0.02	0.022	0.983
IL-4	0.38 ± 0.02	0.40 ± 0.03	−2.11	0.059
IL-5	1.79 ± 0.10	1.74 ± 1.47	0.137	0.893
IL-8	7.75 ± 0.10	8.26 ± 0.30	−2.214	0.051
IL-10	2.09 ± 0.08	2.10 ± 0.06	−0.115	0.911
IL-6	6.30 ± 0.40	5.06 ± 0.3	−2.232	0.052
IL-12_P70	0.63 ± 0.06	0.65 ± 0.03	−0.429	0.676
IL-17	0.89 ± 0.01	0.93 ± 0.02	−0.626	0.544
IFN-α	0.41 ± 0.02	0.59 ± 0.03	−1.050	0.316
IFN-γ	3.41 ± 0.20	4.17 ± 0.21	−2.068	0.063
TNF-α	0.55 ± 0.03	0.63 ± 0.02	−0.345	0.737

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参考文献(18)

[1]	Zhou K Q,Green C R,Bennet L,et al. The role of connexin and pannexin channels in perinatal brain injury and inflammation[J]. Front Physiol,2019,10:141. doi: 10.3389/fphys.2019.00141
[2]	Herz J,Bendix I,Felderhoff-Müser U. Peripheral immune cells and perinatal brain injury: A double-edged sword?[J]. Pediatr Res,2022,91(2):392-403. doi: 10.1038/s41390-021-01818-7
[3]	Egan A M,Bogdanet D,Griffin T P,et al. A core outcome set for studies of gestational diabetes mellitus prevention and treatment[J]. Diabetologia,2020,63(6):1120-1127. doi: 10.1007/s00125-020-05123-6
[4]	Sousa R A L, Torres Y S, Figueiredo C P, et al. Consequences of gestational diabetes to the brain and behavior of the offspring [J]. An Acad Bras Cienc, 2018, 90 （2 Suppl. 1）: 2279-2291.
[5]	Hagberg H, Mallard C, Ferriero D M, et al. The role of inflammation in perinatal brain injury [J ]. Nat Rev Neurol, 2015, 11（4）: 192–208.
[6]	Han V X,Jones H F,Patel S,et al. Emerging evidence of toll-like receptors as a putative pathway linking maternal inflammation and neurodevelopmental disorders in human offspring: A systematic review[J]. Brain Behav Immun,2022,99:91-105. doi: 10.1016/j.bbi.2021.09.009
[7]	赵亚玲,马润玫,张瑛,等. 妊娠期糖尿病母亲的适于胎龄儿婴儿期生长发育模式[J]. 中华医学杂志,2016,96(29):2321-2326. doi: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2016.29.008
[8]	González-González N L,González-Dávila E,Megía A,et al. The NDDG criteria versus the IADPSG or the ADA criteria for diagnosing early-onset gestational diabetes mellitus or abnormal glucose tolerance[J]. Int J Gynecol Obstet,2023,160(3):906-914. doi: 10.1002/ijgo.14453
[9]	Kim C. Gestational diabetes: Risk,management,and treatment options[J]. Int J Women’s Health,2010,7(2):339-351.
[10]	Kawai T,Akira S. The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: Update on Toll-like receptors[J]. Nat Immunol,2010,11(5):373-384. doi: 10.1038/ni.1863
[11]	Chen G Y,Nunez G. Sterile inflammation: Sensing and reacting to damage[J]. Nat Rev Immunol,2010,10(12):826-837. doi: 10.1038/nri2873
[12]	Pandey G N,Rizavi H S,Bhaumik R,et al. Innate immunity in the postmortem brain of depressed and suicide subjects: Role of Toll-like receptors[J]. Brain Behav Immun,2019,75:101-111. doi: 10.1016/j.bbi.2018.09.024
[13]	Yanai S,Tokuhara D,Tachibana D,et al. Diabetic pregnancy activates the innate immune response through TLR5 or TLR1/2 on neonatal monocyte[J]. J Reprod Immunol,2016,117:17-23. doi: 10.1016/j.jri.2016.06.007
[14]	Netea M G,Schlitzer A,Placek K,et al. Innate and adaptive immune memory: An evolutionary continuum in the host's response to pathogens[J]. Cell Host Microbe,2019,25(1):13-26. doi: 10.1016/j.chom.2018.12.006
[15]	Wendeln A C,Degenhardt K,Kaurani L,et al. Innate immune memory in the brain shapes neurological disease hallmarks[J]. Nature,2018,556(7701):332-338. doi: 10.1038/s41586-018-0023-4
[16]	Li Q,Pereira T J,Moyce B L,et al. In utero exposure to gestational diabetes mellitus conditions TLR4 and TLR2 activated IL-1beta responses in spleen cells from rat offspring[J]. Biochim Biophys Acta,2016,1862(11):2137-2146. doi: 10.1016/j.bbadis.2016.08.004
[17]	Atègbo J M,Grissa O,Yessoufou A,et al. Modulation of adipokines and cytokines in gestational diabetes and macrosomia[J]. J Clin Endocr Metab,2006,91(10):4137-4143. doi: 10.1210/jc.2006-0980
[18]	Wilson R M,Messaoudi I. The impact of maternal obesity during pregnancy on offspring immunity[J]. Mol Cell Endocrinnol,2015,418(2):134-142.

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1. 资料与方法
1.1 病例资料
1.2 研究方法
1.3 统计学处理
2. 结果
2.1 母亲人口统计学参数比较
2.2 母孕期血糖水平比较
2.3 GDM组与对照组新生儿指标比较
2.4 GDM组与对照组脐静脉血清细胞因子水平比较
2.5 脐静脉血和脐动脉血炎症因子水平比较
3. 讨论

1. 资料与方法
1.1 病例资料
1.2 研究方法
1.3 统计学处理
2. 结果
2.1 母亲人口统计学参数比较
2.2 母孕期血糖水平比较
2.3 GDM组与对照组新生儿指标比较
2.4 GDM组与对照组脐静脉血清细胞因子水平比较
2.5 脐静脉血和脐动脉血炎症因子水平比较
3. 讨论

参考文献(18)

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[1]	周晓娟, 杨立斌, 杨鹏, 龚浩, 杨旭. 微体外循环对冠状动脉搭桥术后全身炎症反应和输血需求的影响, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20250310
[2]	迟妍, 李俊娴, 赵玲, 李雯漪, 柯亭羽. 孕前不同BMI孕妇孕早期凝血及纤溶与妊娠期糖尿病的相关性, 昆明医科大学学报.
[3]	李芬, 赵婕, 张海溪, 张琳, 辜学忠. 噬血细胞综合征患者的铁代谢指标、细胞因子和肝功能的相关性, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20241115
[4]	杨曼, 赵兴安, 葛芸娜, 秦娟, 王玺雅, 陶四明. 基于综合生物信息分析鉴定心房颤动相关炎症基因及其与免疫细胞浸润的关联, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20240303
[5]	阳情姚, 曾洁, 张卫权, 宁月, 李檬, 李湛华, 刘梅, 熊晶晶, 黄永坤. 妊娠期糖尿病与正常足月儿母亲胎盘菌群DNA的差异, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20231006
[6]	赵亚玲, 武坤, 黄蓉, 何根娅, 丁臻博, 张彩营. 基于新生儿脐血TEL-AML1融合基因检测的儿童急性白血病筛查体系的建立及意义, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20230126
[7]	杨金荣, 武坤, 聂波, 贺振新, 杨雨宇, 孙杰, 曾云. 成人HPS临床特征及多种细胞因子水平与预后的相关性, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20211220
[8]	周玮莎, 张乐, 彭静, 陈寿坤, 刘梦君, 符晓, 唐志飞, 岳云璇. 血浆置换加双重血浆分子吸附对自身免疫性肝炎合并肝衰竭的细胞因子的影响, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20210414
[9]	刘幸, 李海雯, 黄红丽, 沈凌筠, 张乐, 刘向芳, 张文林, 王璐. 益生菌强化肠内营养支持对重症急性胰腺炎患者胃肠道功能和炎症因子的影响, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20211116
[10]	李俊杰, 蒋海燕, 白文娅, 霍思颖, 孙志生, 邵建林. 沉默RND3表达对氧糖缺失/复氧复糖损伤海马神经细胞炎症反应和细胞凋亡的影响, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20211012
[11]	赵维佳, 李红宾, 陈宗翰. 窄谱中波紫外线联合卡泊三醇治疗银屑病症状转归及患者治疗前后外周血细胞因子水平评价, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20201227
[12]	杨奕梅, 康玮, 范薇, 戴芙蓉, 孙宇. 孕妇不同血糖指标异常与妊娠结局的关系, 昆明医科大学学报.
[13]	屈晶磊, 杨远征. 换血对高胆红素血症患儿肾功能、炎症因子及血液内环境的影响, 昆明医科大学学报.
[14]	李飞. 西乐葆对骨折延迟愈合患者血液流变学和炎症因子水平的影响, 昆明医科大学学报.
[15]	张米莉. 早期综合护理干预对糖尿病孕妇的临床效果观察, 昆明医科大学学报.
[16]	张洋. 炎症及氧化应激反应在慢性阻塞性肺疾病发病机制中的研究进展, 昆明医科大学学报.
[17]	杨婧. Th17细胞及相关细胞因子在原发性胆汁性肝硬化患者的表达, 昆明医科大学学报.
[18]	杨德兴. 脓毒性休克对恒河猴血流动力学、器官损伤及细胞因子释放的影响, 昆明医科大学学报.
[19]	薛恩忠. 高血压合并糖尿病患者血清粘附因子与炎性因子水平及相关性研究, 昆明医科大学学报.
[20]	周义忠. 血IL-10、IL-5、IL-2、IFN-γ水平在反复腹痛患儿及其家庭成员中的比较, 昆明医科大学学报.

留言板

妊娠期糖尿病宫内高血糖环境对子代外周炎症反应的影响

doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20231110

作者简介:
赵亚玲（1975～），女，云南怒江人，医学博士，副主任医师，主要从事宫内不良环境对子代肿瘤、代谢性疾病及认知功能影响的临床研究工作

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Influence of Intrauterine Hyperglycemia Environment on Peripheral Inflammatory Response in Offspring of Gestational Diabetes Mellitus

1. 资料与方法

1.1 病例资料

1.1.1 研究对象

1.1.2 纳入标准

1.1.3 排除标准^[7]

1.2 研究方法

1.2.1 GDM筛查方法和诊断标准

1.2.2 GDM的治疗

1.2.3 孕期母亲临床资料收集

1.2.4 GDM子代出生后脐血收集

1.2.5 脐血炎症细胞因子检测

1.3 统计学处理

2. 结果

2.1 母亲人口统计学参数比较

2.2 母孕期血糖水平比较

2.3 GDM组与对照组新生儿指标比较

2.4 GDM组与对照组脐静脉血清细胞因子水平比较

2.5 脐静脉血和脐动脉血炎症因子水平比较

3. 讨论

计量

目录

1. 资料与方法

1.1 病例资料

1.2 研究方法

1.3 统计学处理

2. 结果

2.1 母亲人口统计学参数比较

2.2 母孕期血糖水平比较

2.3 GDM组与对照组新生儿指标比较

2.4 GDM组与对照组脐静脉血清细胞因子水平比较

2.5 脐静脉血和脐动脉血炎症因子水平比较

3. 讨论

留言板

妊娠期糖尿病宫内高血糖环境对子代外周炎症反应的影响

doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20231110

作者简介: 赵亚玲（1975～），女，云南怒江人，医学博士，副主任医师，主要从事宫内不良环境对子代肿瘤、代谢性疾病及认知功能影响的临床研究工作

计量

出版历程

Influence of Intrauterine Hyperglycemia Environment on Peripheral Inflammatory Response in Offspring of Gestational Diabetes Mellitus

1. 资料与方法

1.1 病例资料

1.1.1 研究对象

1.1.2 纳入标准

1.1.3 排除标准[7]

1.2 研究方法

1.2.1 GDM筛查方法和诊断标准

1.2.2 GDM的治疗

1.2.3 孕期母亲临床资料收集

1.2.4 GDM子代出生后脐血收集

1.2.5 脐血炎症细胞因子检测

1.3 统计学处理

2. 结果

2.1 母亲人口统计学参数比较

2.2 母孕期血糖水平比较

2.3 GDM组与对照组新生儿指标比较

2.4 GDM组与对照组脐静脉血清细胞因子水平比较

2.5 脐静脉血和脐动脉血炎症因子水平比较

3. 讨论

计量

出版历程

目录

1. 资料与方法

1.1 病例资料

1.2 研究方法

1.3 统计学处理

2. 结果

2.1 母亲人口统计学参数比较

2.2 母孕期血糖水平比较

2.3 GDM组与对照组新生儿指标比较

2.4 GDM组与对照组脐静脉血清细胞因子水平比较

2.5 脐静脉血和脐动脉血炎症因子水平比较

3. 讨论

作者简介:
赵亚玲（1975～），女，云南怒江人，医学博士，副主任医师，主要从事宫内不良环境对子代肿瘤、代谢性疾病及认知功能影响的临床研究工作

1.1.3 排除标准^[7]