Virus Genotypes and Drug Resistance among HIV/AIDS Patients before Antiretroviral Therapy in Dali Bai Autonomous Prefecture in 2018
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摘要:
目的 了解大理白族自治州（大理州）HIV/AIDS病毒基因型和抗病毒治疗前HIV-1耐药流行情况，为临床上更有效地进行抗病毒药物的应用提供理论基础。 方法 收集大理州2018年1月至8月初始抗病毒治疗的HIV/AIDS 122例，扩增pol区基因，进行HIV-1基因分型和治疗前耐药水平分析。 结果 纳入122例HIV/AIDS，成功获得HIV-1 pol区基因序列114条。通过构建系统进化树进行分析，发现7种HIV-1基因型，主要的基因型为CRF08_BC（59.6%，68/114）、CRF07_BC（25.4%，29/114）和CRF01_AE（7.0%，8/114）；χ2检验分析结果显示HIV-1的基因型构成在主要传播途径中存在差异，差异具有统计学意义（χ2 = 25.637，P < 0.001），其中CRF08_BC在注射吸毒传播和异性性传播途径中占主导地位，同性性传播中以CRF01_AE为主；携带耐药突变位点的比例为21.9%（25/114），比例较高的突变E138A（9.6%，11/114）和V179D/E（9.6%，11/114）均为辅助耐药突变位点。治疗前总的HIV-1耐药率为1.8%（2/114），其中核苷类反转录酶抑制剂（NRTIs）的耐药率为0.9%（1/114），非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTIs）耐药率与之相同。 结论 大理州初始抗病毒治疗的HIV/AIDS中，存在着多种的HIV-1基因型，治疗前耐药尚处于低度水平，为有效维持公共卫生抗病毒治疗策略，需要加强HIV耐药监测工作，及时掌握耐药基因突变数据，适时选择和调整一线抗病毒治疗方案。 Abstract:Objective To investigate the prevalence of HIV-1 drug resistance and genotypes in HIV/AIDS patients before antiretroviral therapy in Dali Bai Autonomous Prefecture（Dali） , so as to provide a theoretical basis for more effective antiviral drug application in the clinic. Methods A total of 122 adults with HIV/AIDS on initial antiretroviral therapy were recruited in Dali from January to August 2018 before antiretroviral therapy.Amplification of HIV-1 pol genes for drug resistance analysis. Results A total of 114 samples were successfully sequenced and 7 HIV-1 genotypes were identified according to the phylogenetic analysis, including three predominant genotypes such as CRF08_BC（59.6%, 68/114）、CRF07_BC（25.4%, 29/114）and CRF01_AE（7.0%, 8/114）. The HIV-1 genotypes showed statistical differences among the main transmission route（χ2 = 25.637, P < 0.001）. CRF08_BC were mainly in heterosexual and drug users, and CRF01_AE were mainly in homosexual.Surveillance drug resistance mutations（SDRMs） were 21.9%（25/114）.A higher proportion of mutations E138A（9.6%, 11/114）and V179D/E（9.6%, 11/114）were accessory drug-resistant mutations. HIV-1 drug-resistant rate was 1.8%（2/114）, and NRTIs and NNRTIs were 0.9%（1/114）respectively. Conclusion In HIV-1/AIDS patients before antiretroviral therapy in Dali, HIV-1 genotypes are multiple, with a low prevalence rate of HIV-1 drug resistance. To maintain effective public health antiretroviral therapy strategies, it is essential to strengthen the monitoring of HIV-1 drug resistance and master the data, and timely select and adjust the first-line antiretroviral therapy plan. -
Key words:
- HIV /
- Genotypes /
- Drug resistance /
- Antiretroviral therapy
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2型糖尿病患病率逐年增加，心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）是2型糖尿病最常见、最严重的慢性并发症，也是导致2型糖尿病患者死亡的主要危险因素，严重影响人们的生活质量。目前尚缺乏评价心血管疾病发病风险的有效手段。研究发现，颈动脉内中膜厚度（carotid artery intima-media thicknes，CIMT）是评估CVD发生风险的预测因子[1]。因此，控制CIMT增厚的相关危险因素对于降低CVD的发病风险及2型糖尿病患者的死亡率具有重要临床意义。糖化血红蛋白主要反映过去2～3个月内血糖的平均值，无法反映血糖波动及日间血糖水平，在糖化血红蛋白相同的情况下，若血糖波动指标存在差异，其预后、心血管风险也不同[2-3]。因此，对于2型糖尿病患者，在关注末梢血糖、HbA1c达标的同时更需关注血糖波动指标及葡萄糖目标范围内时间（time in range，TIR）的达标。研究发现，TIR与糖尿病神经病变、微血管病变等并发症的发生率、总病死率也明显相关，但目前关于TIR与大血管病变、颈动脉内中膜厚度的相关性研究较少。本研究对昆明医科大学第一附属医院内分泌科住院的232例2型糖尿病患者相关资料进行统计分析，探讨TIR与CIMT的相关性，为临床研究提供一定的依据。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
选择2020年8月至2021年2月在昆明医科大学第一附属医院内分泌科住院的2型糖尿病患者共232例，其中男性97例，女性135例，平均年龄（55.49±12.03）岁，所有患者均符合1999年世界卫生组织2型糖尿病的诊断标准[4]，排除标准：其他类型糖尿病如1型糖尿病、妊娠期糖尿病及特殊类型糖尿病；严重肝肾功能不全；急性心脑血管疾病如心肌梗死、脑梗死、脑出血等；按照颈动脉内中膜厚度，既往大多数研究均采用1.0 cm作为分界点，而本研究采用0.8 cm为截点，旨在早期发现颈动脉病变，将所有患者分为2组，即CIMT≥0.8 cm被定义为非正常组，共169例，平均年龄（57.52±10.31）岁，CIMT < 0.8 cm组被定义为正常组，共63例，平均年龄（50.05±14.46）岁。该数据来源于昆明医科大学第一附属医院内分泌科住院患者临床资料数据库，所有患者均签署知情同意书。
1.2 研究方法
1.2.1 临床资料
2组受试者基本临床资料，包括性别、年龄、身高、体重、糖尿病病程等，计算体质量指数（body mass index，BMI），空腹8 h清晨抽取肘静脉血，送昆明医科大学第一附属医院生化室检测血脂、空腹血糖、糖化血红蛋白、血尿酸水平，同时行双侧颈动脉多普勒彩超检查测量颈动脉内中膜厚度。
1.2.2 动态血糖监测
所有入选患者均采用iPro2回顾性动态血糖监测系统进行连续性72 h血糖的监测，采用指尖血糖校验，患者每天需至少测量4次指尖血糖，同时记录饮食、血糖、运动及药物治疗，通过CGMS自动计算动态血糖参数，根据CGM临床应用国际专家共识的推荐，其参数主要包括葡萄糖目标范围内时间（time in range，TIR）血糖3.9～10 mmol/L）、高于目标范围内时间（time above range，TAR）血糖 > 10 mmol/L，低于目标范围内时间（time below range，TBR），血糖 < 3.9 mmol/L的百分比及反应血糖波动的指标：血糖平均值（mean blood glucose，MBG）、血糖标准差（standard deviation blood glucose，SDBG）、变异系数（coefficient of variation，CV）、平均葡萄糖波动幅度（mean amplitude of glucose excursion，MAGE）。
1.3 统计学处理
采用SPSS 22.0统计软件，计量资料以（
$\bar x \pm s $ ）表示，计数资料以百分比表示，2组间正态分布计量资料比较采用独立样本t检验，非正态分布计量资料比较采用秩和检验，计数资料比较采用χ2检验，采用Pearson相关分析CIMT增厚与动态血糖差数的相关性，二元Logistic回归分析动态血糖参数对CIMT的影响，P < 0.05为差异有统计学意义。2. 结果
2.1 2组一般临床资料比较
2组在性别、BMI、TC、TG、LDL-C、HDL-C、HbA1c、FPG、UA、DBP比较差异无统计学意义（P > 0.05）；正常组的年龄、糖尿病病程、SBP低于非正常组，差异有统计学意义（P < 0.05），见表1。
表 1 2组一般临床资料比较（$\bar x \pm s $ ）Table 1. Comparison of general data between two groups （$\bar x \pm s $ ）项目 正常组（n = 63） 非正常组（n = 169） χ2/t P 年龄（岁） 50.05 ± 14.46 57.52 ± 10.31 −4.370 < 0.001* 男/女[n，（%）] 25/38（39.7/60.3） 72/97（42.6/57.4） 0.063 0.765 糖尿病病程（a） 5.77 ± 5.71 8.16 ± 7.06 −2.409 0.017* BMI（kg/m2） 23.86+3.38 24.46 ± 3.54 −1.148 0.252 TC（mmol/L） 4.30 ± 0.84 4.39 ± 1.03 −0.597 0.551 TG（mmlo/L） 1.91 ± 1.30 2.02 ± 1.64 −0.468 0.640 LDL-C（mmol/L） 2.62 ± 0.71 2.66 ± 0.91 −0.331 0.741 HDL-C（mmol/L） 1.05 ± 0.29 1.05 ± 0.26 0.025 0.980 FPG（mmol/L） 8.46 ± 3.47 8.39 ± 3.97 0.132 0.895 HbA1c（%） 8.78 ± 2.29 9.49 ± 2.47 −1.967 0.050 UA（mmol/L） 320.43 ± 96.00 348.29 ± 100.29 −1.903 0.058 SBP（mmHg） 119.57 ± 19.53 127.43 ± 20.55 −2.623 0.009* DBP（mmHg） 79.03 ± 11.82 81.77 ± 13.19 −1.444 0.150 BMI：体重指数；TC：总胆固醇；TG：甘油三脂；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；FPG：空腹血糖；HbA1c：糖化血红蛋白；UA：尿酸；SBP：收缩压；DBP：舒张压。*P < 0.05。 2.2 2组动态血糖参数比较
正常组葡萄糖目标范围内时间百分比高于非正常组，而葡萄糖≥10 mmol/L时间百分比低于非正常组（P < 0.05），见表2。
表 2 2组动态血糖参数比较（$\bar x \pm s $ ）Table 2. Comparison of CGM parameters between two groups （$\bar x \pm s $ ）项目 正常组（n = 63） 非正常组（n = 169） z/t P TIR（%） 77.22 ± 23.16 69.47 ± 22.03 2.351 0.020* TAR（%） 21.90 ± 23.58 29.90 ± 22.44 −3.261 0.001* TBR（%） 0.49 ± 1.43 0.67 ± 1.69 −0.760 0.448 MBG（mmol/L） 8.27 ± 1.93 9.40 ± 5.57 −1.568 0.118 MAGE（mmol/L） 5.04 ± 2.37 5.85 ± 2.22 −2.426 0.160 SDBG（mmol/L） 2.05 ± 0.81 2.34 ± 0.79 −2.522 0.120 CV（%） 24.30 ± 6.03 26.17 ± 6.97 −1.879 0.062 TIR：葡萄糖目标范围内时间；TAR：血糖高于目标范围的时间；TBR：血糖低于目标范围内的时间；MBG：平均血糖；CV：变异系数；MAGE:平均血糖波动幅度；SDBG：平均血糖标准差。*P < 0.05。 2.3 动态血糖参数与颈动脉内中膜是否增厚的Pearson相关分析
颈动脉内中膜是否增厚与MBG、CV、TBR无相关性，与MAGE、TAR、SDBG呈正相关，与TIR呈负相关，见表3。
表 3 动态血糖参数与CIMT的Pearson相关分析Table 3. Pearson analysis between CGM parameters and CIMT between two groups项目 相关系数 P MAGE 0.158 0.016* SDBG 0.164 0.012* TIR −0.153 0.020* TAB 0.155 0.018* *P < 0.05。 2.4 二元多因素Logistic回归分析
以颈动脉内中膜厚度正常与否为因变量，校正2组一般临床资料比较中存在差异的变量如年龄、糖尿病病程、SBP，分析动态血糖参数是否是影响颈动脉内中膜厚度的独立危险因素，故将动态血糖参数TIR、TAR、TBR、MBG、CV、SDBG、MAGE作为连续变量分别纳入二元Logistic回归模型，结果显示TIR降低是CIMT增厚的独立危险因素，SD、MBG、TAR升高是CIMT增厚的危险因素，见表4。
表 4 二元Logistic回归分析Table 4. Logistic regression analysis项目 β OR 95%CI P TIR −0.018 0.982 0.968-0.997 0.016* SDBG 0.500 1.648 1.066-2.549 0.025* MBG 0.253 1.287 1.075-1.541 0.006* TAB 0.018 1.018 1.004-1.033 0.014* *P < 0.05。 3. 讨论
对于2型糖尿病患者而言，长期高血糖可损伤血管内皮细胞，进而参与动脉粥样硬化的发生、发展，颈动脉是动脉粥样硬化的好发部位，可间接反应冠状动脉、脑动脉及其他部位动脉硬化的程度。因此，颈动脉内中膜厚度被认为是目前评价2型糖尿病患者早期动脉粥样硬化的1种无创性措施[5]，被用作预测心血管疾病的重要指标，且颈动脉粥样硬化程度与2型糖尿病患者的冠心病、脑梗死等心脑血管疾病的患病风险呈正相关关系[6]。长期以来，人们都是以日间血糖、HbA1c作为糖尿病的诊断依据及血糖控制的参考指标，但该指标存在一定的局限性。与Bergenstal R M等[2-3]研究结果一致，本研究结果显示，2组空腹血糖、糖化血红蛋白水平无差异，而血糖波动指标却存在显著差异，其预后及心血管风险也不同。因此，对糖尿病患者而言，应把血糖波动作为评估血糖控制是否达标的重要参考指标之一，其所带来的潜在危害比长期高血糖更为严重[7]。中国2型糖尿病防治指南指出糖尿病患者的管理，除了关注血糖达标之外，更强调综合、全面管理，对于糖尿病的诊断及治疗，人们越来越关注动态血糖监测及其相关参数，旨在全面了解患者的血糖管理，改善患者的生活质量。
血糖波动指标可作为评估2型糖尿病患者治疗效果的指标之一，是糖尿病心血管并发症的潜在风险。血糖波动指标异常的患者其CIMT增厚的风险显著增加，Liu等[8-9]发现血糖波动指标是2型糖尿病患者CIMT增厚的独立危险因素，CIMT异常患者其TIR显著降低，TIR每增加10%，CIMT异常风险降低6.4%，与本研究结果一致，CIMT异常组TIR值低于CIMT正常组，TIR与CIMT负相关，且低TIR值是CIMT增厚的独立危险因素。本研究结果显示，血糖波动指标SDBG、MBG、TAR与CIMT正相关，且Logistic回归分析显示SDBG、MBG、TAR是CIMT增厚的危险因素。其可能的机制为血糖波动可能通过氧化应激等机制导致血管内皮损伤、血小板聚集、血栓形成、颈动脉内中膜增厚，逐渐形成动脉粥样硬化斑块[10-11]，血糖水平越高、波动幅度越大，对血管内皮损伤越严重，动脉硬化程度越重。因此糖尿病患者血糖管理，关注血糖水平达标是首要目标，同时也不可忽视血糖波动指标的达标，对于糖尿病患者，应当行72 h动态血糖监测，以便指导全面的血糖管理，在医患的共同努力下，达到延缓颈动脉内中膜增厚的进展，防止心脑血管事件的发生。
动态血糖监测可提供更全面的血糖数据，对糖尿病患者进行全面的血糖评估，包括日间、日内血糖数值以及血糖波动指标。2017年CGM临床应用国际专家共识、2020中国2型糖尿病防治指南及2020年美国糖尿病学会（American diabetes association，ADA）均推荐TIR作为血糖控制的关键指标之一，且TIR超过70%被认为是良好的血糖控制[4, 12]。TIR与糖尿病微血管病变、神经病变及不良心血管事件密切相关[13-15]，微血管方面，我国贾伟平教授等[16]率先报道了 TIR 与 DR 之间的关系，其将3262例 T2DM 患者按照DR严重程度分组后发现，伴随TIR 水平的升高，DR 患病率及其严重程度均降低。Beck等[13]利用 DCCT 研究中1440 例 T1DM 患者 SMBG 所测得的7点血糖数据计算 TIR，发现当 TIR 每降低10%，DR和微量白蛋白尿出现或进展的风险将升高64%、40%。DM 神经病变方面，1项针对 TIR 与心血管自主神经病变（cardiac autonomic neuropathy，CAN）关系的研究提示，患者TIR越低，其CAN 越严重，该相关性独立于HbA1c 和CV[17]。还有研究发现[18]，TIR每降低10%，患者出现DPN的风险将增加25%。但目前国内外关于TIR值与糖尿病大血管病变、颈动脉内中膜厚度的相关性研究较少。本研究结果显示，CIMT正常组TIR明显高于非正常组，且二元多因素Logistic回归分析结果也显示TIR值与颈动脉内中膜厚度相关，笔者还需要大样本、前瞻性研究来进一步证实TIR与心血管疾病之间的相关性，相对于TIR未达标组而言，达标组心血管事件发生风险以及终点事件降低百分比能达到多少目前尚未确定，仍需进一步探索。
本研究也具有一定局限性：（1）样本量较小，且数据来源于内分泌科，患者平均年龄偏大，合并疾病较多，可能存在未被控制的混杂因素；（2）患者佩戴 CGM 的时长为3 d，且多数患者是在住院期间予糖尿病饮食的情况下进行血糖监测的，只能反映短期 内血糖控制情况；（3）相对于自我血糖监测而言，动态血糖监测为有创操作，费用较高，临床开展存在一定困难。
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表 1 2018年大理州初始抗病毒治疗的HIV/AIDS人口学特征基本情况
Table 1. Demographic characteristics of the subjects
人口学特征 合计 （n = 114） 构成比（%） 性别 男 71 62.2 女 43 37.7 年龄组（岁） ≤ 30 15 13.2 31～50 63 55.3 ≥ 51 36 31.6 民族 汉 85 74.6 其他 29 25.4 婚姻状况 未婚 25 21.9 已婚 80 70.2 离异或丧偶 9 7.9 感染途径 异性性传播 93 81.6 同性性传播 11 9.6 注射吸毒 10 8.8 
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表 2 2018年大理州初始抗病毒治疗的HIV/AIDS中HIV-1基因型分布情况[n（%）]
Table 2. Demographic characteristics and genotype distribution of the subjects [n（%）]
人口学特征 合计
（n = 114）基因型 χ2 P CRF08_BC
（n = 68）CRF07_BC
（n = 29）CRF01_AE
（n = 8）其他
（n = 9）性别 4.053 0.246 男 71 42（59.2） 20（28.2） 6（8.5） 3（4.2） 女 43 26（60.5） 9（20.9） 2（4.7） 6（14.0） 年龄组（岁） 20.937 0.001* ≤ 30 15 5（33.3） 3（20.0） 6（40.0） 1（6.7） 31～50 63 40（63.5） 14（22.2） 2（3.2） 7（11.1） ≥51 36 23（63.9） 12（33.3） 0（0.0） 1（2.8） 民族 2.292 0.517 汉 85 51（60.0） 22（25.9） 7（8.2） 5（5.9） 其他 29 17（58.6） 7（24.1） 1（3.4） 4（13.8） 婚姻状况 8.357 0.153 未婚 25 12（48.0） 7（28.0） 5（20.0） 1（4.0） 已婚 80 49（61.3） 21（26.3） 3（3.8） 7（8.8） 离异或丧偶 9 7（77.8） 1（11.1） 0（0.0） 1（11.1） 感染途径 25.637 < 0.001* 异性性传播 93 62（66.7） 21（22.6） 4（4.3） 6（6.5） 同性性传播 11 0（0.0） 6（54.5） 4（36.4） 1（9.1） 注射吸毒 10 6（60.0） 2（20.0） 0（0.0） 2（20.0） CD4（个/μL） 13.000 0.118 < 200 38 22（57.9） 10（26.3） 1（2.6） 5（13.2） 200～ 33 23 （69.7） 7（21.2） 2（6.1） 1（3.0） 350～ 25 13 （52.0） 7（28.0） 5（20.0） 0（0.0） ≥ 500 18 10 （55.6） 5 （27.8） 0（0.0） 3（16.7） *P < 0.05。
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表 3 大理州HIV/AIDS抗病毒治疗前HIV-1耐药位点与耐药程度 [n（%）]
Table 3. HIV-1 resistance sites and degree of resistance before antiretroviral therapy [n（%）]
耐药位点 耐药 HIV-1基因型（n） 耐药程度 CRF08_BC CRF07_BC CRF01_AE 其他 NRTIs M41L 1 （0.9） 1 0 0 0 L （AZT，D4T），
P （DDI）NNRTIs E138A 10 （8.8） 10 0 0 0 S E138A，V179E 1 （0.9） 1 0 0 0 P （EFV，NVP） K103N，V108I，H221Y 1 （0.9） 1 0 0 0 H （EFV，NVP） V179D 5 （4.4） 4 0 0 1 P （EFV，NVP） V179E 5 （4.4） 4 0 0 1 P （EFV，NVP） PIs K43T 2 （1.8） 0 2 0 0 S NRTIs：核苷类反转录酶抑制剂；NNRTIs：非核苷类反转录酶抑制剂；PIs：蛋白酶抑制剂；S：敏感；P：潜在耐药；L：低度耐药；H：高度耐药；AZT：齐多夫定；D4T：司他夫定；DDI：去羟肌苷；EFV：依非韦伦；NVP：奈韦拉平。
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<thead>
<tr>
<td class="table_top_border table_bottom_border2" align="left" valign="middle">人口学特征</td>
<td class="table_top_border table_bottom_border2" align="center" valign="middle">合计 （<i>n</i> = 114）
</td>
<td class="table_top_border table_bottom_border2" align="center" valign="middle">构成比（%）</td>
</tr>
</thead>
<tbody>
<tr>
<td valign="middle" align="left">性别</td>
<td align="center" valign="middle"> </td>
<td align="center" valign="middle"> </td>
</tr>
<tr>
<td valign="middle" align="left"> 男</td>
<td align="center" valign="middle">71</td>
<td align="center" valign="middle">62.2</td>
</tr>
<tr>
<td valign="middle" align="left"> 女</td>
<td align="center" valign="middle">43</td>
<td align="center" valign="middle">37.7</td>
</tr>
<tr>
<td valign="middle" align="left">年龄组（岁）</td>
<td align="center" valign="middle">
</td><td align="center" valign="middle">
</td></tr>
<tr>
<td valign="middle" align="left"> ≤ 30</td>
<td align="center" valign="middle">15</td>
<td align="center" valign="middle">13.2</td>
</tr>
<tr>
<td valign="middle" align="left"> 31～50</td>
<td align="center" valign="middle">63</td>
<td align="center" valign="middle">55.3</td>
</tr>
<tr>
<td valign="middle" align="left"> ≥ 51</td>
<td align="center" valign="middle">36</td>
<td align="center" valign="middle">31.6</td>
</tr>
<tr>
<td valign="middle" align="left">民族</td>
<td align="center" valign="middle">
</td><td align="center" valign="middle">
</td></tr>
<tr>
<td valign="middle" align="left"> 汉</td>
<td align="center" valign="middle">85</td>
<td align="center" valign="middle">74.6</td>
</tr>
<tr>
<td valign="middle" align="left"> 其他</td>
<td align="center" valign="middle">29</td>
<td align="center" valign="middle">25.4</td>
</tr>
<tr>
<td valign="middle" align="left">婚姻状况</td>
<td align="center" valign="middle">
</td><td align="center" valign="middle">
</td></tr>
<tr>
<td valign="middle" align="left"> 未婚</td>
<td align="center" valign="middle">25</td>
<td align="center" valign="middle">21.9</td>
</tr>
<tr>
<td valign="middle" align="left"> 已婚</td>
<td align="center" valign="middle">80</td>
<td align="center" valign="middle">70.2</td>
</tr>
<tr>
<td valign="middle" align="left"> 离异或丧偶</td>
<td style="padding-left:-3pt" align="center" valign="middle">9</td>
<td style="padding-left:-3pt" align="center" valign="middle">7.9</td>
</tr>
<tr>
<td valign="middle" align="left">感染途径</td>
<td align="center" valign="middle">
</td><td align="center" valign="middle">
</td></tr>
<tr>
<td valign="middle" align="left"> 异性性传播</td>
<td align="center" valign="middle">93</td>
<td align="center" valign="middle">81.6</td>
</tr>
<tr>
<td valign="middle" align="left"> 同性性传播</td>
<td align="center" valign="middle">11</td>
<td style="padding-left:-3pt" align="center" valign="middle">9.6</td>
</tr>
<tr>
<td class="table_bottom_border" valign="middle" align="left"> 注射吸毒</td>
<td class="table_bottom_border" align="center" valign="middle">10</td>
<td class="table_bottom_border" style="padding-left:-3pt" align="center" valign="middle">8.8</td>
</tr>
</tbody>
</table></div></foreignObject></svg>)
