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血栓通对阿尔茨海默症模型小鼠认知功能及神经异常兴奋性的作用及其机制研究

刘慧 严国纪 吴嘉 王丹 习杨彦彬 李珊珊

宋顺琪, 蒋鸿超, 马云超, 冯星星, 杜廷义, 张红芳. EV71阳性手足口病患儿131例临床特征及其EV71疫苗接种的预防效果[J]. 昆明医科大学学报, 2023, 44(12): 139-143. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20231222
引用本文: 刘慧, 严国纪, 吴嘉, 王丹, 习杨彦彬, 李珊珊. 血栓通对阿尔茨海默症模型小鼠认知功能及神经异常兴奋性的作用及其机制研究[J]. 昆明医科大学学报, 2024, 45(2): 23-31. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20240204
Shunqi SONG, Hongchao JIANG, Yunchao MA, Xingxing FENG, Tingyi DU, Hongfang ZHANG. Clinical Characteristics of 131 Children with Hand,Foot,and Mouth Disease Infected with EV71 and Preventive Effect of EV71 Vaccination[J]. Journal of Kunming Medical University, 2023, 44(12): 139-143. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20231222
Citation: Hui LIU, Guoji YAN, Jia WU, Dan WANG, YANGYanbin XI, Shanshan LI. Effects and Mechanisms of Xueshuantong on the Cognitive Function and Abnormal Neural Excitability in Mice with Alzheimer’ s Disease[J]. Journal of Kunming Medical University, 2024, 45(2): 23-31. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20240204

血栓通对阿尔茨海默症模型小鼠认知功能及神经异常兴奋性的作用及其机制研究

doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20240204
基金项目: 云南省教育厅科学研究基金资助项目(2023Y0608);云南省科技厅基础研究专项基金资助项目(202101AT070001)
详细信息
    作者简介:

    刘慧(2000~),女,云南曲靖人,医学学士,在读本科生

    通讯作者:

    习杨彦彬, E-mail:xiyangyanbin@kmmu.edu.cn

    李珊珊,E-mail:94186610@qq.com

  • 中图分类号: R741.05

Effects and Mechanisms of Xueshuantong on the Cognitive Function and Abnormal Neural Excitability in Mice with Alzheimer’ s Disease

  • 摘要:   目的  探究血栓通[主要有效成分为三七皂苷(panax notoginseng,PNS)]对阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)模型小鼠认知功能及神经兴奋性的影响,并探讨其潜在分子机制。   方法  用APP/PS1小鼠作为AD研究动物模型,在小鼠淀粉样蛋白尚未检测到阶段(2月龄)开始每日以60 mg/kg对血栓通组(APP/PS1+PNS)行灌胃给药,每日1次,连续给药6个月(给药至8月龄);对照组小鼠予同等体积的0.9%氯化钠(APP/PS1+vehicle)灌胃处理,同月龄野生型小鼠予0.9%氯化钠灌胃处理作为正常对照组(WT+ vehicle),每组各15只。6个月后,新物体识别实验、Morris水迷宫实验检测小鼠的认知功能;EEG脑电检测、Western blot、细胞表面生物素化试验以检测各组小鼠皮质与海马中BACE1的活性、Nav1.1α的分布、表达以及Navβ2的表达与酶解情况(Navβ2的酶解片段Navβ2 full length及Navβ2-CTF表达检测)。   结果  新物体识别实验显示,与对照组APP/PS1小鼠相比,血栓通用药后APP/PS1小鼠的辨别指数(discrimination index,DI)上升(P < 0.05);Morris水迷宫检测结果发现,血栓通灌胃6个月后小鼠在探索实验中逃避潜伏期缩短(P < 0.05),撤除平台后在目标象限停留时间增加(P < 0.05)、穿梭平台次数增加(P < 0.05);EEG脑电检测结果发现,血栓通给药后减少了APP/PS1小鼠棘波放电出现的频率(P < 0.05)。血栓通给药后显著降低了BACE1蛋白水平的表达(P < 0.05),而全长片段Navβ2的蛋白水平显著上升(P < 0.05),并纠正了Nav1.1α在神经元内外的异常分布(P < 0.05)。   结论  血栓通可以改善AD模型小鼠的学习记忆能力、纠正大脑异常兴奋性,其作用机制可能与抑制BACE1的活性从而减少Navβ2由 APP/PS1诱导的过度酶解,纠正皮质、海马神经元Nav1.1α的异常表达与分布,调节神经元的兴奋性有关。
  • 手足口病(hand,foot and mouth disease ,HFMD)是由多种肠道病毒引起,以婴幼儿发病为主,危害儿童健康的一类急性传染性疾病,其重症病例多由EV71型感染导致。接种EV71疫苗能减少手足口病重症患儿数量,降低其致死率、致残率。2017至2021年全国适龄儿童估算EV71疫苗累计接种率24.96%,而云南省20.58%,低于全国平均水平[1]。通过分析EV71阳性手足口病患儿疾病临床特征并结合其EV71疫苗接种情况,将有助于评估接种EV71疫苗的对重症发生的预防效果。同时,本研究结果将有助于进一步加大宣传接种EV71疫苗力度提供参考依据,对提高我国儿童健康生活质量具有一定意义。

    2020年1月1日至2022年12月31日,在昆明市儿童医院就诊,临床确诊为“手足口病”,且粪便做肠道病毒核酸检测,检验结果通用型阳性并且EV71阳性的手足口病患儿共计131例,收集其病例临床资料及其EV71疫苗接种情况,回顾总结EV71阳性患儿临床表现并对EV71疫苗接种的预防效果进行分析。

    取患儿粪便置于密封的带螺旋盖的塑料管,塑料袋密封,4 ℃ 暂存 12 h内送达实验室,或者-20 ℃ 以下低温冷冻保存,做病原体核酸检测。所用试剂盒采用一步法实时荧光PCR技术。

    采用SPSS 22.0软件进行统计学分析,计数资料用率(%)表示,采用χ2检验,P < 0.05为差异有统计学意义。

    肠道病毒核酸检测结果通用型阳性并且EV71阳性手足口病的患儿共计131例,其分析结果如下。

    2020年阳性检出率低于2021年及2022年,两两比较后差异有统计学意义(χ2 = 136.055,P = 0.000),见表1

    表  1  2020至2022年EV71阳性手足口病患儿检出例数分布情况
    Table  1.  Distribution detected cases of HFMD children with EV71 positive from 2020 to 2022
    年份检测数(n阳性数(n阳性率(%)χ2P
    2020646230.046136.0550.000*
    20213006772.562
    20223638511.402
    合计131061311.000
      *P < 0.05。
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    按月划分阳性检测例数分布情况,其中4~9月为高峰期,两两比较后差异有统计学意义,(χ2 = 125.705,P = 0.000),见表2

    表  2  2020~2022年各月份EV71阳性手足口病患儿检出例数分布情况
    Table  2.  Distribution detected cases of HFMD children with EV71 positive in different months from 2020 to 2022
    月份检测数
    n
    阳性数
    n
    阳性率
    (%)
    χ2P
    1月 714 2 0.280 125.705 <0.001*
    2月 151 1 0.662
    3月 145 0 0.000
    4月 267 9 3.371
    5月 620 25 4.032
    6月 1549 30 1.937
    7月 1722 22 1.278
    8月 655 9 1.374
    9月 1128 16 1.418
    10月 2373 11 0.464
    11月 2467 4 0.162
    12月 1315 2 0.152
    合计 13106 131 1.000
      *P < 0.05。
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    小于1岁及大于5岁患儿阳性检出率高于1~5岁年龄段患儿。各年龄段手足口病患儿阳性检出例数两两比较,差异有统计学意义(χ2 = 8.765,P = 0.033),见表3

    表  3  2020至2022年EV71阳性手足口病患儿年龄分布情况
    Table  3.  Age distribution of HFMD children with EV71 positive from 2020 to 2022
    年龄(岁)检测数(n阳性数(n阳性率(%)χ2P
    <1824121.4568.7650.033*
    1~38657770.889
    4~52605240.921
    6~171020181.765
    合计131061311.000
      *P < 0.05。
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    男女性EV71阳性手足口病患儿的阳性检出率差异无统计学意义,(χ2 = 1.221,P = 0.269),见表4

    表  4  2020至2022年EV71阳性手足口病患儿性别分布情况
    Table  4.  Sex distribution of HFMD children with EV71 positive from 2020 to 2022
    性别检测数(n阳性数(n阳性率(%)χ2P
    7827720.9201.2210.269
    5279591.118
    合计131061311.000
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    2.5.1   EV71阳性手足口病患儿的临床表现及特点

    临床上以“手、足及其他部位皮疹,口腔疱疹”为主诉来就诊的患儿为主,仅1例以“发热原因待查”为主诉就诊患儿。这些EV71阳性手足口病例中116例轻症,15例重症,临床表现见表5

    表  5  131例EV71阳性手足口病患儿临床表现
    Table  5.  Clinical manifestations of 131 HFMD children with EV71 positive
    临床表现阳性数(n发生率(%)
    皮疹 130 99.237
    发热 50 38.168
    易惊 15 11.450
    四肢抖动 10 7.634
    呕吐(非喷射性) 9 6.870
    嗜睡 2 1.527
    心率增快 32 24.427
    高血压 5 3.817
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    2.5.2   131例阳性患儿血液细胞常规分析

    131例患儿中,有10例轻症患儿未做血液细胞常规分析,其余121例患儿均做血液细胞常规分析,结果显示白细胞升高21例;白细胞降低2例;血红蛋白降低1例;血小板降低1例;其余均正常。

    2.5.3   15例重症患儿临床特征

    15例重症患儿中,呼吸系统受损14例;神经系统受损13例;心血管系统损伤7例。经积极治疗,均治愈或好转出院,无死亡病例。

    80例EV71阳性手足口病患儿家长接受笔者电话咨询其患儿EV71疫苗接种情况,随后分析其临床特征。研究结果显示80例患儿中17例接种疫苗,63例未接种疫苗,见表6表8

    表  6  EV71阳性手足口病患儿是否接种EV71疫苗的情况分析
    Table  6.  Analysis of whether HFMD children with EV71 positive have been vaccinated with EV71 vaccine
    是否接种EV71疫苗患儿人数(n构成比(%)
    接种1721.250
    未接种6378.750
    合计80100
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    本研究通过分别对是否接种EV71疫苗的患儿按皮疹部位、神经系统、心血管系统等临床表现特征进行分析比较,研究结果显示其差异均无统计学意义(P = 0.939,P = 0.724,P = 1.000),见表7

    表  7  EV71阳性手足口病患儿临床表现与是否接种EV71疫苗的比较分析[n(%)]
    Table  7.  Comparative analysis of clinical manifestations and whether EV71 vaccine is administered in HFMD children with EV71 positive [n(%)]
    临床表现接种疫苗未接种疫苗χ2P
    皮疹部位 手皮疹 16(94.118) 56(88.889) 0.406 0.939
    足皮疹 11(64.706) 40(63.492)
    口皮疹 11(64.706) 47(74.603)
    其他部位皮疹 1(5.882) 6(9.524)
    神经系统 易惊 1(5.882) 8(12.698) 2.046 0.724
    四肢抖动 1(5.882) 6(9.524)
    发热 7(41.176) 21(33.333)
    呕吐(非喷射性) 2(11.765) 5(7.937)
    嗜睡 1(5.882) 1(1.587)
    心血管系统 高血压 0(0.000) 5(7.937) 0.691 1.000
    心率增快 2(11.765) 14(22.222)
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    本研究结果显示,EV71阳性手足口病患儿病情与是否接种EV71疫苗的差异无统计学意义(χ2 = 1.750,P = 0.333),见表8

    表  8  EV71阳性手足口病患儿病情与是否接种EV71疫苗的比较分析
    Table  8.  Comparative analysis between clinical condition of HFMD children with EV71 positive with the vaccination of EV71 vaccine
    临床病情接种(n未接种(nχ2P
    轻症病例17571.7500.333
    重症病例06
    合计1763
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    手足口病是一种儿童常见的急性肠道传染病,诊断标准参照手足口病诊疗指南(2010版)[2]。以发热和手、足、口等部位出现皮疹为主要临床表现。其发病率居儿童青少年法定传染病前列[3-4]。重症病例起病急,死亡率高,多由 EV71型导致[5]

    2020至2022年由于新型冠状病毒疫情管控需要,人员流动受限制,到昆明市儿童医院就诊患儿多为昆明地区常住人口,故本研究收集的131例患儿临床数据能体现疫情 2020至2022年昆明地区仅EV71阳性手足口病患儿的病情情况。2020年仅检出3例,考虑疫情初期人员流动严格受限,成年人居家办公为主,儿童也多在家活动,与外界几乎处于隔离状态,受感染机率极低。2021至2022年疫情管控较2020年有所松动,全市人员流动相对增加,故儿童被感染概率变大,阳性率也就增加。

    发病高峰由每年4月开始至9月结束,流行时段与疫情前云南省昆明市、国内其他地区报道基本一致[6-8]。1~5岁患儿阳性检出率低于小于1岁及大于5岁的患儿;男性与女性阳性检出率差异不大,均与相关报道有差异[9-12]

    笔者收集的131例患儿中,116例轻症,15例重症。这些患儿大多数具有典型临床表现,诊断明确者占多数,但仍有少数患儿病情相对隐匿,需要结合肠道病毒核酸检测结果来明确诊断。15例重症患儿中,以高热、皮疹、呼吸系统及中枢神经系统、循环系统损害为主要临床表现,经甘露醇控制颅内压、酌情使用糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白、抗炎等对症支持治疗,均好转或治愈出院。值得注意,本研究结果显示是否接种EV71疫苗的患儿按皮疹部位、神经系统、心血管系统等临床表现特征进行分析比较,研究结果显示其差异均无统计学意义(P = 0.939,P = 0.724,P = 1.000),笔者推测主要原因是接种EV71疫苗后仍然感染EV71的手足口病患儿病例数过少有关,故提示笔者需要继续深入开展研究以收集更多类似患儿病例再分析以期望得到更客观研究结果。

    自2017年我国开展EV71疫苗接种以来,重症手足口病病例(尤其是EV71感染的患儿)呈持续下降态势,死亡患儿也不断减少[13-14],昆明地区与之前对比也成效显著[15]。但是,在接受笔者电话咨询的80例患儿中,仅17例接种EV71疫苗(均为轻症病例),63例未接种EV71疫苗(其中有6例为重症手足口病病例),说明很多家长对该疫苗的重要性认知不足[16-17]。另外值得注意的是,虽然本研究结果显示,EV71阳性手足口病患儿病情与是否接种EV71疫苗的差异无统计学意义(χ2 = 1.750,P = 0.333),但是推测是由于本研究中收集到的接种EV71疫苗后仍然感染EV71导致手足口病患儿病例数过少有关,与此同时本研究发现未接种EV71疫苗的患儿之中出现较多重症病例,从一定程度上也能初步反映出该疫苗具有预防重症手足口病的良好效果。上述研究结果提示临床医师在未来日常诊疗工作中,要重点加强EV71疫苗的安全性、预防范围等方面的宣传,提高家长对该疫苗的知晓率,从而达到提高EV71疫苗接种率,降低手足口病患儿(尤其是重症患儿)的发病率。

  • 图  1  Morris水迷宫任务显示血栓通对APP/PS1小鼠空间学习记忆变化的影响

    A:各组小鼠在训练期间从第1天到第6天的逃避潜伏期;B:探针实验测试期间在目标象限所花费的时间;C:探针实验中在目标平台的穿梭次数;D:探针实验中APP/PS1小鼠的游泳路径。($ \bar x \pm s $,n=15),*P < 0.05 vs. WT+Vehicle,#P<0.05 vs. APP/PS1+PNS。

    Figure  1.  Morris water maze task shows the effect of xueshuantong on spatial learning and memory changes in APP/PS1 mice

    图  2  血栓通对APP/PS1小鼠新物体识别任务的影响

    A:APP/PS1小鼠对熟悉物体和新物体的探索时间的比较;B:从不同的组中获得的DI指数。($ \bar x \pm s $,n=15),*P < 0.05 vs WT+Vehicle,#P < 0.05 vs APP/PS1+PNS,&P < 0.05 vs Novel。

    Figure  2.  Effect of xueshuantong on novel object recognition task in APP/PS1 mice

    图  3  通过EEG记录检测血栓通给药诱导的神经元高兴奋性改善和异常神经活动

    A:2月龄各组小鼠的EEG记录情况;B:8月龄各组小鼠的EEG记录情况。

    Figure  3.  Detection of improved neuronal hyperexcitability and abnormal neural activity induced by xueshuantong administration by EEG recordings

    图  4  血栓通改变APP/PS1小鼠中Nav1.1α的分布和Navβ2的裂解

    A:各组小鼠额叶皮层和海马中BACE1、Navβ2全长、Navβ2-CTF的蛋白电泳图;B:各组小鼠额叶皮层和海马中BACE1的蛋白表达比较;C:各组小鼠额叶皮层和海马中Navβ2全长的蛋白表达比较;D:各组小鼠额叶皮层和海马中Navβ2-CTF的蛋白表达比较;E:各组小鼠额叶皮层和海马中的Nav1.1α的总量、细胞外Nav1.1α和细胞内Nav1.1α的蛋白电泳图;F:各组小鼠额叶皮层和海马中Nav1.1α总量的蛋白表达比较;G:各组小鼠额叶皮层和海马中细胞外Nav1.1α的蛋白表达比较;H:各组小鼠额叶皮层和海马中细胞外Nav1.1α的蛋白表达比较。($ \bar x \pm s $,n=15),*P<0.05 vs. WT+ Vehicle,#P<0.05 vs. APP/PS1 + PNS。

    Figure  4.  Xueshuantong alters Nav1.1α distribution and Navβ2 cleavage in APP/PS1 mice

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出版历程
  • 收稿日期:  2023-10-15
  • 网络出版日期:  2024-02-27
  • 刊出日期:  2024-02-25

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