Evaluation of Cardiac Toxicity of Anthracyclines in Children with Acute Leukemia Based on Tei Index
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摘要:
目的 应用超声技术监测急性白血病患儿使用蒽环类药物后的心功能，以期得到心功能早期变化的指标。 方法 按照入组与排除标准选取2018年3月至2020年12月昆明医科大学附属儿童医院白血病患儿，记录其常规心脏超声指标和组织多普勒，并应用TeiS、TeiRL、TeiM和TeiT评估心脏收缩功能的变化。 结果 正常组和用药前实验组常规心脏超声指标中LVEF 的均值都在 60%以上，FS、SV及EDV均在正常范围，常规指标、TDI和 Tei 指数无统计学意义（P>0.05）；实验组累积剂量为200和250 mg/m2组的TeiM与用药前存在显著差异（P<0.05）；200和250 mg/m2组与用药前的TeiRL存在显著差异（P<0.05）；200和250 mg/m2组与用药前的TeiT存在显著差异（P<0.05）。 结论 Tei指数可作为白血病患儿应用蒽环类药物后左右心功能的早期改变较敏感监测指标。 -
关键词:
- 蒽环类药物 /
- 心脏毒性 /
- 超声心动图 /
- 室间隔基底段心肌做功指数 /
- 右室侧壁基底心肌做功指数 /
- 左心心肌做功指数 /
- 左心心肌做功指数
Abstract:Objective To apply ultrasound to monitor cardiac function changes after anthracycline exposure in children with acute leukemia, in order to obtain the indicators of early changes in their cardiac function. Methods Children with acute leukemia from 2018 March to December 2020 in the Children’ s Hospital of Kunming Medical University were enrolled according to the inclusion and exclusion criteria, their routine cardiac ultrasound and tissue Doppler condition were recorded, and the changes in systolic function were evaluated by Tei index including TeiS, TeiRL, TeiM and TeiT. Results The mean values of LVEF in the normal and the experimental group were both above 60%. FS, SV, and EDV were all in the normal range. While common indicant, the index of TDI or Tei was not statistically significant（P>0.05）. The levels of TeiM, TeiRL and TieT in the groups that received a total dose of 200 mg/m2 anthracyclines and 250 mg/m2 were significantly different from that before treatment（P<0.05）. Conclusion Tei index can be utilized as a sensitive indicator for early changes in left and right heart function after children with acute leukemia are exposed to anthracyclines. -
Key words:
- Anthracyclines /
- Cardiac toxicity /
- Cardiac ultrasound /
- TeiS /
- TeiRL /
- TeiM /
- TeiT
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蒽环类化疗药物（anthracyclines，AC）有确切临床疗效：抗肿瘤作用强且抗肿瘤谱广，在实体肿瘤和恶性肿瘤疾病治疗得以广泛应用，尽管免疫和靶向等新疗法层出不穷，迄今为止AC仍是血液淋巴系统恶性肿瘤等基础性治疗药物[1]。但其心脏毒性是主要药物不良反应（adverse drug reaction，ADR）[2]，且患者预后有可能受其影响[3]。尽管大多数急性白血病患儿ALCP（acute leukemia child patient ，ALCP），有望成为长期幸存者，但对于患儿而言，其各器官处于发育阶段，仍可能经历与化疗相关的不良晚期反应[4]。在长期接受AC治疗的患儿（尤其是使用过阿霉素和柔红霉素），心脏毒性的高发率已得到充分证明[5]。甚至部分ALCP在治愈后会出现心脏毒性的药物不良反应，且随着药物剂量增加，毒副作用出现几率也增加，影响患儿预后生活质量和无病生存率；即便低剂量使用AC在临床心功能下降可能无明显表现，也可引起亚临床心功能减退[6-7]，高达65%的幸存者在成年后会经历左室亚临床异常[8]。蒽环类药物可通过诱导心肌细胞形态、功能改变、心肌肌浆网损伤、线粒体空泡化等途径促进心肌损伤，从而对左心室功能和顺应性产生负面影响[9]。预防AC的ADR：如心脏毒性，早期监测其ADR显得尤为重要[10]。本文应用Tei指数研究AC化疗后ALCP的心功能改变，提示Tei指数可作为患儿亚临床心功能改变的较敏感指标。
1. 资料与方法
本研究已获昆明市儿童医院医学伦理委员会批准（20180223）， 获得了参与者或其监护人的知情同意。
实验组研究对象为2018 年 3月至 2020 年 12 月入住昆明医科大学附属儿童医院血液科的0～14岁ALCP，所有患儿诊断均经骨髓穿刺和MICM分型确诊[11-12]。其中实验组分为用药前，累积量为100 mg/m2、200 mg/m2和250 mg/m2 4组。纳入和排除标准叙述如下[9]。
1.1 纳入标准
（1）首次诊断ALCP；（2）无心脏疾病史；（3）按指南或专家共识等使用AC，且无损害心脏药物史。
1.2 排除标准
（1）复发ALCP；（2）有遗传代谢性疾病史；（3）有先天性和后天性心脏疾病史：房间隔或室间隔缺损等、心律失常、心肌炎等。
对照组为2018 年 3月至 2020 年 12 月入住昆明医科大学附属儿童医院0～14岁排除ALCP的患儿。
1.3 仪器与方法
仪器：心脏超声诊断仪来自GE和PHIPIS公司，探头的频率为5～6 MHz。
1.3.1 超声指标（常规）
测量左室内径（舒张和收缩末期）和厚度（室壁）后计算左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）；短轴缩短率（fractional shortening，FS）、每搏输出量（stroke volume，SV）、舒张末容积（end-diastolic volume，EDV）。
1.3.2 组织多普勒（tissue doppler imaging，TDI）
在左右室侧壁和室间隔基底段，分别置于取样容积，减小取样线与心肌运动方向夹角。舒张早期运动速度峰值（e'M）、二尖瓣环收缩期运动速度峰值（s'M）、和舒张晚期运动速度峰值（a' M）应用左室侧壁及室间隔基底段数据计算；右室侧壁和室间隔基底段数据计算s'T、e'T、a'T。测量ICTLL、ICTS、ICTRL、ETLL、ETS、ETRL、IRTLL、IRTS、IRTRL，用公式计算Tei=（心室等容收缩时间+等容舒张时间）/射血时间。
1.4 方法
超声心动图（常规指标、TDI和Tei指数）监测对照组和实验组（用药前）心功能；用药后实验组按照累积剂量100 mg/m2、200 mg/m2、250 mg/m2研究心功能，见图1、图2。
图 1 TDI条件下测得的室间隔的 Tei 指数、s’、e’和 a’Figure 1. Measurement of interventricular septum Tei index，s’，e’ and a’
图 2 TDI条件下测得的右室侧壁的 Tei 指数、s’、e’和 a’Figure 2. Measurement of right ventricular lateral wall Tei index，s’，e’ and a’1.5 统计学处理
使用SPSS 22.0软件进行分析。符合正态分布计量资料采用均值±标准差（$\bar x \pm s $）表示，组间比较采用t检验，偏态分布采用四分位数表示，组间采用非参数秩和检验。P<0.05 为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 患者一般资料
对照组和实验组分别入组21例和15例。其中实验组包含19例男童和11例女童，男女比例为1.72∶1；实验组包括21例急性淋巴细胞白血病和9例急性髓系白血病患儿。但随访到累积剂量为及250 mg/m2 时，实验组病例脱落了15例，见表1。
表 1 基线资料比较统计表 （$\bar x \pm s $）Table 1. Baseline data comparison statistical table （$\bar x \pm s $）项目 组别 χ2/t P 对照组（n=21） 病例组（n=15） 性别[n（%）] 男 14（66.7） 10（66.7） 0 1 女 7（33.3） 5（33.3） 年龄（岁） 8.49±2.631 6.887±3.4303 1.589 0.121 BSA 1.112±0.219 1.136±0.2234 −0.318 0.752 2.2 对照组与用药前实验组研究结果
常规心脏超声指标中LVEF 的均值都在 60%以上，FS、SV及EDV均在正常范围，常规指标、TDI和Tei指数比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表2。
表 2 对照组与实验照组用药前常规超声指标统计表 [（$\bar x \pm s $）/M （Q1，Q3）]Table 2. Statistical table of routine ultrasound indexes between control group and before medication of experimental group [（$\bar x \pm s $）/M （Q1，Q3）]项目 组别 t/t’/z P 对照组（n=21） 实验组（n=15） LVEF（%） 69.119±6.09431 67.8133±5.45957 0.661 0.513 FS（%） 38.0571±4.82779 36.82±4.44574 0.783 0.439 SV（mL）# 50（25～75） 30.7（23.5～39.4） −0.546 0.585 EDV（mL） 48.1952±14.13147 48.9933±15.13621 −0.162 0.872 s’M（m/s）# 30.8（25.75～40.45） 0.05（0.045～0.06） −1.816 0.069 e’M（m/s） 0.1133±0.02266 0.116±0.02063 −0.361 0.72 a’M（m/s）# 0.06（0.05～0.0725） 0.05（0.05～0.07） −0.05 0.96 e’T（m/s）# 0.06（0.05～0.06） 0.13（0.115～0.145） −0.147 0.883 TeiS# 0.07（0.06～0.0725） 0.38（0.37～0.41） −0.766 0.444 TeiRL# 0.4（0.375～0.4） 0.42（0.395～0.42） −0.492 0.622 TeiM 0.3881±0.01806 0.384±0.02473 0.575 0.569 TeiT 0.4±0.02408 0.3967±0.0216 0.427 0.672 #表示经过SK正态性检验得出非正态分布。 2.3 实验组用药前后研究结果
实验组用药前与各累计剂量的LVEF 的均值都在 60%以上，FS、SV及EDV均在正常范围，差异无统计学意义（P>0.05），见表3。
表 3 实验组用药前与各累计剂量的常规超声指标统计表 [（$\bar x \pm s $）/M （Q1，Q3）]Table 3. Statistical table of routine ultrasound indexes of the experimental group before medication and each cumulative dose [（$\bar x \pm s $）/M （Q1，Q3）]项目 组别 χ2/F P 用药前 100 200 250 LVEF（%）# 68.4（64.3～72.4） 65.5（61.3～69.4） 65.4（63.5～70.6） 67.3（64.9～70.2） 1.221 0.748 FS（%）# 37.2（33.2～40.6） 35.1（31.1～39.4） 35.4（33.7～40.9） 37.3（35.9～40.2） 2.398 0.494 SV（mL）# 33.3（26～40.9） 31.3（26.3～40.2） 35.1（27.5～40.2） 35.2（28.1～41） 0.922 0.82 EDV（mL）# 50.3（37.8～58.2） 49.6（36.2～55.4） 50.6（38.9～53.2） 50.2（39.9～57.3） 0.497 0.92 s’M（m/s）# 0.06（0.05～0.07） 0.06（0.06～0.07） 0.06（0.06～0.07） 0.06（0.05～0.07） 2.024 0.567 e’M（m/s）# 0.12（0.1～0.13） 0.11（0.11～0.13） 0.11（0.11～0.13） 0.11（0.1～0.12） 1.926 0.588 a’M（m/s）# 0.06（0.05～0.06） 0.06（0.05～0.07） 0.06（0.05～0.06） 0.06（0.05～0.06） 2.047 0.563 e’T（m/s）# 0.13（0.12～0.14） 0.13（0.12～0.14） 0.13（0.13～0.14） 0.12（0.12～0.13） 8.077 0.044* TeiS# 0.4（0.38～0.4） 0.4（0.38～0.42） 0.4（0.4～0.42） 0.4（0.4～0.42） 6.746 0.08 TeiRL# 0.4（0.4～0.42） 0.42（0.41～0.44） 0.44（0.43～0.44）a 0.44（0.44～0.44）a 18.371 <0.001* TeiT# 0.4（0.38～0.41） 0.42（0.39～0.43） 0.42（0.42～0.43）a 0.42（0.42～0.44）a 15.687 0.001* TeiM 0.384±0.025 0.394±0.01957 0.4027±0.0166a 0.4053±0.0203a 3.307 0.027* #表示经过SK正态性检验得出非正态分布；P<0.05；a表示与用药前存在显著差异。 3. 讨论
在肿瘤治疗中，AC是临床最常用的一种药物，药物AC的ADR很多，其中最严重的ADR是心脏毒性；在治疗过程中药物累积与心脏毒性有关，心脏毒性在临床上主要表现为患者心功能不全[13]。AC的不良反应有多种机制，如拓扑异构Ⅱβ抑制和铁介导下活性氧簾机制等[14]。药物AC的心脏毒性临床表现和时间都不一致，且发病时多数为无临床症状，但临床症状出现时心脏多为严重受损[15]。若在ALCP化疗中早发现心脏损伤，对预防或治疗患儿预后尤为重要。故本研究收集了昆明医科大学附属儿童医院血液科使用蒽环类药物ALCP，研究该类患儿药物使用前后的心功能，其目的为了给该类患儿的心脏保护起到保驾护航作用。
监测心功能常用方法包括心肌活检、心电图、磁共振成像和超声心动图等。但心肌活检适用性不强、心电图缺乏特异度和敏感性、磁共振费用昂贵且耗时长。虽然LVEF是化疗后心功能早期监测首选指标[16]，在心脏病学中具有独特的地位[17]。但心脏早期的变化，LVEF不敏感，故不能及时评估实际的心脏损害[18]。临床中多数患者心肌功能损害（严重心肌功能损害）时，才能被LVEF监测到，但此时损伤是不可逆伤[19]。若能及时通过监测发现AC对心脏功能的影响，并对心脏进行早期保护，可规避心脏功能恶化和心力衰竭[20]。而日本学者提出的Tei指数（心肌做功指数），其目的是综合评价舒张整体功能和心脏收缩 [21]。且Tei 指数具有无创、简单和重复操作性强特点，目前广泛应用于心血管领域[22]。
目前，抗癌药物相关心脏毒性研究主要研究左心室功能[23]，但右心室与多种心血管疾病及癌症的预后有密切关系，本研究评价ALCP使用AC后的左右心室功能，探索心脏毒性发生敏感预测指标。在恶性肿瘤患儿，Tei指数指标更敏感，左心Tei指数与AC累计剂量成正比[24]。在研究中，除累积量为100 mg/m2 时差异无统计学意义外，笔者发现左右心Tei指数与AC累计剂量成正比。但本研究局限为：（1）样本量少导致无法分少数民族组，在今后研究中增加样本量和分少数民族组；（2）除应用超声心动图监测AC对左右心室功能的影响，无其他鉴定标准或组织学证证明AC引起心肌损伤。
综上所述，Tei指数变化提示心功能亚临床已经发生改变，其数值升高可预测ALCP使用AC后心脏毒性的发生。Tei 指数无创、费用低、可重复、操作简单、敏感和特异性，不受心率和心肌形态变化的影响，可用于心脏功能非侵入性影像学检查，对早期亚临床心脏功能障碍的发现具有重要的意义。
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图 1 TDI条件下测得的室间隔的 Tei 指数、s’、e’和 a’
Figure 1. Measurement of interventricular septum Tei index，s’，e’ and a’
图 2 TDI条件下测得的右室侧壁的 Tei 指数、s’、e’和 a’
Figure 2. Measurement of right ventricular lateral wall Tei index，s’，e’ and a’
表 1 基线资料比较统计表 （$\bar x \pm s $）
Table 1. Baseline data comparison statistical table （$\bar x \pm s $）
项目 组别 χ2/t P 对照组（n=21） 病例组（n=15） 性别[n（%）] 男 14（66.7） 10（66.7） 0 1 女 7（33.3） 5（33.3） 年龄（岁） 8.49±2.631 6.887±3.4303 1.589 0.121 BSA 1.112±0.219 1.136±0.2234 −0.318 0.752 
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表 2 对照组与实验照组用药前常规超声指标统计表 [（$\bar x \pm s $）/M （Q1，Q3）]
Table 2. Statistical table of routine ultrasound indexes between control group and before medication of experimental group [（$\bar x \pm s $）/M （Q1，Q3）]
项目 组别 t/t’/z P 对照组（n=21） 实验组（n=15） LVEF（%） 69.119±6.09431 67.8133±5.45957 0.661 0.513 FS（%） 38.0571±4.82779 36.82±4.44574 0.783 0.439 SV（mL）# 50（25～75） 30.7（23.5～39.4） −0.546 0.585 EDV（mL） 48.1952±14.13147 48.9933±15.13621 −0.162 0.872 s’M（m/s）# 30.8（25.75～40.45） 0.05（0.045～0.06） −1.816 0.069 e’M（m/s） 0.1133±0.02266 0.116±0.02063 −0.361 0.72 a’M（m/s）# 0.06（0.05～0.0725） 0.05（0.05～0.07） −0.05 0.96 e’T（m/s）# 0.06（0.05～0.06） 0.13（0.115～0.145） −0.147 0.883 TeiS# 0.07（0.06～0.0725） 0.38（0.37～0.41） −0.766 0.444 TeiRL# 0.4（0.375～0.4） 0.42（0.395～0.42） −0.492 0.622 TeiM 0.3881±0.01806 0.384±0.02473 0.575 0.569 TeiT 0.4±0.02408 0.3967±0.0216 0.427 0.672 #表示经过SK正态性检验得出非正态分布。
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表 3 实验组用药前与各累计剂量的常规超声指标统计表 [（$\bar x \pm s $）/M （Q1，Q3）]
Table 3. Statistical table of routine ultrasound indexes of the experimental group before medication and each cumulative dose [（$\bar x \pm s $）/M （Q1，Q3）]
项目 组别 χ2/F P 用药前 100 200 250 LVEF（%）# 68.4（64.3～72.4） 65.5（61.3～69.4） 65.4（63.5～70.6） 67.3（64.9～70.2） 1.221 0.748 FS（%）# 37.2（33.2～40.6） 35.1（31.1～39.4） 35.4（33.7～40.9） 37.3（35.9～40.2） 2.398 0.494 SV（mL）# 33.3（26～40.9） 31.3（26.3～40.2） 35.1（27.5～40.2） 35.2（28.1～41） 0.922 0.82 EDV（mL）# 50.3（37.8～58.2） 49.6（36.2～55.4） 50.6（38.9～53.2） 50.2（39.9～57.3） 0.497 0.92 s’M（m/s）# 0.06（0.05～0.07） 0.06（0.06～0.07） 0.06（0.06～0.07） 0.06（0.05～0.07） 2.024 0.567 e’M（m/s）# 0.12（0.1～0.13） 0.11（0.11～0.13） 0.11（0.11～0.13） 0.11（0.1～0.12） 1.926 0.588 a’M（m/s）# 0.06（0.05～0.06） 0.06（0.05～0.07） 0.06（0.05～0.06） 0.06（0.05～0.06） 2.047 0.563 e’T（m/s）# 0.13（0.12～0.14） 0.13（0.12～0.14） 0.13（0.13～0.14） 0.12（0.12～0.13） 8.077 0.044* TeiS# 0.4（0.38～0.4） 0.4（0.38～0.42） 0.4（0.4～0.42） 0.4（0.4～0.42） 6.746 0.08 TeiRL# 0.4（0.4～0.42） 0.42（0.41～0.44） 0.44（0.43～0.44）a 0.44（0.44～0.44）a 18.371 <0.001* TeiT# 0.4（0.38～0.41） 0.42（0.39～0.43） 0.42（0.42～0.43）a 0.42（0.42～0.44）a 15.687 0.001* TeiM 0.384±0.025 0.394±0.01957 0.4027±0.0166a 0.4053±0.0203a 3.307 0.027* #表示经过SK正态性检验得出非正态分布；P<0.05；a表示与用药前存在显著差异。
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