Association of Polymorphisms in the 3' UTR of Genes in the ERK1/2 Signaling Pathway with Non-small Cell Lung Cancer
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摘要:
目的 探究4个ERK1/2信号通路的基因3'UTR区域的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）位点（MAPK1基因中的rs9340，NRAS基因中的rs14804，KRAS基因中的rs712和rs7973450）与非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的相关性。 方法 纳入了478名NSCLC患者及480名健康对照者，利用TaqMan探针法对其进行基因分型检测，并分析上述4个SNP与NSCLC的相关性。 结果 rs9340位点的等位基因在对照组与非小细胞鳞状细胞癌组（ squamous cell carcinoma，SCC）中分布频率的差异具有统计学意义（P = 0.009），该结果表明rs9340 位点的G等位基因可能是非小细胞肺鳞癌的保护性因素（OR = 0.67，95% CI: 0.50～0.91）。同时，在 < 50岁年龄组中，rs9340位点的等位基因在对照组和NSCLC组中的分布频率差异具有统计学意义（P = 5.07 × 10-4），该结果表明rs9340等位基因G可能是NSCLC的保护性因素（OR = 0.46，95% CI: 0.29～0.72）。 结论 MAPK1基因SNP位点rs9340可能与NSCLC的发生风险相关。 -
关键词:
- 非小细胞肺癌 /
- ERK1/2信号通路 /
- 单核苷酸多态性 /
- 3'UTR /
- MAPK1
Abstract:Objective To investigate the association between four single nucleotide polymorphisms（SNP）（rs9340 in MAPK1, rs14804 in NRAS, rs712 and rs7973450 in KRAS） in the 3'UTR of ERK1/2 signaling pathway-related genes and non-small cell lung cancer（NSCLC）. Methods A total of 478 NSCLC patients and 480 healthy controls were enrolled in this study. Four SNPs were genotyped by using TaqMan assays. The association between the four SNPs and NSCLC was analyzed. Results The distribution frequency difference of the allele of rs9340 was statistically significant between the control group and the non-small cell squamous cell carcinoma（SCC） group（P = 0.009）, suggesting that the G allele of rs9340 may be a protective factor for non-small cell lung squamous cell carcinoma（OR = 0.67, 95%CI: 0.50～0.91）. In addition, in the < 50 years age group, the distribution frequency difference of the allele of rs9340 was statistically significant between the control group and the NSCLC group（P = 5.07 × 10-4）, indicating that the G allele of rs9340 may be a protective factor for NSCLC（OR = 0.46, 95%CI: 0.29～0.72）. Conclusion The SNP rs9340 in MAPK1 may be associated with the risk of NSCLC. -
Key words:
- Non-small cell lung cancer /
- ERK1/2 signaling pathway /
- SNP /
- 3'UTR /
- MAPK1
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表 1 所选SNP位点信息
Table 1. The information of selected SNPs in the current study
SNPs 基因 功能 位置 等位基因 中国南方汉族人群MAF rs9340 MAPK1 3'UTR突变 Chr 22:21761064 G > A 0.21 rs14804 NRAS 3'UTR突变 Chr 1:114707222 G > A 0.04 rs712 KRAS 3'UTR突变 Chr 12:25209618 A > C 0.48 rs7973450 KRAS 3'UTR突变 Chr 12:25208208 A > G 0.09 SNP，单核苷酸多态性；MAF，次要等位基因频率；Chr，染色体。 
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表 2 受试者临床信息[$ x \pm s $/n（%）]
Table 2. The clinical characteristics of the subjects enrolled in the current study [$ x \pm s $/n（%）]
项目 肺癌组 对照组 t/χ2 P 样本数 478 480 年龄（岁） 55.94 ± 10.79 55.16 ± 11.35 1.09 0.275 性别 男 305（63.8） 277（57.7） 3.74 0.053 女 173（36.2） 203（42.3） 病理类型 腺癌 327（68.4） 8.00 < 0.001* 鳞状细胞癌 151（31.6） 临床分期 Ⅰ期 126（26.3） 26.45 < 0.001* Ⅱ期 74（15.5） Ⅲ期 151（31.6） Ⅳ期 127（26.6）
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表 3 在健康对照组和NSCLC组中4个SNP位点等位基因及基因型频率分布结果[n（%）]
Table 3. Allele and genotype frequencies of four SNPs between the control group and NSCLC group [n（%）]
SNPs 等位基因/基因型 对照组 肺癌组 对照组HWE 肺癌组 vs 对照组 χ2 P OR （95%CI） χ2 P rs9340 G 773（80.5） 728（76.2） 0.77（0.62～0.96） 5.39 0.020 A 187（19.5） 228（23.8） G/G 308（64.2） 273（57.1） 0.87 0.350 5.63 0.060 G/A 157（32.7） 182（38.1） A/A 15（3.1） 23（4.8） rs14804 G 936（97.5） 935（97.8） 1.14（0.63～2.06） 0.19 0.661 A 24（2.5） 21（2.2） G/G 456（95.0） 458（95.8） 0.32 0.574 1.58 0.454 G/A 24（5.0） 19（4.0） A/A 0 1（0.2） rs712 A 197（20.5） 202（21.1） 1.04（0.83～1.29） 1.04 0.743 C 763（79.5） 754（78.9） A/A 21（4.4） 29（6.1） 0.05 0.826 1.68 0.431 A/C 155（32.3） 144（30.1） C/C 304（63.3） 305（63.8） rs7973450 A 873（90.9） 876（91.6） 1.09（0.79～1.50） 1.09 0.590 G 87（9.1） 80（8.4） A/A 399（83.1） 401（83.9） 1.30 0.254 1.01 0.604 A/G 75（15.6） 74（15.5） G/G 6（1.3） 3（0.6） HWE，哈迪温伯格平衡。*P < 0.012（经Bonferroni校正，n = 4）。
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表 4 在健康对照组和不同病理类型肺癌组中4个SNP位点等位基因及基因型频率分布结果[n（%）]
Table 4. Allele and genotype frequencies of four SNPs between different pathological types of NSCLC [n（%）]
SNPs 等位基因/基因型 对照组 AC组 SCC组 AC组 vs 对照组 SCC组 vs 对照组 SCC组 vs AC组 OR（95%CI） χ2 P OR（95%CI） χ2 P OR（95%CI） χ2 P rs9340 G 773（80.5） 506（77.4） 222（73.5） 0.83（0.65～1.05） 2.35 0.125 0.67（0.50～0.91） 6.77 0.009* 0.81（0.59～1.11） 1.70 0.193 A 187（19.5） 148（22.6） 80（26.5） G/G 308（64.2） 192（58.7） 81（53.7） 2.53 0.282 7.26 0.027 2.13 0.345 G/A 157（32.7） 122（37.3） 60（39.7） A/A 15（3.1） 13（4.0） 10（6.6） rs14804 G 936（97.5） 640（97.9） 295（97.7） 1.17（0.60～2.28） 0.22 0.640 1.08（0.46～2.53） 0.03 0.858 0.92（0.37～2.31） 0.03 0.862 A 24（2.5） 14（2.1） 7（2.3） G/G 456（95.0） 313（95.7） 145（96.0） 0.22 0.636 3.90 0.142 2.41 0.300 G/A 24（5.0） 14（4.3） 5（3.3） A/A 0 0 1（0.7） rs712 A 197（20.5） 140（21.4） 62（20.5） 1.05（0.83～1.35） 0.18 0.667 1.00（0.73～1.38） 1.10 × 10−5 0.997 0.95（0.68～1.33） 0.09 0.758 C 763（79.5） 514（78.6） 240（79.5） A/A 21（4.4） 20（6.1） 9（6.0） 1.34 0.512 1.01 0.602 0.12 0.943 A/C 155（32.3） 100（30.6） 44（29.1） C/C 304（63.3） 207（63.3） 98（64.9） rs7973450 A 873（90.9） 597（91.3） 279（92.4） 1.04（0.74～1.48） 0.06 0.810 1.21（0.75～1.95） 0.60 0.437 1.16（0.70～1.92） 0.32 0.568 G 87（9.1） 57（8.7） 23（7.6） A/A 399（83.1） 273（83.5） 128（84.8） 0.20 0.907 1.94 0.380 1.41 0.493 A/G 75（15.6） 51（15.6） 23（15.2） G/G 6（1.3） 3（0.9） 0 AC，肺腺癌；SCC，肺鳞状细胞癌。*P < 0.012（经Bonferroni校正，n = 4）。
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表 5 健康对照组和不同分期肺癌组中4个SNP位点等位基因及基因型频率分布结果[n（%）]
Table 5. Allele and genotype frequencies of four SNPs between different stages of NSCLC [n（%）]
SNPs 等位基因/基因型 对照组 I+II期组 III+IV期组 I+II期组 vs 对照组 III+IV期组 vs 对照组 III+IV期组 vs I+II期组 OR（95%CI） χ2 P OR（95%CI） χ2 P OR（95%CI） χ2 P rs9340 G 773（80.5） 303（75.7） 425（76.4） 0.76（0.57～1.00） 3.89 0.049 0.78（0.61～1.01） 3.54 0.060 1.04（0.77～1.40） 0.06 0.805 A 187（19.5） 97（24.3） 131（23.6） G/G 308（64.2） 114（57.0） 159（57.2） 4.20 0.122 3.78 0.151 0.37 0.831 G/A 157（32.7） 75（37.5） 107（38.5） A/A 15（3.1） 11（5.5） 12（4.3） rs14804 G 936（97.5） 394（98.5） 541（97.3） 1.68（0.68～4.15） 1.31 0.253 0.92（0.48～1.78） 0.05 0.815 0.55（0.21～1.43） 1.55 0.213 A 24（2.5） 6（1.5） 15（2.7） G/G 456（95.0） 194（97.0） 264（95.0） 1.34 0.247 1.76 0.414 1.59 0.451 G/A 24（5.0） 6（3.0） 13（4.6） A/A 0 0 1（0.4） rs712 A 197（20.5） 79（19.8） 123（22.1） 0.95（0.71～1.28） 0.10 0.747 1.10（0.85～1.42） 0.54 0.462 1.15（0.84～1.59） 0.79 0.375 C 763（79.5） 321（80.2） 433（77.9） A/A 21（4.4） 9（4.5） 20（7.2） 0.21 0.901 2.92 0.232 1.48 0.476 A/C 155（32.3） 61（30.5） 83（29.9） C/C 304（63.3） 130（65.0） 175（62.9） rs7973450 A 873（90.9） 370（92.5） 506（91.0） 1.23（0.80～1.89） 0.88 0.349 1.01（0.70～1.45） 2.08 × 10−3 0.964 0.82（0.51～1.32） 0.68 0.411 G 87（9.1） 30（7.5） 50（9.0） A/A 399（83.1） 173（86.5） 228（82.0） 1.53 0.465 4.10 0.129 7.14 0.028 A/G 75（15.6） 24（12.0） 50（18.0） G/G 6（1.3） 3（1.5） 0 *P < 0.012（经Bonferroni校正，n = 4）。
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表 6 不同年龄组中4个SNP位点等位基因及基因型频率分布结果[n（%）] （1）
Table 6. Allele and genotype frequencies of four SNPs between different age groups [n（%）] （1）
SNPs 等位基因/
基因型< 50岁组 50～65岁组 > 65岁组 < 50岁
对照组vs肺癌组50～65岁
对照组vs肺癌组> 65岁
对照组vs肺癌组对照组 肺癌组 对照组 肺癌组 对照组 肺癌组 OR（95%CI） χ2 P OR（95%CI） χ2 P OR（95%CI） χ2 P rs9340 G 220（85.9） 196
（73.7）387
（79.3）380
（75.4）166（76.9） 152（81.7） 0.46（0.29～0.72） 12.10 5.07 × 10−4* 0.80（0.59～1.08） 2.16 0.142 1.35
（0.83～2.19）1.43 0.231 A 36（14.1） 70
（26.3）101
（20.7）124
（24.6）50
（23.1）34
（18.3）G/G 92（71.9） 70
（52.6）151
（61.9）144
（57.2）65
（60.2）59
（63.4）14.24 8.15 × 10−4 2.98 0.225 6.26 0.044 G/A 36（28.1） 56
（42.1）85
（34.8）92
（36.5）36
（33.3）34
（36.6）A/A 0 7
（5.3）8
（3.3）16
（6.3）7
（6.5）0 rs14804 G 248（96.9） 260
（97.7）475
（97.3）490
（97.2）213
（98.6）185
（99.5）1.40
（0.48～4.09）0.38 0.539 0.96
（0.45～2.06）0.01 0.912 2.61
（0.27～25.27）0.74 0.391 A 8（3.1） 6
（2.3）13
（2.7）14
（2.8）3
（1.4）1
（0.5）G/G 120（93.8） 127
（95.5）231
（94.7）239
（94.8）105
（97.2）92
（98.9）0.39 0.533 1.04 0.592 0.74 0.389 G/A 8（6.2） 6
（4.5）13
（5.3）12
（4.8）3
（2.8）1
（1.1）A/A 0 0 0 1
（0.4）0
（0.0）0
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表 6 不同年龄组中4个SNP位点等位基因及基因型频率分布结果[n（%）] （2）
Table 6. Allele and genotype frequencies of four SNPs between different age groups [n（%）] （2）
SNPs 等位基因/
基因型< 50岁组 50～65岁组 > 65岁组 < 50岁
对照组vs肺癌组50～65岁
对照组vs肺癌组> 65岁
对照组vs肺癌组对照组 肺癌组 对照组 肺癌组 对照组 肺癌组 OR（95%CI） χ2 P OR（95%CI） χ2 P OR（95%CI） χ2 P rs712 A 53（20.7） 50
（18.8）95
（19.5）111
（22.0）49
（22.7）41
（22.0）0.89
（0.58～1.36）0.30 0.584 1.17
（0.86～1.59）0.98 0.321 0.96
（0.60～1.54）0.02 0.878 C 203（79.3） 216
（81.2）393
（80.5）393
（78.0）167
（77.3）145
（78.0）A/A 8（6.3） 4
（3.0）6
（2.5）19
（7.5）7
（6.5）6
（6.4）1.65 0.439 7.35 0.025 0.04 0.982 A/C 37（28.9） 42
（31.6）83
（34.0）73
（29.0）35
（32.4）29
（31.2）C/C 83（64.8） 87
（65.4）155
（63.5）160
（63.5）66
（61.1）58
（62.4）rs7973450 A 233（91.0） 246
（92.5）441
（90.4）459
（91.1）199
（92.1）171
（91.9）1.21
（0.65～2.27）0.37 0.543 1.09
（0.71～1.67）0.15 0.703 0.97
（0.47～2.01）5.14 × 10−3 0.943 G 23（9.0） 20
（7.5）47
（9.6）45
（8.9）17
（7.9）15
（8.1）A/A 108（84.4） 114
（85.7）198
（81.2）209
（82.9）93
（86.1）78
（83.9）1.10 0.578 0.69 0.709 2.35 0.309 A/G 17（13.3） 18
（13.5）45
（18.4）41
（16.3）13
（12.0）15
（16.1）G/G 3（2.3） 1
（0.8）1
（0.4）2
（0.8）2
（1.9）0 *P < 0.012（经Bonferroni校正，n = 4）。
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