Identification of Atrial Fibrillation-related Inflammatory Genes and Their Association with Immune Cell Infiltration Based on Comprehensive Bioinformatic Analysis
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摘要:
目的 鉴定心房颤动 （ atrial fibrillation，AF）患者的炎症相关基因，并探讨这些基因与浸润免疫细胞在AF的发生发展过程中可能的作用和机制。 方法 通过一系列的生物信息学分析结合机器学习算法识别AF的生物标志物，使用受试者操作特性曲线（receiver operating characteristic，ROC）验证关键基因的预测及诊断价值，采用Spearman 相关分析明确关键基因与浸润免疫细胞的相关性。 结果 筛选出593个差异基因[|log2 （fold change，FC）|>1，P<0.05]，7种免疫细胞亚型（P<0.05），获得190个免疫相关差异基因，识别出 3 个生物标志物（IGF1、PTGS2和PPARG），相关性分析结果显示3个标志物与浸润免疫细胞显著相关（P<0.05）。 结论 IGF1、PTGS2和PPARG是AF的炎症相关基因，推测其与免疫细胞浸润过程和途径密切相关。 Abstract:Objective To identify inflammation-related genes in atrial fibrillation （AF） and explore the possible role and mechanism of these genes and infiltrating immune cells in the development of AF. Methods A series of bioinformatics analysis combined with machine learning algorithms to identify biomarkers of AF, the receiver operating characteristic （ROC） curves were used to verify the prediction and diagnostic value of key genes, and Spearman correlation analysis was used to clarify the correlation between key genes and infiltrating immune cells. Results 593 differential genes （| log2 （fold change, FC） |> 1, P <0.05）, 7 immune cell subtypes （P <0.05） were selected, 190 immune-related differential genes were obtained, 3 biomarkers （IGF1, PTGS 2 and PPARG）, and the correlation analysis showed that 3 markers were significantly associated with infiltrating immune cells （P < 0.05）. Conclusion IGF1, PTGS2 and PPARG are inflammation-related genes of AF, which are speculated to be closely related to the process and pathway of immune cell infiltration. -
Key words:
- Atrial fibrillation /
- Bioinformatics analysis /
- Immune infiltration /
- Inflammatory response /
- Biomarkers
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在这个高科技时代，精细化、高标准、高质量、微创的要求，使得机器人发挥了用武之地，而人与机器人的完美配合也逐步应用到胸外临床手术，且数量和质量均达到令人瞩目的水平[1]，而与之相关的规范化培训，除了手术室专科手术配合的培训之外，针对机器人辅助胸腔镜手术围术期护理的系统化知识培训相对较少[2]，规范化培训可以减少临床护理知识的盲点。清单管理是1种为了工作的有效有序开展，将工作任务分步、分类、细化并逐一列成清单的方法，能够明确学习内容与要点[3]。使用清单管理列出从术前准备到术后护理的碎片化护理知识，不仅可以为今后机器人辅助胸腔镜手术围术期护理提供专业、科学、规范的带教资料，还可以规范护理流程，让护理人员在工作中有内容可参考，有计划地、连续地对患者进行围术期护理，减轻工作量，减少重复劳动，减少工作遗漏，帮助低年资护士尽早地掌握机器人辅助胸腔镜手术围术期护理要点，更加规范地进行护理[4-6]。因此，构建1份适用于胸外科护理的机器人辅助胸腔镜手术围术期护理流程清单势在必行。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
1.1.1 研究小组成员一般资料
研究小组成员包括机器人手术专家胸外科主任医师1名、机器人手术室专科护士1名、教学秘书1名、护士长１名、病房组长1名，小组成员纳入标准同咨询专家。主要负责研究设计、形成初始清单条目、编制函询问卷、选择专家、发放、回收、汇总、整理问卷及统计分析，同时确保清单编制的合理性和完整性。
1.1.2 函询专家一般资料
采用目的抽样法共邀15名相关专家进行2轮德尔菲专家咨询[7-8]，为保证专家权威性，专家纳入标准如下：（1）自愿参加本研究；（2）在胸外科或麻醉科工作并且工龄≥5 a，熟悉胸外的围手术期护理，能提供具有参考价值的意见；（3）本科及以上学历、中级及以上职称。
1.2 研究方法
1.2.1 拟定函询问卷初级指标
根据机器人、胸腔镜、围术期护理等领域的相关临床实践指南、共识[9-10]，国家卫生健康委员会发布的优质护理服务评价细则（2014版），云南省肿瘤医院2018年护理质量标准等，由课题组成员初步拟定第1轮函询问卷的条目，包括术前术后2个部分，共形成一级指标13个，二级指标35个。一级指标包括4个维度（4个准备）、手术告知、护理操作、预康复指导、按流程接手术、病情观察及记录、指导及告知注意事项以及其详细的二级指标。
1.2.2 专家函询
（1）编制机器人辅助胸腔镜手术围术期护理流程清单专家函询表。函询表由4部分组成：①专家信：主要向专家介绍本研究的背景及意义；②专家咨询表，首先向专家介绍填写说明，其次是展示问卷主体，包括机器人辅助胸腔镜手术围术期护理流程清单的所有条目，请专家按Likert 5级评分法打分，同时设备注栏，用于填写修改意见、增减条目；③专家基本情况调查表，收集专家的年龄、职称、学历、所从事领域及工作年限等一般资料；专家对咨询内容熟悉程度调查表和专家条目评分判断依据调查表。（2）进行2轮专家函询。通过电子邮件发放问卷，课题组汇总、整理意见后，经查证资料、小组讨论，形成第2轮函询问卷并进行函询。
1.3 统计学处理
运用Excel进行数据双录入，建立数据库，并计算专家积极性、专家权威性程度。用SPSS23.0进行统计数据分析。采用频数、构成比、均数、标准差、变异系数等进行数据统计描述，计算专家协调系数，对2轮德尔菲专家意见的协调系数进行卡方检验，P < 0.05时，认为专家对函询指标认同具有一致性。
2. 结果
2.1 专家基本情况
运用德尔菲专家咨询法进行2轮专家函询，所有专家均完成2轮函询。第1轮专家函询于2022年9月完成，第2轮于2022年10月完成。专家基本情况，见表1。
表 1 专家基本情况Table 1. Basic information of experts项目 n 构成比（%） 年龄（岁） < 35 3 20.0 35～45 7 46.7 46～55 5 33.3 工作年限（a） < 10 1 6.7 10～20 8 53.3 21～30 6 40.0 工作领域 医疗 2 13.3 护理 13 86.7 职称 中级职称 9 60.0 副高级职称 4 26.7 高级职称 2 13.3 学历 本科 12 80.0 硕士及以上 3 20.0 2.2 专家积极程度、权威程度
2轮函询均发出问卷15份，收回15份，问卷有效率100%，专家积极系数为100%。专家判断依据（Ca）及影响程度量化表，见表2。专家对指标内容的熟悉程度（Cs）由专家自评，按照很熟悉 1.0，比较熟悉 0.8，一般 0.5，不太熟悉 0.2，不熟悉 0，进行赋值。2轮判断依据系数Ca为0.85，熟悉程度系数Cs为0.82，专家权威程度Cr = （Ca + Cs）/2，为0.83，见表3。Cr≥0.70，表明专家权威性高。
表 2 专家判断依据赋值方法Table 2. Assignment method of expert judgment basis判断依据 专家判断的影响程度 大 中 小 实践经验 0.50 0.40 0.30 理论分析 0.30 0.20 0.10 参考国内外资料 0.10 0.08 0.05 直观感受 0.10 0.07 0.05 合计 1.00 0.75 0.50 表 3 专家权威系数（Cr）Table 3. Expert Authority Coefficient （Cr）专家编号 理论分析 实践经验 国内外参考文献 主观判断 判断依据（Ca） 熟悉程度（Cs） 权威系数（Cr） 1 0.30 0.50 0.10 0.05 0.95 1.00 0.98 2 0.20 0.40 0.08 0.05 0.73 0.80 0.77 3 0.20 0.40 0.08 0.05 0.73 0.80 0.77 4 0.20 0.40 0.08 0.05 0.73 0.80 0.77 5 0.30 0.40 0.08 0.07 0.85 0.80 0.83 6 0.20 0.30 0.05 0.07 0.62 0.50 0.56 7 0.30 0.40 0.10 0.07 0.87 1.00 0.94 8 0.30 0.40 0.08 0.05 0.83 0.50 0.67 9 0.20 0.40 0.05 0.07 0.72 0.50 0.61 10 0.30 0.40 0.10 0.07 0.87 0.80 0.84 11 0.30 0.40 0.08 0.05 0.83 0.80 0.82 12 0.30 0.50 0.08 0.07 0.95 1.00 0.98 13 0.30 0.50 0.10 0.10 1.00 1.00 1.00 14 0.30 0.50 0.10 0.10 1.00 1.00 1.00 15 0.30 0.50 0.10 0.10 1.00 1.00 1.00 均值 0.85 0.82 0.83 2.3 专家意见协调程度
专家意见协调程度通过变异系数（CV）和肯德尔和谐系数（W）来检验。一般要求CV < 0.25，本研究2轮专家咨询一级、二级指标的变异系数均小于0.25，2轮协调系数分别为0.333和0.267，差异具有统计学意义（ P < 0.05），见 表4。
表 4 专家意见协调程度Table 4. Coordination degree of expert opinions咨询轮数 变异系数（CV） 协调系数（W） χ2 P 第1轮 一级指标 0～0.137 0.333 60.000 < 0.001* 二级指标 0～0.137 0.333 150.000 < 0.001* 第2轮 一级指标 0～0.097 0.267 48.000 < 0.001* 二级指标 0～0.097 0.267 120.000 < 0.001* *P < 0.05。 2.4 指标筛选与确定
保留重要性赋值均数 > 3.5，变异系数 < 0.25，满分率 > 20%的条目，经课题组讨论后修改条目。第1轮专家提出的意见总结归纳为以下几点：（1）在术前手术告知时，除了按照医护一起合作形成的机器人辅助胸腔镜手术科普短视频及PPT进行指导，还要充分告知患者及家属手术安全性及效果。虽然机器人手术已经广泛开展，但在地处偏僻的云南，仍算是1项新兴的微创手术方式，患者对这种种高精尖的手术方式缺乏了解，容易产生较大的心理压力。责任护士术前协同主管医生向患者及家属做好机器人相关知识介绍，介绍其特点、工作原理、安全性，细致耐心地讲解手术过程，及围手术期患者需要配合医护完成的事宜等，从而获得信任、减轻焦虑、增加安全、接受机器人手术。（2）麻醉手术科专家提出，为避免患者因知识缺乏导致进食影响手术进程，术前告知麻醉注意事项也是必要的，如全麻手术术前禁饮食时间，以及患者术后可能出现的麻醉不良反应等。（3）在术前预康复指导中，增加了告知患者戒烟戒酒，询问患者是否有基础疾病，比如慢性肺疾病、心脏病、高血压、糖尿病、甲状腺功能亢进/减退等可能影响手术预后的疾病，及基础疾病控制情况，并汇报主管医生。（4）有专家认为，4个准备不是必须的步骤，建议删除，然而也有专家持有不同意见，认为充分的准备工作是做任何事情的前提，如果准备不充分，会直接影响到护理操作的顺利进行。因此，笔者保留了与准备相关的条目。（5）第2轮函询后经课题组讨论最终确定的机器人辅助胸腔镜手术围术期护理流程清单包括术前、术后2个部分，见 表5、表6。
表 5 机器人辅助胸腔镜手术围术期护理流程清单第1部分：术前Table 5. List of perioperative nursing procedures for robot-assisted thoracoscopic surgery Part I: Preoperative一级指标 二级指标 重要性赋值（ $\bar x \pm s $） 满分率（%） 变异系数（CV） 护士准备 按要求着装、戴口罩、七步洗手。 4.733 ± 0.457 73.333 0.097 环境准备 环境通风透气又明亮、整洁安静又安全。 4.733 ± 0.457 73.333 0.097 用物准备 备齐用物（图片清单准备），放置合理。 5.000 ± 0.000 100.000 0.000 患者准备 1.患者请保持平和的心态，认真听医护告知操作的目的及配合方法，取得合作； 5.000 ± 0.000 100.000 0.000 2.采取舒适体位。 5.000 ± 0.000 100.000 0.000 手术告知 1.医护一起合作形成的机器人辅助胸腔镜手术科普短视频（按照科普PPT及短视频指导），并告知手术安全性及效果； 5.000 ± 0.000 100.000 0.000 2.告知机器人辅助胸腔镜手术麻醉注意事项，告知术前4h禁饮及术前6h禁食，术后可能出现的麻醉不良反应等，签署手术相关文书。 5.000 ± 0.000 100.000 0.000 护理操作 1.必要时进行皮试； 5.000 ± 0.000 100.000 0.000 2.动脉血气分析； 5.000 ± 0.000 100.000 0.000 3.手术备血。 5.000 ± 0.000 100.000 0.000 预康复指导 1.戒烟、酒； 5.000 ± 0.000 100.000 0.000 2.询问有无基础疾病及基础疾病控制情况，并汇报主管医生； 5.000 ± 0.000 100.000 0.000 3.患者家属用物准备（按照图片清单指导），患者术前晚做好个人卫生； 5.000 ± 0.000 100.000 0.000 4.呼吸功能训练指导：包括缩唇腹式呼吸、深呼吸训练等（按照科普短视频指导）； 5.000 ± 0.000 100.000 0.000 5.雾化、拍背、有效咳嗽（按照科普短视频指导）； 5.000 ± 0.000 100.000 0.000 6.上肢和下肢肢体功能锻炼。 5.000 ± 0.000 100.000 0.000 表 6 机器人辅助胸腔镜手术围术期护理流程清单第2部分：术后Table 6. List of perioperative nursing procedures for robot-assisted thoracoscopic surgery Part 2: After surgery一级指标 二级指标 重要性赋值（ $\bar x \pm s $） 满分率（%） 变异系数（CV） 护士准备 按要求着装、戴口罩、七步洗手。 4.733 ± 0.457 73.333 0.097 环境准备 环境通风透气又明亮、整洁安静又安全。 4.733 ± 0.457 73.333 0.097 用物准备 备麻醉床、备齐接手术时的用物（按照图片清单准备），放置合理。 5.000 ± 0.000 100.000 0.000 按流程接手术 1.病房→麻醉手术科→复苏室→病房患者交接符合规范，手术前、后交接内容真实准确。 5.000 ± 0.000 100.000 0.000 2.核对病人，正确搬动、摆放体位。 5.000 ± 0.000 100.000 0.000 3.连接氧气并调节合适氧流量。 5.000 ± 0.000 100.000 0.000 4.提前检测好心电监护仪，快速连接患者氧饱和度、脉率、呼吸、血压、心率（按照心电3导联图片连接），确保监测有效。 5.000 ± 0.000 100.000 0.000 5.固定并标识所有管道（氧气管、静脉导管、CVC测压管、胸引管、术区引流管、尿管）。 5.000 ± 0.000 100.000 0.000 6.静脉输液通畅，调整合适输液滴速。 5.000 ± 0.000 100.000 0.000 病情观察及记录 1.分别于返回病房时、15 min、30 min、60 min观察并记录：意识、呼吸、循环（生命体征、引流液颜色、量、性状等），注意倾听患者主诉，若有不适及时观察、跟踪、反馈、记录。 5.000 ± 0.000 100.000 0.000 2.记录规范、真实、完整、及时、准确。 5.000 ± 0.000 100.000 0.000 指导及告知注意事项
（术后根据病人实际结合健康指导手册及思维导图给予指导）1.体位：床头抬高 5.000 ± 0.000 100.000 0.000 2.气道：协助咳嗽排痰，指导扣背方法，再次说明术后咳嗽咳痰的重要性 5.000 ± 0.000 100.000 0.000 3.管道：通畅、固定，标识清楚，指导防脱管及脱管应急处理 5.000 ± 0.000 100.000 0.000 4.敷料：应清洁、干燥 5.000 ± 0.000 100.000 0.000 5.疼痛：讲解止疼药名称、给药方法，不良反应、预防及处理方法 5.000 ± 0.000 100.000 0.000 6.运动：指导床上运动及早期下床活动 5.000 ± 0.000 100.000 0.000 7.饮食：术后当天清淡易消化饮食，循序渐进，少食多餐，不易过饱，之后普食，高血压者低盐饮食、糖尿病者低糖饮食，注意补充热量、蛋白、维生素。 5.000 ± 0.000 100.000 0.000 8.心理：通过介绍术后护理措施的具体内容和意义，获得信任、减轻焦虑、增加安全感，提高依从性。 5.000 ± 0.000 100.000 0.000 3. 讨论
3.1 机器人辅助胸腔镜手术围术期护理流程清单的可靠性分析
本研究依托云南省肿瘤医院胸外科国家重点专科平台，作为云南省第1批加速康复外科示范病房，在前期研究中已经总结出适用于云南高海拔地区的加速康复外科护理方案，具备扎实的研究基础，本次研究结合机器人、胸腔镜、围术期护理等领域的临床实践指南、共识，初步拟定出专家函询表。本研究选取的15名医疗及护理函询专家在云南省胸外科、麻醉科、外科护理等领域具有代表性及权威性。经2轮专家咨询，最终构建出的机器人辅助胸腔镜手术围术期护理流程清单共包含13个一级条目、35个二级条目。2轮函询中，专家问卷回收率为100%，说明专家积极参与本研究。2轮专家函询的权威系数为0.83，说明本研究的专家权威性较高。第2轮函询后，一级指标、二级指标的Ｗ分别为0.267、0.267，P < 0.05，具有统计学意义，因此，机器人辅助胸腔镜手术围术期护理流程清单具有较高的可靠性。
3.2 构建机器人辅助胸腔镜手术围术期护理流程清单的必要性
随着达·芬奇机器人引入国内应用于临床[11- 12]，近年来，快速的迭代更新及发展使得临床医生手术更精准，护理更精细化，造福老百姓的同时，也对临床护理培训及教学提出了更高要求。机器人手术的医护人员须经过专业培训，考试合格后，取得合格证书，方可进入临床操作。但由于资源受限，医院前往北京等培训中心接受培训的医护人员受到严格限制，目前，国内达·芬奇机器人培训中心，主要培训对象是手术医生和手术室的器械护士，内容为达·芬奇机器人系统基础操作、系统错误应对、手术操作练习[13] ，对于临床护理的培训甚少，无法满足种类繁多、复杂多变的实际临床护理[14]。对于胸外科病种达·芬奇机器人手术全程护理的系统化知识培训与带教寥寥无几[2]。除了专科手术配合之外，达·芬奇机器人手术全程护理系统化知识体系同样重要。这些知识体系需要规范化、标准化地培训，才能减少临床护理知识盲点。现阶段护士采取的培训模式为经验式带教，“口传心授式带教”，缺乏统一标准，缺乏质量控制，导致带教质量参差不齐，进而不能保证质量[13, 15]。因此，机器人辅助胸腔镜手术从术前准备到术后这一流程的碎片化护理知识全链条地整理出规范的护理培训模式非常重要。清单是包含一系列重要事项行为或有特定迅速若干步骤的列表工具，可帮助人们应对繁琐工作时因记忆力不足而导致的失误，其清晰明了、简单易行[13-16]。基于清单管理的培训中，按照临床实际制作的清单按照时间顺序、流程、关键点、顺序排列，可以保证项目不漏，也能突出重点[17- 18]。
因此，本研究构建机器人辅助胸腔镜手术围术期护理流程清单，重点在术前术后的临床护理中体现出ERAS理念，包括术前评估与准备，术后对患者饮食、运动、气道、疼痛等的管理[19]，使用清单管理列出从术前准备到术后护理的碎片化护理知识，不仅可以为今后机器人辅助胸腔镜手术围术期护理提供专业、科学、规范的带教资料，还可以规范护理流程，让护理人员在工作中有内容可参考，有计划地、连续地对患者进行围术期护理，减轻工作量，减少重复劳动，减少护理工作遗漏，使护理人员在临床工作中能够为患者实施全面的机器人辅助胸腔镜手术围术期护理，帮助低年资护士或实习护生尽早地掌握机器人辅助胸腔镜手术围术期护理要点，更加规范地进行护理[20]。
3.3 未来展望
目前我国护理人力资源仍然不足，护士在临床工作中还是以承担辅助治疗、基础护理为主，一旦护理工作量增加，难免会难以规范地落实对患者的护理操作，所以笔者发现在临床工作中，在保证患者安全的前提下，护理人员会根据自身经验，尽量地简化工作内容，以提高工作效率，这在刚步入临床的实习护生眼里看到的就是“临床带教老师的操作和学校里教的怎么不太一样”，究其根本原因，正是由于临床实际操作比理论上的操作减少了一部分步骤，节约了操作时间，从而造成临床实际与课堂教学脱节，使刚接触临床工作的实习护生产生困惑。本研究形成的机器人辅助胸腔镜手术围术期护理流程清单是对胸外科机器人辅助胸腔镜手术围术期护理流程的规范，是对胸外科围术期护理流程重要的补充，但不是机械化地要求胸外科护理人员或者胸外科实习护生照本宣科，死记硬背，机械性操作，而是希望在今后的护理工作中，无论是带教老师还是学生都可以带有批判性思维，提升护理工作质量，促进护理事业更好发展。下一步本课题小组将机器人辅助胸腔镜手术围术期护理流程清单应用于胸外科临床带教中，以检验本清单的临床适用性。
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图 1 生物信息学分析的流程图
DEGs：差异表达基因；WGCNA：加权基因共表达网络分析; GO：基因本体论；KEGG：京都基因和基因组百科全书；PPI：蛋白质-蛋白质相互作用；ROC：受试者操作特性曲线。
Figure 1. Flow diagram of the bioinformatics analysis
图 2 AF和SR样本组间的DEGs鉴定
A：去除批次效应后AF和SR组间的PCA图；B：前50个DEGs的热图；C：DEGs的火山图。
Figure 2. Identification of DEGs between AF and SR samples
图 3 免疫细胞浸润的分布和相关性
A：22种免疫细胞亚型的分布相对百分比；B：SR和AF组间22种免疫细胞亚型的浸润分数；C：22种免疫细胞亚型组成的相关矩阵。
Figure 3. Distribution and correlation of immune cell infiltration
图 4 WGCNA分析
A：无尺度分布网络的软阈值选择（β=10）；B：WGCNA网络模块分类（mergeCutHeight=0.25）；C：4种模块与7种免疫细胞亚型之间关联的热图；D：黑色模块与M2巨噬细胞之间的相关性散点图。
Figure 4. WGCNA analysis
图 5 DEIRGs的GO和KEGG功能富集分析
A：GO分析气泡图；B：KEGG分析气泡图。
Figure 5. GO and KEGG functional enrichment analysis of the DEIRGs
图 6 PPI网络筛选候选基因
A：DEGs与IRGs交集的韦恩图；B：PPI网络图；C：10个候选基因相关性及排名。
Figure 6. PPI network screening for candidate genes
图 7 机器学习算法识别 AF 生物标志物
A：LASSO；B：RF；C：SVM-RFE；D：3种预测模型ROC曲线比较。
Figure 7. Machine learning algorithm identifies AF biomarkers
图 8 生物标志物的诊断及预测效能
A：3个关键基因在AF和SR组间的差异表达箱线图；B：诊断模型的列线图；C～E：ROC曲线验证3个关键基因在外部数据集中的诊断有效性。***P<0.001。
Figure 8. Diagnostic and predictive efficacy of the biomarkers
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