Predictive Modeling of Chronic Kidney Disease with Hypertension or Diabetes Based on Machine Learning Algorithms
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摘要:
目的 构建社区高血压、糖尿病患者中慢性肾脏病（CKD）早期预测模型。 方法 群随机抽样昆明市4个城区的社区服务中心。对各中心建档居民分为疾病组（n = 1267）和对照组（n = 566），疾病组居民患有高血压和或糖尿病，对照组未患。分别调查2组CKD患病情况并进行问卷调查、实验室检查和人浆细胞瘤变异易位基因（PVT1）基因中5个单核苷酸多态位点等检测。Logistics回归筛选有统计学意义的危险因素纳入机器学习模型构建。算法模型包括支持向量机（SVM）、随机森林模型（RF），朴素贝叶斯（NB）模型和人工神经网络（ANN），并对比评价4个模型的效能和准确性进行比较分析。 结果 筛选出13项具有统计学意义的指标（P < 0.05），包括年龄、疾病类型、民族、血尿素氮、血肌酐、eGFR、PAM13量表分数、睡眠质量调查、熬夜情况、PVT1基因单核苷酸多态位点rs11993333及rs2720659。基于危险指标建立机器学习算法模型。ANN模型的准确度达94.6%、特异性为66.67%、Kappa值为0.7294、ROC和PRC曲线下面积（0.9418和0.9261）均高于其它3种模型；RF模型敏感性最高位100%。 结论 机器学习算法构建的CKD早期诊断模型在社区高血压或糖尿病患者中有较好的预测效能。尤其ANN模型各项性能优于其它。 Abstract:Objective To build the early predictive model for chronic kidney disease （CKD） in hypertension and diabetes patients in the community. Methods The CKD patients were recruited from 4 health care centers in 4 urban areas in Kunming. The control group was residents without hypertension and diabetes （n = 1267）. The disease group was residents with hypertension and/or diabetes （n = 566）. The questionnaire survey, physical examination, laboratory testing, and 5 SNPs gene types in the PVT1 gene. The risk factors, which were filtered with logistics regression, were used to build predictive models. Four machine learning algorithms were built: support vector machine （SVM）, random forest （RF）, Naïve Bayes （NB）, and artificial neural network （ANN） models. Results Thirteen indicators included in the final diagnostic model: age, disease type, ethnicity, blood urea nitrogen, creatinine, eGFR from MDRD, ACR, eGFR from EPI2009, PAM13 score, sleep quality survey, staying-up late, PVT1 SNP rs11993333 and rs2720659. The accuracy, specificity, Kappa value, AUC of ROC, and PRC of ANN are greater than those of the other 3 models. The sensitivity of RF is the highest among 4 types of machine learning. Conclusions The ANN predictive model has a good ability of efficiency and classification to predict CKD with hypertension and/or diabetes patients in the community. -
Key words:
- Chronic kidney disease /
- Machine learning /
- Predictive modeling /
- Hypertension /
- Diabetes
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随着人们饮食习惯及生活方式的改变，如过度清洁、杀菌剂及抗生素泛用等，人体免疫系统失衡呈现逐年递增趋势。人体免疫系统对外能抵抗病原体的入侵，减少感染性疾病发生；对内有监视作用，能清除发生突变的体细胞遏制肿瘤产生及减少罹患自身免疫性疾病的风险。患儿免疫过强可出现皮疹、出血点、鼻炎、喘息、过敏性休克等症状；免疫功能低下可出现反复感染、严重感染、特殊病原体感染或治疗效果不佳的感染[1]，甚至肿瘤发生，严重影响儿童生活质量，甚至危及生命。过敏性紫癜（henoch-schonlein purpura，HSP）是儿童时期较常发生的，以IgA介导的小血管炎，典型症状为非血小板减少性紫癜，伴或不伴腹部、关节、肾脏，甚至其它器官（脑、肺等血管炎）损害。维生素D除调节人体钙磷参与骨代谢外，还具有重要的免疫调控作用[2-3]，本研究通过检测HSP患儿及健康儿童维生素D的水平，探讨HSP患儿及健康儿童处于不同免疫状态下维生素D含量的变化，为HSP治疗提供新思路。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
将2022年7月至2023年7月在昆明市儿童医院就诊，符合HSP诊断标准[4]的130例患儿纳为观察组，观察组患儿需排外：合并严重感染、其它免疫性疾病、皮肤疾病或其它脏器严重功能障碍、佝偻病、骨质疏松者。HSP患儿年龄3岁5月至11岁4月，平均（6.1±1.5）岁，男72例，女58例。随机选取同时期在昆明市儿童医院儿保科体检的健康儿童100例作为正常对照组，年龄1岁1月～13岁6月，平均（5.6±2.9）岁，男51例，女49例。HSP组与正常对照组儿童年龄、性别构成差异比较，差异无统计学意义（P > 0.05），2组间具有可比性。该研究经医院伦理委员会的批准（2022-03-225-K01），并取得家长知情同意。
1.2 HSP诊断标准
可触性非血小板减少性皮肤紫癜（必要条件）伴以下任1条：（1）腹痛；（2）关节痛或关节炎；（3）肾脏病变（血尿或蛋白尿）；（4）任意部位病检示IgA沉积。但临床中部分患儿仅有单纯皮疹而无其它临床症状。2012年在长沙召开的儿童过敏性紫癜诊治会议上，专家提议：对于急性发作典型皮疹的患儿，排除其它相关疾病可行临床诊断，但对于非急性发作或皮疹不典型的患儿，仍需严格按照诊断标准，必要时完善皮肤病检诊断[4]。
1.3 检测
所有研究对象采集早晨空腹血3 mL，注入生化促凝管内，经3000 r/min的速度离心5 min，分离血清后注入EP管，放2～8 ℃冰箱当天送昆明金域医学检验所检测。利用Agilent高效液相色谱串联质谱仪测定血清25（OH）D含量。14岁以内血清25（OH）D正常参考值范围为50～250 nmol/L， < 50 nmol/L为维生素D不足[5]。
1.4 统计学处理
所测数据通过SPSS 21.0统计软件进行统计学分析。正态分布的计量资料以均数 ± 标准差（$ \bar x \pm s $）表示，HSP组与正常对照组儿童维生素D含量的比较采用两独立样本t检验，HSP组与正常对照组儿童维生素D不足率为计数资料，以n（%）表示，采用χ2检验，P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 HSP组与正常对照组25（OH）D含量的比较
HSP组患儿血清中25（OH）D含量较正常对照组降低，差异有统计学意义（P < 0.01），见表1。
表 1 HSP组与正常对照组25（OH）D含量的比较[（$\bar x \pm s $），nmol/L]Table 1. Comparison of 25（OH） D between HSP and control group [（$\bar x \pm s $），nmol/L]组别 25（OH）D HSP组 45.44±16.31 对照组 86.6±28.62 t 18.234 P < 0.001 * *P < 0.05。 2.2 HSP组与正常对照组中25（OH）D不足率的比较
HSP组患儿血清中25（OH）D不足率高于正常对照组，差异有统计学意义（P < 0.01），见表2。
表 2 HSP组与正常对照组25（OH）D不足率的比较Table 2. Comparison of vitamin D deficiency in children with HSP and control group组别 25（OH）D不足例数（n ） 25（OH）D不足比例（%） HSP组 87 66.9 对照组 5 5.0 χ2 90.304 P < 0.001 * *P < 0.05。 3. 讨论
维生素D是一种神经内分泌-免疫调节剂，维生素D可与免疫细胞相互作用。免疫细胞（T淋巴细胞、B淋巴细胞、抗原呈递细胞、巨噬细胞）可表达1-α羟化酶，将维生素D变为有生物活性的1，25-（OH）2D；免疫细胞（T淋巴细胞、B淋巴细胞、树突状细胞、单核/巨噬细胞、中性粒细胞）表达维生素D受体（vitamin D receptor，VDR）[6]，维生素D与VDR结合从而发挥调节免疫及参与钙磷代谢等作用。维生素D可增强机体固有免疫反应、抑制适应性免疫反应。维生素D通过促进固有免疫从而增强机体抵抗病原体入侵的能力，降低感染性疾病的发生。维生素D通过阻碍适应性免疫反应诱导免疫耐受，从而减少罹患自身免疫性疾病及缓解炎症后对机体的损伤。维生素D仅少量来源于食物，大多经日光照射合成或来源于维生素D营养补充剂，维生素D在人体肝脏、肾脏中分别经25-羟化酶、1-α羟化酶的2次羟化，变为有生物活性的1，25（OH）2D3[7-8]。因25（OH）D在血液中浓度高、半衰期长、相对稳定，被认为是维生素D营养评价的最好指标[9]。本文通过研究HSP及健康儿童25（OH）D的水平，探讨HSP患儿及健康儿童处于不同免疫状态下维生素D含量的变化，为儿童HSP治疗提供新策略。
本研究显示HSP患儿25（OH）D含量较正常儿童降低，HSP患儿维生素D不足率高于正常儿童，提示HSP发病可能与维生素D不足有关。HSP是儿童时期较常发生的免疫介导性小血管炎。在HSP发病中B淋巴细胞起重要作用，B细胞活性增强时可使浆细胞分泌到血液中的IgA、D、E、M、G增多，进而强化机体内体液免疫应答。其中IgA增多可引起儿童多系统IgA免疫复合物介导的小血管炎从而加重HSP症状。维生素D可通过抑制机体内B细胞的增值和诱导其凋亡，抑制浆细胞产生免疫球蛋白，从而减少HSP发病及缓解HSP症状[10]。HSP发生与免疫、遗传、感染等有关，微生物感染会诱发HSP。维生素D可增强机体固有免疫，减少感染性疾病的发生，维生素D促使单核细胞分化为有吞噬作用的巨噬细胞，并可提高巨噬细胞的吞噬及杀伤功能[11-12]；维生素D在促进中性粒细胞杀菌等免疫防御体系中起关键作用，维生素D可提高中性细胞抗菌肽活性，抗菌肽可致微生物膜失稳，影响细胞的通透性，导致病原体裂解[13]。维生素D不足与感染性疾病发生呈正相关，维生素D不足可能增加HSP发病率。综上所述，维生素D作为新型免疫调节剂，在HSP防治中具有积极作用。此外，维生素D亦可通过调节钙磷途径，改善HSP患儿使用激素时的钙缺乏症状，促进HSP患儿病情恢复。故在HSP患儿常规治疗的同时，需要强调维生素D的补充。
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图 3 支持向量机模型ROC和PRC的AUC
A：支持向量机模型ROC；B：支持向量机模型的PRC。
Figure 3. AUC of ROC and PRC in Support Vector Machine （SVM）
图 4 自由森林模型ROC和PRC的AUC
A：自由森林模型ROC；B：自由森林的PRC。
Figure 4. AUC of ROC and PRC in Random Forest （RF）
图 5 朴素贝叶斯模型ROC和PRC的AUC
A：朴素贝叶斯模型ROC；B：朴素贝叶斯模型的PRC。
Figure 5. AUC of ROC and PRC in Naïve Bayes （NB）
图 6 人工神经网络评价
A：人工神经网络模型各层图，I代表输入层，H代表隐藏层，O代表输出层，B代表偏倚矫正神经节点；B：ANN模型各指标重要性评价；C：人工神经网络模型的ROC；D：人工神经网络模型的PRC。
Figure 6. Evaluation for artificial neuron net （ANN）
表 1 研究对象分组数据分析[n（%）]
Table 1. Base line data analysis between control group and disease group[n（%）]
组别 n non-CKD CKD χ2 P 对照组 1267 1171（92.43） 96（7.58） 疾病组 高血压 344 258（75.00） 86（25.00） 糖尿病 96 68 （70.83） 28 （29.17） 149.64 < 0.0001* 高血压合并糖尿病 126 80（63.49） 46（36.51） *P < 0.05。 
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