Value of SHOX2 and RASSF1A Gene Methylation in Alveolar Lavage Fluid in Patients with Pulmonary Nodules or Masses in the Diagnosis of Lung Cancer
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摘要:
目的 通过肺组织活检或手术后病检结果来验证两基因甲基化指标检验肺部良、恶性结节诊断效能。 方法 进行前瞻性研究，收集2019年3月至2020年3月在云南省第三人民医院99例诊断为肺部结节、肿块的患者，行支气管镜检查收集支气管肺泡灌洗液（BALF）样本后，进行定期随访、肺穿刺活检、手术后病检。 结果 收集的99例肺部结节、肿块患者，经病理诊断后分为肺癌组（n = 50）和良性肺疾病组（n = 49）。肺癌组年龄（62.64±9.71）岁，良性肺疾病组年龄（60.48±13.69）岁，2组指标差异具有统计学意义（P = 0.032）；在肺癌的诊断过程中，发现SHOX2和RASSF1A基因任一阳性诊断肺癌的灵敏度分别为72%和58%，特异度分别为92.3%和95.9%。而这2个基因的联合检测在肺癌的诊断中表现出了更高的灵敏度，为0.84，远高于良性疾病组的0.102 （P < 0.001）。ROC曲线分析显示2个基因甲基化联合时灵敏度可提高至84%。 结论 肺泡灌洗液SHOX2和RASS1A基因甲基化检验对存在肺部结节或肿块影像表现的肺癌患者诊断具有良好的预测价值，在影像学和组织学诊断不明时，SHOX2和RASSF1A联合检验可以作为肺癌早期诊断的一个重要补充工具。 Abstract:Objective The diagnostic efficacy of the two gene methylation indexes was verified by lung biopsy or postoperative disease examination results. Methods A prospective study was conducted to collect 99 patients diagnosed with pulmonary nodules and masses in the Third People's Hospital of Yunnan Province from March 2019 to March 2020. After bronchoscopy and BALF samples were collected, regular follow-up, lung puncture biopsy and post-operative disease examination were performed. Results Ninety-nine patients with pulmonary nodules and masses were divided into lung cancer group（n = 50） and benign lung disease group（n = 49） after pathological diagnosis. The age of patients in the lung cancer group was（62.64±9.71） years, and that of the benign lung disease group was（60.48±13.69） years, and there was a statistical difference between the two groups（P = 0.032）. In the diagnosis of lung cancer, the sensitivity and specificity of SHOX2 and RASSF1A genes alone were found to be 72% and 58%, respectively, and 92.3% and 95.9%, respectively. The combined test of the two genes showed a higher sensitivity in the diagnosis of lung cancer, 0.84, compared to 0.102 in the benign disease group（P < 0.001）. ROC curve analysis showed that the sensitivity of the two genes could be increased to 84% when methylation was combined. Conclusion The methylation test of SHOX2 and RASS1A gene in alveolar lavage fluid has a good value in the diagnosis of lung cancer patients with pulmonary nodules and masses and SHOX2 combined with RASSF1A can be an important supplementary tool for early diagnosis of lung cancer when imaging and histological diagnosis are unclear. -
Key words:
- DNA methylation /
- SHOX2 /
- RASSF1A /
- Alveolar lavage fluid
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甲状腺癌起源于甲状腺滤泡上皮或滤泡旁上皮细胞，是头颈部最常见的恶性肿瘤[1]，2022年国家癌症中心公布我国甲状腺癌发病人数在所有新发癌症病例数中排名第七，女性恶性肿瘤中排名第四[2]。分化型甲状腺癌和髓样癌首选手术治疗。传统颈部开放甲状腺手术对患者颈前区的运动功能、感觉功能、美观功能均造成不同程度损害，严重影响患者的生活质量[3]。经腋窝入路腔镜甲状腺手术具有保护颈前区功能、操作精细化、微创化、疤痕隐蔽等优点[4-5]，得到甲状腺外科医师和患者的普遍认可。但该技术在我国开展时间不长，其疗效及安全性等方面仍存在争议，因此，本研究将经腋窝入路腔镜甲状腺手术与传统开放甲状腺手术进行比较，对经腋窝入路腔镜甲状腺手术的可行性和有效性进行分析。
1. 资料与方法
1.1 临床资料
选取2022年4月至2022年11月在云南省肿瘤医院收治符合纳入和排除标准的135例甲状腺乳头状癌患者，根据术式对患者进行分组，腔镜组69例，开放组66例，且所有入组病例的手术均由同组医生完成，获得患者知情同意，该项研究经云南省肿瘤医院伦理委员会批准（KYLX2023-029）。
1.2 纳入标准
（1）术后病理诊断为甲状腺乳头状癌T1N0-1aM0；（2）术前彩超或CT示肿瘤直径≤2.0 cm；（3）手术范围为单侧腺叶及峡部切除+同侧中央区淋巴结清扫；（4）术前喉镜检查声带活动无异常；（5）依从性良好，愿意配合完成本研究调查；（6）临床资料完整。
1.3 排除标准
（1）存在侧颈淋巴结转移或远处转移；（2）术前有气管、食管、迷走神经、喉返神经侵犯或受损的迹象或症状；（3）既往甲亢病史或同时合并甲亢；（4）合并其他恶性肿瘤病史[6]。
1.4 手术方式
开放组按传统甲状腺手术方式完成；腔镜组按腋窝入路腔镜甲状腺手术专家共识（2022版）[6]手术步骤完成。
1.5 观察指标
2组患者的临床资料、手术时长、术中出血量、术后引流量、拔管时间、并发症，住院时间、美容满意度主观评价、瘢痕评估采用温哥华瘢痕评分量表客观评价、术后疼痛及血钙、血磷、PTH水平。
1.6 统计学处理
统计分析采用SPSS26.0软件，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（$ \bar x \pm s $）表示，腔镜组与开放组相关数据比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以中位数（M），位数（Q25，Q75）表示，腔镜组与开放组2组间相关数据比较采用Mann-Whitney U检验；用频数及构成比来描述计数资料，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法；比较等级资料组间比较采用Mann-Whitney U检验，以P < 0.05认为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组一般资料比较
本研究中2组患者的年龄、BMI、性别、病灶位置、婚姻状态、受教育程度等一般资料相比，差异无统计学意义（P > 0.05），见表1。
表 1 腔镜组与开放组一般资料比较（$ \bar x \pm s $/n）Table 1. Endoscopic of general data between the endoscopic group and the open surgery group（$ \bar x \pm s $/n）组别 腔镜组
（n = 69）开放组
（n = 66）t/χ2 P 年龄（岁） 40.90±1.14 43.18±1.21 −1.372 0.172 BMI指数（kg/m2） 23.38±0.36 24.01±0.38 −1.199 0.233 性别（男/女） 5/64 9/57 1.483 0.223 病灶位置（左叶/右叶） 33/36 34/32 0.184 0.668 婚姻状态（未婚/已婚） 5/64 0/66 3.143 0.076 受教育程度（高中以下
/高中及以上）29/40 31/35 0.333 0.564 2.2 肿瘤病理学特征比较
2组临床病例术后大体标本的病理学特征相比，结果显示2组研究对象的肿瘤最大直径、是否为多灶、是否累及腺体被膜（无甲状腺外浸润，无肌肉肌膜、神经被膜、气管筋膜、食管外膜的受侵）、中央区淋巴结清扫数目、阳性淋巴结数目、淋巴结转移人数占比情况等病理学特征差异无统计学意义（P > 0.05），见表2。
表 2 腔镜组与开放组临床病理特征情况对比[n（%）]Table 2. Comparison of clinicopathological features between endoscopic group and open surgery group [n（%）]组别 腔镜组
（n = 69）开放组
（n = 66）Z/χ2 P 肿瘤最大直径（cm） 0.40（0.469，0.675） 0.40（0.420，0.629） −1.012 0.312 多灶型（n） 11（15.9） 6（9.1） 1.439 0.23 累及腺体被膜（n） 4（5.8） 4（6.1） 0 1 中央区淋巴结清扫数目（个） 5.00（4.18，5.61） 5.00（4.38，6.22） −0.29 0.772 阳性淋巴结数目（个） 0.00（0.44，1.12） 0.00（0.46，1.14） −0.008 0.994 淋巴结转移人数占比（n） 25（36.2） 23（34.8） 0.028 0.867 2.3 围手术期相关指标比较
2.3.1 手术时长、术中出血量、引流量、拔管时间比较
围手术期结果显示：腔镜组的术中出血量、术后住院时长明显小于开放组，差异有统计学意义（P < 0.05）；开放组的手术时长、术后引流量小于腔镜组，差异有统计学意义（P < 0.05），见表3。
表 3 腔镜组与开放组手术时长、术中出血量、引流量、住院时长比较（$ \bar x \pm s $）Table 3. Comparison of operation duration，intraoperative blood loss，drainage volume and hospital stay between endoscopic group and open surgery group（$ \bar x \pm s $）组别 腔镜组（n = 69） 开放组（n = 66） t/Z P 手术时长（min） 115.00（110.48，125.89） 75.00（73.17，83.56） −7.532 < 0.001* 术中出血量（mL） 8.00（7.61，9.93） 20.00（18.02，22.68） −7.479 < 0.001* 总引流量（mL） 112.00 ± 6.097 76.32 ± 3.225 5.107 < 0.001* 术后住院时长（d） 3.00（2.79，3.24） 4.00（3.34，3.85） −3.259 0.001* *P< 0.05。 2.3.2 术后疼痛评分
疼痛评分研究显示，腔镜组在疼痛评分明显小于开放组，差异有统计学意义（P < 0.05），且腔镜组术后疼痛的症状更少、更轻微，见表4。
表 4 术后第3天疼痛评分比较[n（%）]Table 4. Comparison of pain scores on day 3 after surgery [n（%）]组别 腔镜组
（n = 69）开放组
（n = 66）Z/χ2 P 疼痛 20.990 < 0.001* 轻度（1～3分） 61（88.4） 36（54.5） 中度（4～6分） 8（11.6） 28（42.4） 重度（7～10分） 0 2（3.0） *P < 0.05。 2.3.3 围手术期术后并发症比较
2组术后均未发生术后血肿、饮水呛咳、气管、食管损伤，乳糜漏等其他术后并发症，本研究显示，腔镜组发生暂时性声嘶少于开放组，差异有统计学意义（P < 0.05），腔镜组喉返神经，见图1。2组发生切口感染、手足麻木、皮下积液、皮下气肿相比，差异无统计学意义（P > 0.05），见表5。
表 5 术后并发症比较[n（%）]Table 5. Comparison of postoperative complications [n（%）]组别 腔镜组
（n = 69）开放组
（n = 66）χ2 P 暂时性声嘶 4（5.8） 11（16.7） 4.035 0.045* 切口感染 1（1.4） 1（1.5） Fisher 1.000 手足麻木 0 1（1.5） Fisher 0.489 皮下积液 2（2.9） 0 Fisher 0.497 皮下气肿 1（1.4） 0 Fisher 1.000 总发生率 8（11.6） 13（19.7） 1.686 0.194 *P < 0.05。 2.3.4 甲状旁腺功能比较
2组术前和术后第1月的血钙、血磷、PTH水平比较，开放组手术前后差异有统计学意义（P < 0.05）；腔镜组手术前后相比，差异无统计学意义（P > 0.05），见表6。术中腔镜组甲状旁腺见图2。
表 6 甲状旁腺功能及血钙、血磷水平比较[（$ \bar x \pm s $），（P25，P75）]Table 6. Comparison of parathyroid function and blood calcium and phosphorus levels [（$ \bar x \pm s $），（P25，P75）]组别 观察指标 术前 术后 t/Z P 腔镜组（n = 69） 血钙（mmol/L） 2.37 ± 0.012 2.34 ± 0.019 1.067 0.288 血磷（mmol/L） 1.16 ± 0.017 1.14 ± 0.023 0.258 0.302 PTH（mmol/L） 55.29（54.95，67.56） 48.81（44.77，56.40） −1.858 0.063 开放组（n = 66） 血钙（mmol/L） 2.37 ± 0.012 2.27 ± 0.024 6.254 < 0.001* 血磷（mmol/L） 1.15（1.12，1.21） 1.25（1.19，1.31） −2.129 0.033* PTH（pg/mL） 53.2（51.38，62.88） 44.0（39.60，51.65） −2.243 0.025* *P < 0.05。 2.3.5 术后瘢痕评估和美容满意度
腔镜组的温哥华瘢痕评分、美容满意度及吞咽联动效应显优于开放组，差异有统计学意义（P < 0.05），见表7。腔镜组和开放组手术疤痕见图3，图4。
表 7 术后瘢痕评估和美容满意度及颈部形态[n（%）]Table 7. Postoperative scar evaluation and cosmetic satisfaction [n（%）]组别 腔镜组
（n = 69）开放组
（n = 66）Z/χ2 P 瘢痕宽度（mm） 3.238 0.072 ≤1 41（59.4） 29（43.9） >1 28（40.6） 37（56.1） VSS（温哥华
瘢痕评分）−2.642 0.008* ≤4（良好） 40（58.0） 24（36.4） 5～7（轻度增生） 28（40.6） 38（57.6） ≥8（明显增生） 1（1.4） 4（6.0） 美容满意度 −3.167 0.002* 满意 53（76.8） 34（51.6） 一般 13（18.8） 22（33.3） 不满意 3（4.3） 10（15.2） 吞咽联动 0（0.0） 51（77.27） 85.690 0.001* *P < 0.05。 3. 讨论
2000年日本学者Ikeda[7]首次提出充气式经腋窝入路腔镜甲状腺切除术。2006年韩国学者chung等[8]首先报道无充气经腋窝入路腔镜甲状腺手术（endoscopic thyroidectomy by gasless unilateral axillary approach，ETGUA），2011年经过Tae团队进一步改良无充气经腋窝入路腔镜甲状腺手术的悬吊拉钩系统及手术技术，使该术式得到进一步推广和应用[9]。2017年葛明华、郑传铭团队[10]率先在国内开展应用ETGUA，并在手术体位摆放、手口设计、悬吊拉钩等方面又做进一步改良，并向全国快速推广该术式及悬吊拉钩的应用。
本研究显示腔镜组与开放组相比，病灶位置、大小、数目、中央区淋巴结转移阳性率等方面无明显差异，就肿瘤根治效果而言，与开放手术无差别，与国内外学者研究一致[11-12]。
2组患者术后均有发生暂时性声嘶，开放组发生声嘶的人数多于腔镜组（P < 0.05），与李秀萍等[13]研究一致。笔者分析：（1）ETGUA是颈侧方入路，即甲状腺背侧区域置于术野中央，此区域为甲状腺手术的高风险区域，即甲状旁腺、气管和食管显露和保护，喉返神经的的解剖，喉上神经的识别和保护，以及甲状腺上动脉、上静脉、中静脉、下动脉、下静脉的处理，中央区淋巴结清扫的风险区均在此区域内完成；（2）腔镜的放大效应下，术者能进行更加精细化的外科操作，对喉返神经具有更好的识别和保护[14-15]；（3）术者和抚镜手均为统一的手术视野，抚镜手可进入入主刀角色，使手术变成双主刀共同协同完成，增加了手术操作的安全性。ETGUA相比颈部开放手术为术者在肉眼下、牵拉肌肉来暴露甲状腺背侧区域，并且是单一主刀来完成手术更具优势。但即使在腔镜的放大效果和精细化外科操作来解剖喉返神经，仍难以完全避免发生肉眼不可见的损伤。有研究表明除术中操作对喉返神经的医源性损伤因素外，还存在术后炎症反应组织水肿压迫神经、神经滋养血管受损而缺血、术后组织粘连、疤痕收缩等原因[16]，笔者观察到腔镜组患者术后即使有轻微暂时性声嘶，但恢复很快，大致在第2周后即开始明显改善或完全缓解。本研究中腔镜组和开放组手术术后手足麻木的症状差异无统计学意义，但对比2组病例自身手术前后的血钙、血磷及PTH水平，开放组存在统计学差异，而腔镜组差异无统计学意义，这一结果可认为腔镜组术中对甲状旁腺功能的保护较开放组更具优势，与胡朝等[17]研究一致。
开放组的中、重度吞咽疼痛占比例明显高于腔镜组。分析原因：（1）ETGUA是通过颈侧区胸锁乳突肌胸骨部和锁骨部之间的自然肌肉间隙直接到达舌骨下肌群深面完成手术，颈前区域无皮瓣剥离及舌骨下肌群损伤，而颈前区皮瓣、舌骨下肌群需参与发音、吞咽等动作[18]，再加上颈前皮肤的术口疼痛，患者术后痛感显著高于腔镜组[19]；（2）颈横神经的皮支最终穿过颈阔肌而到达皮肤，开放手术需横断颈阔肌，并分离颈阔肌下间隙，存在神经皮支的神经末梢被切断，术后患者会出现疼痛、麻木或痛觉过敏等不适[20]。前瞻性研究表明[21]，开放甲状腺手术缝合颈阔肌会引起局部软组织的水肿和血液循环障碍，也会加重甲状腺手术后疼痛。Ryu等[5]、董汉华等[22]2项研究也表明腔镜组术后第1、2天疼痛评分显著低于开放组。本研究显示腔镜组术后疼痛较轻，且无吞咽痛和发音疼痛，患者整体康复状态更好、更快，所以住院时长小于开放组。
腔镜组术中出血量明显少于开放组，分析原因：（1）腔镜组手术由超声刀完成，超声刀的最大优点是具抓持、分离、切割、凝闭、打孔等多个功能由同一器械完成，简化手术操作，实现“无线结手术”，也让腔镜甲状腺手术进入“无血画面”的时代[23]；（2）腔镜组在高清腔镜放大作用下，手术路径均在颈部各筋膜层间的自然间隙内进行，可最大限度避免各微小血管损伤，减少出血及渗血[24]，陈孝磊等[25]研究也是如此，当然也有学者研究认为腔镜组与开放组的术中出血量比较无意义[26]。
本研究显示腔镜组手术时长更长、术后引流量更多。分析原因：（1）腔镜组手术需要分离皮瓣的面积更广，且胸前区皮瓣皮下脂肪层较颈前区厚，术后创面渗液更多而导致引流量较多；（2）ETGUA需辨别胸锁乳突肌胸骨头与锁骨头间的自然肌肉间隙。此间隙的个体差异性大，有的患者间隙紧密而难以辨认而导致手术时长差异大，建立手术空间需更多时间；（3）术中医护的配合、主刀与抚镜手配合均会影响手术进程；（4）国内目前尚无腔镜甲状腺手术的专用超声刀，借用腹腔镜、胸腔镜的普通超声刀进行手术，其刀头粗短笨拙、头端圆钝，钳口开口范围有限，难以满足腔镜甲状腺手术对神经血管高精度的解剖的腔镜操作要求。这与文献报道一致[27-30]。
2组研究对象均进行温哥华瘢痕评分，腔镜组的瘢痕愈合情况明显优于开放组。人体腋窝皮肤薄而松弛，张力小，形成的瘢痕或瘢痕增生的发生率和风险均低于颈前区，且瘢痕在人体隐蔽部位[31-32]，患者的美容满意度较高。开放组中一半以上患者在吞咽时会发生颈前区皮肤或手术疤痕随着喉气管结构的抬升而上升，且皮肤或手术疤痕会出现扭曲、皱缩、变形的吞咽联动效应，严重影响颈部美观性，对患者术后生活质量影响非常大，其生活质量低于腔镜组患者[25]。综上所述，ETGUA为颈侧方入路，将甲状腺手术的高风险即甲状腺背侧区域置于术野中央，并在腔镜的放大效应下进行更精细化的外科操作，且术者和抚镜手均在统一手术视野下共同完成手术，抚镜手进入主刀角色而使手术变成双主刀共同完成增加了手术操作的安全性，更利于喉返神经、甲状旁腺、气管、食管等重要结构的识别和保护。ETGUA均在颈部的各筋膜层之间的间隙内完成，创伤小于开放手术，术后疼痛轻，患者康复速度更快、住院时间更短。ETGUA提高了患者术后的生活质量，且治疗单侧乳头状癌T1N0-1aM0的肿瘤根治性等同于开放手术。
本研究为回顾性研究，随访时间短，不能全面评估ETGUA的长期疗效，可进一步通过大样本来研究ETGUA的长期疗效及生存质量分析。
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表 1 临床病例特征[（n）%/（$\bar x \pm s $）]
Table 1. Clinical case characteristics[（n）%/（$\bar x \pm s $）]
组别 总数（n=99） 肺癌组（n=50） 良性疾病组（n=49） χ2/t P 性别 男 56（57.00） 32（64.00） 24（49.00） 2.273 0.132 女 43（43.00） 18（36.00） 25（51.00） 年龄（岁） 61.79 ± 11.16 62.64 ± 9.71 60.48 ± 13.69 3.554 0.032* 吸烟 是 59（59.60） 39（78.00） 20（40.82） 14.210 < 0.001* 否 40（40.40） 11（22.00） 29（49.18） 结节大小（cm） 最大直径 3.714 ± 2.67 4.01 ± 2.33 3.14 ± 3.09 1.332 0.177 最小直径 2.90 ± 2.16 2.97 ± 1.65 2.26 ± 2.06 1.878 0.065 *P < 0.05。 
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表 2 2组SHOX2和RASSF1A基因组甲基化PCR检测结果 [n（%）]
Table 2. PCR results of SHOX2 and RASSF1A genome methylation in two groups [n（%）]
组别 n SHOX2 RASSF1A SHOX2、RASSF1A双阳性 SHOX2、RASSF1A任意阳性 肺癌组 50 37（74.00） 29（58.00） 24（48.00） 42（84.00） 良性疾病组 49 4（8.16） 2（4.08） 1（2.04） 5（10.20） χ2 44.211 33.451 27.693 54.046 P < 0.001* < 0.001* < 0.001* < 0.001* *P < 0.05。
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表 3 不同类型肺癌患者基因甲基化检测 [n（%）]
Table 3. Gene methylation in patients with different types of lung cancer [n（%）]
项目 n SHOX2 RASSF1A 二者均
阳性任一
阳性肺腺癌 23 19（82.60） 16（69.57） 13（56.52） 21（91.30） 肺鳞癌 14 10（71.43） 7（50.00） 5（35.71） 12（85.71） 大细胞癌 1 1（100.00） 1（100.00） 1（100.00） 1（100.00） 小细胞癌 1 1（100.00） 1（100.00） 1（100.00） 1（100.00） 腺鳞癌 2 1（50.00） 1（50.00） 1（50.00） 1（50.00） 其它类型癌 9 5（55.56） 3（33.33） 3（33.33） 6（66.67）
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表 4 多因素Logistics回归分析
Table 4. Multi-factor Logistics regression analysis
因素 B S.E Wald P OR 95% CI SHOX2 2.906 0.054 6.922 0.009* 12.675 2.146～20.451 RASSF1A 2.293 0.120 6.014 0.014* 3.644 1.245～8.245 吸烟 1.055 0.245 3.155 0.035* 1.354 1.1245～3.564 年龄 0.019 0.578 0.525 0.469 1.019 0.969～1.072 *P < 0.05。
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表 5 单一指标和双指标联合检测结果
Table 5. Combined detection results of single index and double index
指标 AUC 95%CI 灵敏度 特异度 约登指数 SHOX2 0.829 0.743～0.915 0.723 0.923 0.658 RASSF1A 0.770 0.674～0.886 0.580 0.959 0.539 SHOX2+
RASSF1A0.869 0.792～0.946 0.84 0.898 0.738
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