Clinical Features and Prognostic Factors of 310 Patients with Antituberculosis Drug-induced Liver Injury
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摘要:
目的 分析310例抗结核药物性肝损伤(anti-tuberculosis drug-induced liver injury,ATB-DILI)患者临床特点,探讨预后影响因素,为其预防及治疗提供参考。 方法 收集2020年11月至2022年11月昆明市第三人民医院结核科住院治疗符合ATB-DILI诊断的初治结核患者,按性别、年龄、既往史、结核类型、合并疾病、导致肝损伤的抗结核方案频次、保肝药使用情况、处理与转归等进行统计,分析患者临床特点及预后影响因素。 结果 纳入310例患者,男,148例(47.74%),女,162例(52.26%)。平均年龄(44.33±17.47)岁。34例患者有过敏史。异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇联合用药(244例,78.71%)是导致肝损伤例数最多的抗结核方案。ATB-DILI患者开始使用结核方案至出现肝损伤的中位时间为30 d,住院时间平均为(16.39±7.01 )d。使用最多的保肝药物为还原型谷胱甘肽(154例,49.68%),大多数患者联合使用2种保肝药(128例,41.29%)。肝损伤好转257例(82.90%),53例未愈(17.10%)。好转与未愈相比,饮酒、严重程度、临床分型、凝血酶时间(thrombin time,TT)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、总胆红素(total bilirubin,TBIL)、直接胆红素(direct bilirubin,DBIL)、间接胆红素(indirect bilirubin,IBIL)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-glutamyltransferase,GGT)差异具有统计学意义(P < 0.05),严重程度和ALP偏高是预后不良的独立危险因素。 结论 应用抗结核药物前应仔细询问患者有无基础肝病史和酗酒史,在抗结核治疗过程中,联合使用抗结核药比单一药物的应用造成肝损伤的严重程度要大,应谨慎使用可能导致肝损伤的药物并探索改良的抗结核方案,同时抗结核治疗期间尤其是用药后30 d内需定期监测肝功能,以减少不良反应的发生。 Abstract:Objective To analyze the clinical characteristics of 310 patients with anti-tuberculosis drug-induced liver injury (ATB-DILI), to explore prognostic influencing factors, and to provide reference for its prevention and treatment. Methods Primary tuberculosis patients hospitalized in the Department of Tuberculosis of the Third People's Hospital of Kunming from November 2020 to November 2022 who met the diagnosis of ATB-DILI were enrolled. Statistics by gender, age, history, type of tuberculosis, co-morbidities, frequency of anti-tuberculosis regimens leading to liver injury, use of hepatoprotective drugs, and management and regression were performed to analyze the clinical characteristics of the patients and the factors influencing their prognosis. Results 310 patients were included, male, 148 (47.74%) and female, 162 (52.26%). The mean age was 44.33±17.47 years. Thirty-four patients had a history of allergy. The combination of isoniazid, rifampicin, pyrazinamide, and ethambutol (244 patients, 78.71%) was the anti-tuberculosis regimen that resulted in the highest number of cases of hepatic injury. The median time between initiation of the tuberculosis regimen and the development of hepatic injury in patients with ATB-DILI was 30 d, and the mean duration of hospitalization was 16.39±7.01 d. The most used hepatoprotective drug was reduced glutathione (154 patients, 49.68%), and most patients used a combination of 2 hepatoprotective drugs (128 patients, 41.29%). Liver injury improved in 257 cases (82.90%) and failed in 53 cases (17.10%). The differences in alcohol consumption, severity, clinical staging, TT, ALP, TBIL, DBIL, IBIL, and GGT were statistically significant compared to those who did not recover (P < 0.05), and severity and high ALP were independent risk factors for poor prognosis. Conclusions Patients should be carefully asked if they have a history of basic liver disease and alcoholism before using anti-tuberculosis drugs. In the course of anti-tuberculosis treatment, the combined use of anti-tuberculosis drugs is more serious than the use of single drugs to cause liver damage. Drugs that may cause liver damage should be used with caution and improved anti-tuberculosis programs should be explored. At the same time, liver function should be monitored regularly during anti-tuberculosis treatment, especially 30 days after medication, in order to reduce the occurrence of adverse reactions. -
下颌磨牙的根管解剖非常复杂,根管治疗对牙髓专科医生是很大的挑战。我国人群的下颌磨牙根管解剖变异更为常见,尤其是下颌第二磨牙C形根管[1]及下颌第一磨牙额外牙根的变异[2]。本研究采用回顾性研究的方法分析云南昆明地区人群下颌第一和第二磨牙锥形束CT(Cone-beam computed tomography,CBCT)扫描数据,对于熟悉本地区人群下颌磨牙根管形态特征,提高治疗成功率具有非常重要的意义。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
选取2018年10月至2018年12月于云南省第一人民医院口腔医学中心就诊行CBCT检查的所有患者总共403名,分析符合纳入标准的人群下颌第一和第二磨牙CBCT资料。
1.2 准入和排除标准[3]
牙根根尖孔完全闭合;无根尖周炎症、牙根吸收或折断影像;无金属或其他固定修复材料;年龄17~80岁。排除标准:已接受根管治疗;根尖孔未完全闭合;牙根吸收、折断或炎症;有金属或其他固定修复体。
1.3 扫描方法
所有患者采取安全保护措施,口腔放射科医师严格检查,仪器为RAYSCAN α-3D口腔数字化体层摄影及全景X射线机,电压电流90 kVp、4 mA,最小层面厚度300 μm、像素0.15 mm、扫描时间9~14 s、视野100 cm2(10 cm × 10 cm)。
1.4 图像分析
Xelis dental-CDViewer软件(1.0.5.2)分析下颌第一和第二磨牙轴状面(CEJ到根尖)、冠状面(颊舌向)、矢状面(近远中向)连续图像,记录牙根数量、根管数量和类型、C形根管在不同观察平面的类型。两名牙髓专科医师独立分析,有争议时与口腔放射科医师讨论决定。
1.5 统计学处理
SPSS软件(19.0)分析数据,卡方检验进行不同性别、牙位和年龄组间发生率的差异比较,P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
筛选分析403个CBCT图像,最终有358名患者1 229颗牙齿获得准入,其中男性183名,女性175名,下颌第一磨牙603颗、下颌第二磨牙626颗。
2.1 下颌第一和第二磨牙牙根及根管数量
本研究人群下颌第一磨牙总共603颗,其中大部分为典型2牙根(85.57%),少数有远舌根(14.43%),大部分为4根管(近远中各2根管,73.96%),19.73%为3根管、4.48%为5根管、1.49%为6根管、0.33%只有2根管,远舌根管发生率为14.43%,近中中根管发生率为3.15%(19/603),另有1个牙齿为C型根管。
下颌第二磨牙总共626颗,其中67.09%为2牙根,2.08%为3牙根,30.83%为融合牙根,8.94%为2根管,57.51%为3根管,2.72%为4根管,30.83%为C形根管,见表1、图1。
表 1 昆明地区人群下颌磨牙牙根及根管数量构成比[n(%)]Table 1. Number and distribution of roots and root canals of mandibular molars in a Kunming population [n(%)]牙位 牙根 根管 1 2 3 2 3 4 5 6 下颌第一磨牙 0(0) 516(85.57) 87(14.43) 2(0.33) 119(19.73) 446(73.96) 27(4.48) 9(1.49) 下颌第二磨牙 193(30.83) 420(67.09) 13(2.08) 56(8.94) 360(57.51) 17(2.72) − − 2.2 下颌第二磨牙C形根管发生率及类型特征
本研究人群626颗下颌第二磨牙中有193颗为融合牙根,C形根管平均发生率为30.83%,女性高于男性(34.95% > 26.81%,P < 0.05),左右侧无显著性差异(30.94%、30.72%,P > 0.05),各年龄组间无显著性差异(分别为47.37%、35.51%、23.08%、28.21%,P > 0.05),见表2。
表 2 昆明地区人群下颌第二磨牙C形根管发生率[n(%)]Table 2. Incidence of C-shaped canalsin mandibular second molars in a Kunming population [n(%)]项目 总数 C形根管
数量C形根管
发生率n(%)检验统计值 P值 性别 男 317 85 26.81 4.529 0.033 女 309 108 34.95 牙位 左 320 99 30.94 0.000 0.987 右 306 94 30.72 年龄
(岁)17~19 19 9 47.37 20~39 321 114 35.51 40~59 208 48 23.08 > 60 78 22 28.21 注:各年龄组比较:17~19岁与20~39岁比较,χ2 = 0.682,P = 0.409;17~19岁与40~59岁比较,χ2 = 2.576,P = 0.109;17~19岁与 > 60岁比较,χ2 = 2.469,P = 0.116;20~39岁与40~59岁比较,χ2=:3.562,P=0.059;20~39岁与 > 60岁比较,χ2 = 2.370,P = 0.124;40~59岁与 > 60岁比较,χ2 = 0.016,P = 0.899。 根据Fan’ s分类标准[4]对下颌第二磨牙C形根管在不同水平的类型进行分析,结果如下:根管口水平C1型为58.03%、C2型23.32%、C3(c)型6.74%、C3(d)型9.84%、C4型2.07%,根中水平C1型为8.29%、C2型38.86%、C3(c)型31.61%、C3(d)型17.10%、C4型4.14%,根尖水平C2型3.63%、C3(c)型12.95%、C3(d)型47.67%、C4型35.75%,未发现C5型,见表3。
表 3 昆明地区人群下颌第二磨牙C形根管构成比分析[n(%)]Table 3. Distribution of the C-shaped canals at different level in mandibular second molarsin a Kunming population [n(%)]部位 C1 C2 C3c C3d C4 合计 根管口 112(58.03) 45(23.32) 13(6.74) 19(9.84) 4(2.07) 193 根中部 16(8.29) 75(38.86) 61(31.61) 33(17.10) 8(4.14) 193 根尖3 mm 0(0.00) 7(3.63) 25(12.95) 92(47.67) 69(35.75) 193 3. 讨论
下颌第一磨牙常见的变异就是远舌根(radix entomolaris,RE),可独立,也可与其他牙根融合,其探查和疏通比较困难。Qiao等[5]分析四川地区人群1174颗下颌第一磨牙的CBCT资料,结果发现远舌根管发生率为22.15%,高于本研究人群,Al-Alawi H等[6]对884个沙特人的下颌第一磨牙形态进行研究,远舌根发生率仅为4.3%,低于本地区人群(14.43%)。笔者进一步对远舌根管形态进行分析,结果发现87.36%为Vertucci Ⅰ型,6.90%为Ⅱ型,5.75%为Ⅲ型。
下颌第一磨牙近中二根管间有时会有1个额外根管,称为近中中根管(mesial middle canal,MMC),可独立存在或融合,临床发生率为1%-15%[7]。Yang等[8]研究发现我国南方地区人群MMC发生率为9.03%,本研究人群603颗下颌第一磨牙绝大多数为4个根管,MMC发生率为3.15%。
下颌第二磨牙最常见的变异就是C形根管,有明显种族差异。Zheng等[9]研究发现中国西部人群下颌第二磨牙C形根管发生率为39%,与性别、年龄或牙位无关。本研究人群下颌第二磨牙C形根管发生率为30.83%,高于全球人群平均发生率(13.9%),女性较为常见,与年龄或牙位无关,这一点与Zheng等[9]研究结果有所区别。
Fan等[5]将C形根管分为5型:C1为连续C形、C2为分号形、C3c有3个独立根管、C3d有2个独立根管、C4为单根管、C5无根管影像。C形根管的形态从根管口到根尖孔移行过程中会有变化。Zheng等[9]发现从根管口到根尖孔C1和C2型根管逐渐减少,C3和C4型逐渐增多,与本研究结果一致。本研究人群C形根管在根管口绝大多数(81.35%)为C1和C2型,移行到中部变为C2和C3c型(70.47%),到根尖C3d和C4型又增多(83.42%),这意味着连续C形和分号形(C1和C2)很可能在根管中部或根尖分为2或3个根管,治疗时应特别注意。C1和C2型根管清理和成形比C3和C4型要困难得多,治疗时应加强化学预备。
昆明地区人群下颌第一磨牙远舌根管和第二磨牙C形根管的变异较常见,术前充分了解其根管形态特征,结合口腔手术显微镜和超声器械使用,可有效提升根管治疗成功率。
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表 1 患者临床资料[n(%)]
Table 1. Clinical data of patients[n(%)]
类别 项目 例次 类别 项目 例次 性别 男 148(47.74) 合并疾病 低蛋白血症 147(47.42) 女 162(52.26) 高尿酸血症 104(33.55) 年龄 < 20岁 20(6.45) 细胞免疫缺陷 75(24.19) 20~39岁 112(36.13) 营养不良 65(20.97) 40~59岁 113(36.45) 白细胞减少 41(13.23) ≥60岁 65(20.97) 高血压 37(11.94) 婚姻 已婚 255(82.26) 基础肝病 31(10) 未婚 55(17.74) 糖尿病 23(7.42) 职业 农民 157(50.65) 临床分型 肝细胞损伤型 207(66.77) 其他 109(35.16) 肝脏生物化学异常 90(29.03) 学生 25(8.06) 胆汁淤积型 8(2.58) 职员 19(6.13) 混合型 5(1.61) 籍贯 云南省 276(89.03) 严重程度 1级(轻度肝损伤) 275(88.71) 其他省份 34(10.97) 2级(中度肝损伤) 27(8.71) 民族 汉族 234(75.48) 3级(重度肝损伤) 5(1.61) 非汉族 76(24.52) 4级(ALF) 3(0.97) 过敏史 有 34(10.97) 出现肝损时间 < 7 d 27(8.71) 无 276(89.03) 7~30 d 205(66.13) 吸烟史 有 34(10.97) 31~60 d 47(15.16) 无 276(89.03) > 60 d 31(10) 饮酒史 有 32(10.32) 转归 好转 257(82.9) 无 278(89.68) 未愈 53(17.1) 结核类型 单纯肺结核 109(35.16) 肺外结核 201(64.84) 表 2 导致肝损伤的抗结核方案[n(%)]
Table 2. Anti-tuberculosis regimens leading to liver injury[n(%)]
抗结核方案 例次 异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇 243(78.39) 异烟肼、利福平、乙胺丁醇、左氧氟沙星 18(5.81) 异烟肼、利福喷丁、乙胺丁醇、左氧氟沙星 11(3.55) 帕司烟肼、利福喷丁、乙胺丁醇、左氧氟沙星 5(1.61) 异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、左氧氟沙星 4(1.29) 异烟肼、利福喷丁、吡嗪酰胺、乙胺丁醇 4(1.29) 异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、
莫西沙星4(1.29) 异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、左氧氟沙星 3(0.97) 帕司烟肼、利福喷丁、吡嗪酰胺、乙胺丁醇 2(0.65) 异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、莫西沙星 2(0.65) 注:抗结核药物用法用量:异烟肼:成人0.3 g/d,儿童10~15 mg/(kg·d);利福平:成人0.45~0.60 g/d,儿童10~20 mg/(kg·d);吡嗪酰胺:成人20~30 mg/(kg·d),儿童30~40 mg/(kg·d);乙胺丁醇:成人0.75 g/d;左氧氟沙星:0.1 g/次,2~3次/d,最大剂量可增至0.6 g/d,分3次口服;莫西沙星:0.4 g/d;帕司烟肼:成人10~20 mg/(kg·d),儿童20~40 mg/(kg·d);利福喷丁:成人0.6 g/次,1次/d,1~2次/周。 表 3 保肝药使用情况
Table 3. Use of hepatoprotective drugs
项目 例次(n) 占比(%) 还原型谷胱甘肽 154 49.68 双环醇 136 43.87 异甘草酸镁 100 32.26 注射用肝水解肽 98 31.61 多烯磷脂酰胆碱 89 28.71 当飞利肝宁 50 16.13 丁二磺酸腺苷蛋氨酸S 22 7.10 甘草酸二胺 11 3.55 水飞蓟宾 9 2.90 复方甘草酸单铵S 9 2.90 硫普罗宁 2 0.65 使用1种保肝药 80 25.81 联合2种保肝药 128 41.29 联合3种保肝药 64 20.65 联合4种保肝药 32 10.32 联合5种保肝药 6 1.94 表 4 不同严重程度ATB-DILI患者临床资料比较[n(%)]
Table 4. Comparison of clinical data of ATB-DILI patients with different severity[n(%)]
项目 1级轻度肝损伤(n=275) 2级中度肝损伤(n=27) 3级重度肝损伤及以上(n=8) 性别 男 127(46.20) 17(63.00) 4(50.00) 女 148(53.80) 10(37.00) 4(50.00) 过敏史 否 245(89.10) 25(92.60) 6(75.00) 是 30(10.90) 2(7.40) 2(25.00) 吸烟 否 247(89.80) 22(81.50) 7(87.50) 是 28(10.20) 5(18.50) 1(12.50) 饮酒 否 251(91.30) 21(77.80) 6(75.00) 是 24(8.70) 6(22.20) 2(25.00) 合并糖尿病 否 255(92.70) 25(92.60) 7(87.50) 是 20(7.30) 2(7.40) 1(12.50) 合并高血压 否 245(89.10) 21(77.80) 7(87.50) 是 30(10.90) 6(22.20) 1(12.50) 合并基础肝病 否 248(90.20) 24(88.90) 6(75.00) 是 27(9.80) 3(11.10) 2(25.00) 合并营养不良 否 163(59.30) 10(37.00) 3(37.50) 是 112(40.70) 17(63.00) 5(62.50) 临床分型 肝细胞损伤型 186(67.60) 15(55.60) 6(75.00) 胆汁淤积型 6(2.20) 2(7.40) 0(0.00) 混合型 2(0.70) 2(7.40) 1(12.50) 肝脏生物化学异常 81(29.50) 8(29.60) 1(12.50) 保肝药种类 1种 73(26.50) 7(25.90) 0(0.00) 联合2种 115(41.80) 8(29.60) 5(62.50) 联合3种 55(20.00) 6(22.20) 3(37.50) 联合4种 27(9.80) 5(18.50) 0(0.00) 联合5种 5(1.80) 1(3.70) 0(0.00) 预后 好转 239(86.90) 14(51.90) 4(50.00) 未愈 36(13.10) 13(48.10) 4(50.00) 表 5 影响预后的单因素分析[n(%)/M(P25,P75]
Table 5. Analysis of single factors influencing prognosis[n(%)/M(P25,P75]
项目 好转(n=257) 未愈(n=53) Z/χ2 P 性别 0.044 0.833 男 122(82.43) 26(17.57) 女 135(83.33) 27(16.67) 合并基础肝病 0.069 0.793 否 231(83.09) 47(16.91) 是 26(81.25) 6(18.75) 合并糖尿病 0.002 0.969 否 238(82.93) 49(17.07) 是 19(82.61) 4(17.39) 吸烟史 1.115 0.291 无 231(83.70) 45(16.30) 有 26(76.47) 8(23.53) 饮酒史 5.043 0.025* 无 235(84.53) 43(15.47) 有 22(68.75) 10(31.25) 合并高血压 0.607 0.436 否 228(83.52) 45(16.48) 是 29(78.38) 8(21.62) 合并细胞免疫缺陷 0.004 0.950 否 195(82.98) 40(17.02) 是 62(82.67) 13(17.33) 合并营养不良 2.403 0.121 否 151(85.80) 25(14.20) 是 106(79.10) 28(20.90) 严重程度 27.591 < 0.001 ** 1级 239(86.91) 36(13.09) 2级 14(51.85) 13(48.15) 3级及以上 4(50.00) 4(50.00) 临床分型 18.159 < 0.001 ** 肝细胞损伤型 181(87.44) 26(12.56) 胆汁淤积型 3(37.50) 5(62.50) 混合型 3(60.00) 2(40.00) 肝脏生物化学异常 70(77.78) 20(22.22) 导致肝损伤的抗结核方案 0.810 0.368 标化方案 199(81.89) 44(18.11) 非标化方案 58(86.57) 9(13.43) 保肝药种类 5.369 0.249 1种 73(91.25) 7(8.75) 联合2种 102(79.69) 26(20.31) 联合3种 51(79.69) 13(20.31) 联合4种 26(81.25) 6(18.75) 联合5种 5(83.33) 1(16.67) 年龄(岁) 45.00(30.00,56.00) 48.00(27.00,57.00) 0.125 0.724 BMI(kg/m2) 20.31(18.73,22.66) 20.42(18.71,22.57) 0.066 0.797 出现肝损时间(d) 30.00(13.00,30.00) 30.00(10.00,60.00) 0.280 0.598 PT(s) 13.74(12.96,14.80) 14.01(12.63,14.98) 0.316 0.574 PT% 0.84(0.78,0.89) 0.83(0.77,0.91) 0.306 0.580 INR 1.14(1.08,1.23) 1.17(1.05,1.25) 0.280 0.595 APTT(s) 30.72(27.26,35.36) 31.40(27.44,35.18) 0.001 0.982 TT(s) 15.68(14.84,16.81) 16.54(15.18,17.80) 10.066 0.002** FIB(g/L) 2.68(2.24,3.56) 2.52(2.07,3.32) 1.779 0.182 TP(g/L) 63.00(59.20,66.80) 62.10(58.10,69.50) 0.075 0.784 ALB(g/L) 35.80(32.10,38.60) 34.40(30.80,38.25) 2.269 0.132 GLOB(g/L) 26.80(24.40,31.10) 28.90(23.80,32.20) 1.268 0.260 TBIL(μmol/L) 9.20(7.10,14.20) 17.50(7.80,49.80) 13.218 < 0.001 ** DBIL(μmol/L) 3.60(2.50,6.10) 6.70(2.80,26.10) 12.550 < 0.001 ** IBIL(μmol/L) 5.70(4.10,7.60) 7.00(4.90,15.80) 10.052 0.002** ALT(U/L) 159.60(150.00,260.00) 150.00(150.00,247.00) 0.054 0.816 AST(U/L) 119.00(72.00,190.50) 128.00(73.50,274.00) 0.873 0.350 ALP(U/L) 74.00(60.50,97.50) 101.00(71.00,162.50) 15.969 < 0.001 ** GGT(U/L) 67.30(48.25,114.55) 89.50(50.75,161.10) 4.178 0.041* *P < 0.05, **P < 0.01。 表 6 预后的Logistic回归分析变量赋值
Table 6. Prognostic variable assignment by Logistic regression analysis
因素 规定值 分组 0=好转,1=未愈 饮酒史 0=否,1=是 严重程度 0=1级,1=2级,2=3级及以上 临床分型 0=肝细胞损伤型,1=胆汁淤积型,
2=混合型,3=肝脏生物化学异常表 7 预后的Logistic回归分析
Table 7. Logistic regression analysis of prognosis
项目 β S.E Wald OR 95%CI P 饮酒史 0.691 0.496 1.942 1.996 0.755~5.278 0.163 严重程度 1.026 0.506 4.109 2.789 1.035~7.518 0.043* 临床分型 0.123 0.123 1.010 1.131 0.889~1.438 0.315 TT(s) 0.084 0.093 0.802 1.087 0.905~1.305 0.370 TBIL(umol/L) −0.007 0.024 0.077 0.993 0.948~1.041 0.781 DBIL(umol/L) 0.018 0.032 0.316 1.018 0.956~1.085 0.574 IBIL(umol/L) −0.007 0.018 0.181 0.993 0.959~1.027 0.671 ALP(U/L) 0.010 0.004 8.611 1.010 1.003~1.018 0.003** GGT(U/L) −0.003 0.002 1.328 0.998 0.993~1.002 0.249 常量 −5.997 1.734 11.964 0.002 0.001 *P < 0.05, **P < 0.01。 -
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