Comparative Study on Transdermal Absorption of Bulleyaconitine A in Four Skin Barrier Models of Rabbits
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摘要:
目的 对比研究草乌甲素凝胶贴在正常家兔正常皮肤、正常家兔破损皮肤、病理损伤正常皮肤、病理损伤破损皮肤4种皮肤屏障模型在体透皮吸收。 方法 采用肌肉注射50%甘油的方法获得病理损伤模型家兔，采用1号砂纸包裹木棒轻轻摩擦皮肤表面至变为浅红的方法制备破损皮肤。4种皮肤屏障模型经皮给予草乌甲素凝胶贴，正常皮肤于给药后1 h、2 h、3 h、4 h、5 h、6 h、8 h、10 h采血，破损皮肤于给药后1 h、2 h、3 h、4 h、5 h、6 h、8 h、10 h、12 h、24 h、36 h采血，HPLC-MS/MS检测4种模型家兔草乌甲素给药后不同时间点血浆药物浓度，采用DAS 3.2.0计算药代参数，SPSS 23.0进行组间药代参数统计。 结果 AUC(0-t)、AUC(0-∞)、Cmax 3个药代参数在4种皮肤屏障模型家兔的变化趋势一致，大小分别为：正常家兔破损皮肤>病理损伤破损皮肤>病理损伤正常皮肤>正常家兔正常皮肤。皮肤外环境不同对草乌甲素透过率产生较大影响，破损皮肤透过率明显高于正常皮肤（P < 0.05）；单纯病理损伤（内伤），皮肤状态一致，草乌甲素的吸收、消除的程度和速度均无明显影响（ P > 0.05）；模拟外伤所致正常家兔破损皮肤、内外伤的病理损伤破损皮肤与正常家兔正常皮肤相比，草乌甲素吸收程度大幅提高、消除能力明显降低（ P < 0.05）。 结论 皮肤角质层的屏障功能是草乌甲素透皮吸收的主要限制因素，外伤或内外伤状态下，可能导致草乌甲素在体内蓄积，影响用药安全。在进行经皮给药制剂试验研究时，应同时进行正常和模拟外伤所致的破损皮肤或内外伤的病理损伤破损皮肤模型对比研究，模拟临床肌肉、皮肤受到内外伤的情况下透皮吸收，将有助于更加全面准确地评价经皮给药制剂药效、药代和毒理特性。 Abstract:Objective To compare the transdermal absorption of Bulleyaconitine A on normal rabbit intact skin, normal rabbit damaged skin, pathological damaged normal skin, and pathological damaged injured skin barrier models in vivo. Methods The rabbit model of pathological injury was obtained by intramuscular injection of 50% glycerol. The damaged skin was prepared by gently rubbing the skin surface with a wooden stick wrapped in No. 1 sandpaper until it turned light red. Four skin barrier models were topically treated with Bulleyaconitine A gel. Blood samples were collected at various time points after drug administration for normal skin （1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 8 h, 10 h） and damaged skin （1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 8 h, 10 h, 12 h, 24 h, 36 h）. HPLC-MS/MS was used to detect drug concentrations in rabbit models at different time points after Carbenoxolone administration. Drug pharmacokinetic parameters were calculated using DAS 3.2.0, and inter-group pharmacokinetic parameters were statistically analyzed using SPSS 23.0. Results The trends of three pharmacokinetic parameters, AUC（0-t）, AUC（0-∞）, and Cmax, in four skin barrier models of rabbits are consistent. They are as follows in size order: intact skin of normal rabbits > damaged skin from pathological injury > intact skin from pathological injury > intact skin of normal rabbits. Different external skin environments have a significant impact on the permeability of Bulleyaconitine A absorption. The permeability of damaged skin is significantly higher than that of normal skin （P < 0.05）. Pure pathological damage （internal injury）, with consistent skin conditions, shows no significant impact on the absorption and elimination of Chuanwu （ P > 0.05）. Compared to intact skin of normal rabbits, damaged skin from simulated external trauma, and damaged skin from internal and external trauma, the absorption of Bulleyaconitine A significantly increases and the elimination capacity significantly decreases （ P < 0.05）. Conclusion The barrier function of the stratum corneum is the main limiting factor for Bulleyaconitine A transdermal absorption. Bulleconitine A may accumulate in the body under the condition of trauma or internal or external injuries, which may affect drug safety. When conducting experiments on transdermal drug delivery formulations, it is advisable to simultaneously compare normal skin with damaged skin caused by simulated trauma or pathological damage from internal and external injuries. Studying the transdermal absorption under conditions simulating clinical muscle and skin injuries from internal and external trauma will help in a more comprehensive and accurate evaluation of the efficacy, pharmacokinetics, and toxicological properties of transdermal drug delivery formulations. -
Key words:
- Bulleyaconitine A /
- Normal skin /
- Damaged skin /
- Pathological injury /
- HPLC-MS/MS
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颅内动脉瘤（intracranial aneurysm ，IA）是临床中致死率与伤残率极高的脑血管疾病，发病率约2%～5%。IA破裂后12%的患者在到达医院前死亡，1个月内超过50%的死亡率，剩余超过30%的患者将进一步出现迟发性神经功能缺失，患者预后极差[1]，动脉瘤的发生发展涉及遗传、血流动力学、环境以及生活习惯等多种因素，但其确切的病理生理机制尚未阐明，后交通动脉一般借大脑后动脉与动眼神经分开而不与其接触，当血管分叉处动脉瘤突然增大便可压迫动眼神经，导致动眼神经麻痹等严重的后果；另一方面，随着体检的普及和成像技术的发展，颅内未破裂的后交通动脉瘤的检出率明显增高，这些动脉瘤将会如何发展？破裂的风险有多少？对患者及家属至关重要。4D-CTA成像是一种无创血管造影技术，可实现图像的实时处理和定量分析，在脑卒中等脑血管疾病的诊断中已经取得了良好的效果[2]。同时，血清学检查也已广泛应用于临床，基质细胞衍生因子-1（SDF-1a）属于 CXCR 趋化因子家族，是一种炎性趋化因子，来源于骨髓间充质干细胞，SDF-1a能与趋化因子受体4（CXCR4）特异性结合，形成SDF-1a/CXCR4生物轴，参与血管生成和炎症反应等生物学过程[3]。Shi 等[4]发现预后良好的急性缺血性脑卒中患者的 SDF-1a水平低于预后不良者，提示 SDF-1a水平与患者病情严重程度及预后不良呈正相关。然而，SDF-1 a在颅内动脉瘤破裂诊断中少有报道，在动脉瘤发生发展的研究中，SDF-1a/CXCR4信号通路通过影响血管壁的炎症反应及平滑肌功能，从而在后交通动脉瘤的发生、发展和破裂中起到了关键作用，逐渐成为了新的研究焦点，并且少有影像学结合基础方面共同研究颅内动脉瘤，本研究利用 4D-CTA 结合SDF-1 a在评估颅内后交通动脉瘤破裂风险方面的价值。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
将 2022年 2 月至 2023 年 2 月期间接受治疗的 50 例未破裂颅内后交通动脉瘤患者和 50 例破裂颅内后交通动脉瘤患者分为未破裂组 1 和破裂组 1。在破裂 1 组中，男性24例 ，女性26例 ，年龄 51～73 岁，平均年龄（62.30±3.44）岁。2组的总体数据均衡，具有可比性（P > 0.05）。 未破裂组男性 29 例，女性 21 例，年龄 49～71 岁，平 均（61.05±3.57）岁。破裂组男 24 例，女 26 例，年龄 50～74 岁，平均（62.30±3.47）岁。2 组间一般资料平衡良好，具有可比性（P > 0.05）。
1.2 纳入和排除标准
纳入标准[5]：（1）通过脑血管造影术确诊为颅内动脉瘤的患者；（2）首次确诊的患者；（3）有明确病变动脉的患者；（4）患者及其家属签署知情同意书的患者。
排除标准：（1）合并感染者；（2）因外伤继发颅内动脉瘤者；（3）并发其他脑血管畸形者；（4）对造影剂过敏者；（5）并发恶性肿瘤者。2组数据同时适用于纳入标准和排除标准。本研究通过昆明市医学委员会批准（2023-223-01）。
1.3 4D-CTA
使用日本佳能320 层 CT 扫描仪进行扫描，扫描范围覆盖整个大脑，管电压为 120 kV，电流为 300 mA；扫描总时间为 14.30 s，扫描管旋转一圈的时间为 0.75 s。向肘前静脉注射碘佛醇（300 mg碘/mL，30 mL）和 30 mL生理盐水，然后进行动态扫描。
1.4 图像后处理
将所获得的原始图像及减影图像传送至Start Vitrea工作站，重建层厚0.5 mm、层间距0.4 mm，从多角度、多方位观察。（1）动脉瘤的瘤颈是指动脉瘤与载瘤动脉相交的两点间连线，瘤高是指动脉瘤底部最高处与动脉瘤颈部中点的连线，瘤颈比（AR）= 瘤高/瘤颈（图1）；（2）动脉瘤的大小：寻找动脉瘤的最大宽度与瘤高2个数值中的最大者；动脉瘤的最大宽度定义为垂直于瘤高的、连接动脉瘤两侧壁的最大段长度；动脉瘤的瘤高与载瘤动脉直径比（SR）=瘤高/载瘤动脉平均直径（图1）。（3）VOR = Volume（动脉瘤体积）/ Ostium Area（动脉瘤底面积），见图1。
破裂组右侧大脑中动脉瘤。0%～100% 代表4D-CTA 中的10 个期相，在这 10 幅动态图中，10%、60%、90%连续3个期限可见动脉瘤瘤底出现搏动点，见图2 。
图像都在多个层面上进行旋转重建，整个动脉瘤显示在同一位置，以减少测量误差；多层旋转重建后动脉瘤边界的自动追踪显示了动脉口面积和动脉瘤体积并在下图自动显示，见图3。
图 3 AR、SR 及 VOR 数值 测量图示并动脉瘤基底部见异常搏动点（黄箭头所示）Figure 3. Diagram of 4D measurement of AR，SR，and VOR values（shown by yellow arrow）4D-CTA成像经过图像渲染后可以更接近DSA图像，见到经过动脉瘤侧壁喷射出血液，见图4。
图 4 4D-CTA成像 后交通动脉异常搏动点（绿箭头）Figure 4. Abnormal pulse points of Traffic artery after 4D-CTA （green arrow）1.5 检测 SDF-1水平
抽取每位患者的外周肘静脉血（5 mL）并离心。然后采集血清，使用酶联免疫吸附试验（西门子）检测SDF-1a水平。
1.6 分组方法
未破裂组 1 的患者接受保守治疗，并随访 12 个月以后观察动脉瘤破裂情况。在此基础上，动脉瘤破裂的患者被纳入破裂组2，动脉瘤未破裂的患者被纳入未破裂组2。
1.7 观察指标
（1） 4D-CTA 成像特征：记录肿瘤颈宽（Wn）、肿瘤体高（H）、肿瘤长径/母动脉平均直径（AR）、肿瘤长径（L）、母动脉平均直径（DA）、H/DA（SR）和 H/Wn；（2）SDF-1：记录并比较 SDF-1 水平。
1.8 统计学处理
统计分析采用 SPSS24.0 软件，绘制接收者操作特征曲线（ROC）并计算曲线下面积（AUC），据此检验 4D-CTA 结合SDF-1 对颅内动脉瘤破裂的诊断和预测价值。P<0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 破裂组1和非破裂组1 影像数据结合SDF-1水平联合诊断
破裂组1和非破裂组1 SDF-1结合颅内后交通动脉瘤Wn、AR、L、SR）和血清SDF-1组合联合诊断， 破裂1组SDF-1水平[（149.48±13.22）μg/L高于非破裂1组[（135.03±11.01） μg/L（t=5.90，P < 0.001），差异有统计学意义，见表1。 4D-CTA测量Wn、AR、L、SR）和血清SDF-1水平为检验变量，绘制ROC曲线。Wn、AR、L、SR、SDF-1及其联合诊断颅内后交通动脉瘤破裂的AUC均>0.70，联合诊断有价值（表2、图5）。
表 1 破裂组1和非破裂组1 SDF-1对比[μg/L，（$\bar x \pm s $）]Table 1. Comparison of SDF-1 between unruptured group 1 and ruptured group 1 [μg/L，（$\bar x \pm s $）]组别 SDF-1 破裂组 1 （n=50） 135.03±11.01 非破裂 1 （n=50） 149.48±13.22 T 5.900 P <0.001* *P<0.05。 表 2 4D-CTA联合SDF-1对颅内后交通动脉瘤破裂的诊断价值Table 2. Diagnostic value of 4D-CTA combined with SDF-1 in the rupture of intracranial posterior communicating aneurysms.因素 AUC 临界值 95%CI P 特性异 敏感性 Wn 0.844 2.990 0.765～0.923 <0.001* 0.760 0.860 AR 0.888 1.115 0.818～0.958 <0.001* 0.840 0.900 L 0.834 4.585 0.758～0.909 <0.001* 0.660 0.820 SR 0.771 1.255 0.679～0.863 <0.001* 0.680 0.740 SDF-1 0.800 141.155 0.712～0.887 <0.001* 0.760 0.760 Combination 0.976 0.953～0.999 <0.001* 0.880 0.960 *P<0.05。 
图 5 4D-CTA联合SDF-1对颅内后交通动脉瘤破裂的诊断价值Figure 5. Diagnostic value of 4D-CTA combined with SDF-1 in the rupture of intracranial posterior communicating aneurysms2.2 破裂组2和非破裂组2 SDF-1水平和以及颅内动脉瘤Wn、AR、L、SR）和血清SDF-1水联合诊断
破裂组2 的 SDF-1 水平[（142.38±11.22）μg/L]高于非破裂组 2 [（128.13±10.22）μg/L]（t=4.660，P<0.001），差异有统计学意义，见表3。 4D-CTA 测量Wn、AR、L 、SR及入院时血清 SDF-1 水平为检验变量，绘制 ROC 曲线，结果发现，Wn、AR、L、SR和SDF-1 在颅内后交通动脉瘤破裂诊断中的 AUC 均大于 0.70，提示其组合值具有预测价值（表4、图6）。
表 3 破裂组2和非破裂组2 SDF-1对比[μg/L，（$\bar x \pm s $）]Table 3. Comparison of SDF-1 between unruptured group 2 and ruptured group 2 [μg/L，（$\bar x \pm s $）]组别 SDF-1 破裂组2 （n=19） 142.38±11.22 非破裂2 （n=31） 128.13±10.22 t 4.660 P <0.001* *P<0.05。 表 4 联合SDF-1对颅内后交通动脉瘤破裂的预测价值Table 4. Predictive value of combined SDF-1 for rupture of intracranial posterior communicating aneurysms因素 AUC 临界值 95%CI P 特性异 敏感性 Wn 0.926 2.710 0.856～0.996 <0.001* 0.871 0.842 AR 0.705 1.065 0.546～0.863 0.016 0.710 0.632 L 0.744 4.215 0.579～0.910 0.004 0.742 0.737 SR 0.792 1.115 0.652～0.932 0.001 0.645 0.789 SDF-1 0.847 133.510 0.742～0.952 <0.001* 0.710 0.789 Combination 0.973 − 0.928～1.000 <0.001* 0.903 0.947 *P<0.05。 
图 6 4D-CTA联合SDF-1对颅内后交通动脉瘤破裂的预测价值Figure 6. Predictive value of 4D-CTA combined with SDF-1 for ruptured intracranial aneurysms3. 讨论
颅内动脉瘤是常见的脑血管疾病，后交通动脉瘤破裂具有发病急、病情重的特点，是导致蛛网膜下腔出血的主要原因[6-7]。未破裂的后交通动脉瘤可通过动脉瘤栓塞等多种方式进行治疗消除动脉瘤破裂的风险[8]，但破裂动脉瘤与未破裂动脉瘤的治疗方案和预后不同，因此及时有效地诊断颅内动脉瘤是否有破裂倾向对临床治疗具有重要意义。血管造影是诊断颅内动脉瘤的 "金标准"；然而，由于血管造影术具有创伤大且存在血管内膜损伤等并发症的风险，其临床应用受到一定限制；同时由于DSA常用观察角度会遗漏病灶，无法像4D-CTA脑动脉瘤形态学分析软件可以自由旋转并全方位观察；4D-CTA 是一种无创血管造影技术并在3D-CTA 的基础上增加了时间维度，比DSA扫描速度快可以减低患者辐射量，同时可实现对心动周期不同阶段血管壁形态变化的实时观察[9]，可以更客观的观察到动脉瘤的大小、形态、血供等动态信息，为诊断提供数据支持 [10]。目前，临床上对颅内动脉瘤的病因和发病机制仍不清楚，但一般认为与炎症反应密切相关。De Paepe M E 等[11]报道，颅内动脉瘤的形态特征与动脉瘤壁的炎症反应密切相关。Jiang 等[12]也认为后动脉瘤破裂患者动脉瘤壁的补体激活程度高于未破裂的后交通动脉瘤患者，这表明炎症与颅内后交通动脉瘤的变性和破裂有关，同时SDF-1 是一种趋化因子，是激活炎症级联和血管生成的重要角色。Newberry J 等[13]研究发现，SDF-1 可促进营养血管生成和炎症细胞的迁移与增殖，与颅内后交通动脉瘤的发生和发展密切相关。本研究中，破裂组1和非破裂组1 SDF-1水平和以及颅内动脉瘤Wn、AR、L、SR和血清SDF-1组合联合诊断， 破裂1组SDF-1水平（149.48±13.22）μg/L高于非破裂1组（135.03±11.01） μg/L （t = 5.90， P < 0.001），差异有统计学意义；破裂组2和非破裂组2 SDF-1水平和以及颅内动脉瘤Wn、AR、L、SR和血清SDF-1水平联合诊断，破裂组2 的 SDF-1 水平（142.38±11.22）μg/L高于非破裂组 2 （128.13±10.22） μg/L（t = 4.660，P < 0.001），差异有统计学意义，提示具有一定的预测价值。原因如下：（1）SDF-1 可改变动脉瘤壁的性质，促进后交通动脉瘤周围的炎症反应，诱导炎性细胞（内皮细胞和巨噬细胞）通过血管进入动脉瘤壁，从而导致动脉瘤破裂；（2）炎症细胞可通过后交通动脉瘤的血管浸润，动脉瘤外的基质在炎症细胞分泌的蛋白酶作用下发生变形，从而使动脉瘤更加脆弱，导致结构失去完整性，最终引起后交通动脉瘤破裂[14]。此外，SDF-1 可与 CXCR4 结合形成 SDF-1/CXCR4 生物轴，在炎症细胞的募集中发挥重要作用，有利于细胞在病变部位的聚集，从而加重颅内动脉瘤的炎症反应，导致动脉瘤破裂[15]。此外，在诊断和预测颅内动脉瘤破裂方面，4D-CTA 结合 SDF-1 的 AUC 分别为 0.976 和 0.973，大于任何单一参数。
综上所述，建立包含SDF-1a／CXCR4信号通路信息在内的“颅内后交通动脉瘤破裂风险预测模型”，有助于提供准确的颅内后交通动脉瘤破裂预警，最终为探索动脉瘤的发生机制、破裂风险预测和治疗开创新方法。本研究由于样本量不足，日后将会加大样本量进一步研究影响后交通动脉瘤破裂的风险因素，并延长随访时间进一步确认结论。为患者提供合适的治疗方案。
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图 3 专属性考察图
A：空白兔血浆；B：草乌甲素-血浆加标；C：次乌头碱-血浆加标；D：草乌甲素-含药血浆。
Figure 3. Investingation of method specificity
图 4 物理挫伤病理检查（×10）
A：出血、肌纤维坏死；B：出血；C：出血、水肿、肌纤维坏死；D：肉芽组织、瘢痕形成。
Figure 4. Pathological examination of physical contusion（×10）
图 5 化学损伤病理检查（×10）
A：出血、肌纤维坏死；B：水肿、肌纤维坏死；C：肌纤维坏死、瘢痕形成；D：出血、肌纤维坏死、肉芽组织形成。
Figure 5. Pathological examination of chemical damage（×10）
图 6 草乌甲素在4种不同皮肤模型家兔体内平均药-时曲线
Figure 6. The average plasma concentration-time curves of Bulleyaconitine A in rabbits with four different skin models
表 1 LC-MS/MS测定兔血浆中草乌甲素的精密度、准确度和回收率[（ $ \bar x \pm s$），n = 6]
Table 1. Determination of precision，accuracy and recovery of Bulleyaconitin A in rabbit plasma by LC-MS/MS [（ $ \bar x \pm s $），n = 6]
质控浓度
（ng/mL）日内（n=6） 日间（n=18） 回收率
（n=6）（%）（ng/mL） 精密度（%） 准确度（%） （ng/mL） 精密度（%） 准确度（%） 0.2050 0.2070 ±0.01000 4.83 100.98 0.2002 ±0.0179 8.94 97.66 81.74±1.67 3.275 3.024±0.266 8.80 92.34 3.086±0.255 8.26 94.23 82.11±2.88 52.50 50.98±2.45 4.80 97.10 54.39±4.14 7.61 103.60 87.21±2.55 
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表 2 4种不同皮肤模型家兔体内主要药动学参数[（ $ \bar x \pm s$），n = 6]
Table 2. Main pharmacokinetic parameters of Bulleyaconitine A in rabbits with four different skin models [（ $ \bar x \pm s$），n = 6]
参数 正常家兔正常皮肤 正常家兔破损皮肤 病理损伤正常皮肤 病理损伤破损皮肤 AUC（0-t）（μg/L·h） 2.199±2.204 25.117±16.462 2.682±1.834 20.834±11.167 AUC（0-∞）（μg/L·h） 3.215±4.099 25.637±16.244 3.059±1.934 21.553±10.376 Cmax（μg/L） 0.379±0.316 2.495±1.570 0.472±0.302 1.655±0.828 Tmax（h） 3.667±1.033 3.5±1.378 3.167±0.983 4.833±1.472 t1/2z（h） 3.573±2.725 9.533±10.476 3.071±0.885 13.244±22.289 CL（L/h） 3882.402 ±3555.427 362.47±446.772 1709.041 ±849.386251.724±192.713
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表 3 4种皮肤模型家兔体内主要药动学参数显著性差异统计结果
Table 3. Statistical results of significant differences about main pharmacokinetic parameters in rabbits with four different skin models
药动参数
显著性差异正常家兔正常皮肤-
正常家兔破损皮肤病理损伤正常皮肤-
病理损伤破损皮肤正常家兔正常皮肤-
病理损伤正常皮肤正常家兔破损皮肤-
病理损伤破损皮肤正常家兔正常皮肤-
病理损伤破损皮肤P[AUC（0-t）（μg/L·h）] <0.016* <0.003* <0.522 <0.609 <0.02* P[AUC（0-∞）（μg/L·h）] <0.010* <0.002* <0.522 <0.615 <0.02* P[Cmax（μg/L）] <0.025* <0.025* <0.522 <0.273 <0.016* P[Tmax（h）] <0.817 <0.044* <0.411 <0.136 <0.143 P[t1/2z（h）] <0.078 <0.055 <0.749 <0.337 <0.150 P[CL（L/h）] <0.010* <0.006* <0.522 <0.423 <0.006* *P < 0.05。
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[1] Xie M X,Zhu H Q,Pang R P,et al. Mechanisms for therapeutic effect of Bulleyaconitine A on chronic pain[J]. Molecular Pain,2018,14:1-10. [2] Zhu H Q,Xu J,Shen K F,et al. Bulleyaconitine A depresses neuropathic pain and potentiation at C-fiber synapses in spinal dorsal hom induced by paclitaxel in rats[J]. Exp Neurol,2015,273:263-272. doi: 10.1016/j.expneurol.2015.09.006 [3] 刘延青,丁晓宁,王应德. 草乌甲素片治疗常见慢性疼痛的临床研究[J]. 中国疼痛医学杂志,2011,17(5):314-315. doi: 10.3969/j.issn.1006-9852.2011.05.016 [4] Xu L,Lao LX,Ge A,et al. Chinese herbal medicine for cancer pain[J]. Intergrative Cancer Therapies,2007,6(3):208-234. doi: 10.1177/1534735407305705 [5] 吴玲普. 草乌甲素对膝关节骨折术后运动疼痛的干预[D]. 广州: 广州中医药大学, 2010. [6] 王薇. 北京市癌痛治疗现状调查分析及草乌甲素治疗轻中度癌痛的临床研究[D]. 北京: 中国中医科学院, 2019. [7] 牛占国,陈晓武,黄静,等. 草乌甲素片用于烧伤创面镇痛效果的临床观察[J]. 吉林医学,2014,35(31):7001-7002. doi: 10.3969/j.issn.1004-0412.2014.31.072 [8] 李芳,倪家骧,武百山,等. 草乌甲素胶丸辅助硫酸吗啡缓释片治疗中晚期癌痛[J]. 长春中医药大学学报,2014,30(3):460-462. [9] Wang C F,Gerner P,Schemidt B,et al. Use of Bulleyaconitine A as an adjuvant for prolonged cutaneous analgesia in the rat[J]. Anesthesia& Analgesia,2018,107(4):1397-1405. [10] Peng J,Xiao S,Xie J,et al. Bulleyaconitine A reduces fracture-induced pain and promotes fracture healing in mice[J]. Front Pharmacol.,2023,14:1046514. doi: 10.3389/fphar.2023.1046514 [11] 陈新鹏,陈娟,曾惠琼,等. 草乌甲素片联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的临床疗效[J]. 临床医学,2018,38(5):116-118. [12] Zhan X D,Zhang W Q,Sun T,et al. Bulleyaconitine A effectively relieves allergic lung inflammation in a murine asthmatic model[J]. Medical Science Monitor:international Medical Journal of Experimental and Clinical Research,2019,25:1656-1662. [13] 张文琪. 草乌甲素对过敏性哮喘小鼠肺部炎症的治疗与机理初步探讨[D]. 芜湖: 皖南医学院, 2019. [14] 孙甜,吕业超,唐小牛,等. 草乌甲素对LPS诱导的RAW264.7细胞抗炎作用及相关机制研究[J]. 泰山医学院学报,2020,41(5):321-327. [15] Liu L P,Wang S Y,Xing H Y,et al. Bulleyaconitine a inhibits the lung inflammation and airway remodeling through restoring Th1/Th2 balance in asthmatic model mice[J]. Bioscience,Biotechnology,and Biochemistry,2020,84(7):1409-1417. [16] 陈建洪,邓莎,吴志云,等. 草乌甲素胶丸治疗肩周炎的疗效观察[J]. 临床合理用药杂志,2012,5(26):30. doi: 10.3969/j.issn.1674-3296.2012.26.021 [17] 潘国兴,杜冬萍. 草乌甲素联合玻璃酸钠关节腔内注射治疗膝关节骨性关节炎的疗效[J]. 上海医学,2013,36(6):523-526. [18] 李冬冬,殷娜,王志伟. 草乌甲素片联合筋骨痛消丸治疗早中期膝骨关节炎45例临床观察[J]. 风湿病与关节炎,2019,8(6):27-30. doi: 10.3969/j.issn.2095-4174.2019.06.007 [19] Weng W Y,Xu H N,Huang J M,et al. A pharmacokinetic study of intramuscular administration of Bulleyaconitine A in healthy volunteers[J]. Biological& Pharmaceutical Bulletin,2005,28(4):747-749. [20] 肖若兰. 草乌甲素多囊脂质体和聚合物胶束给药系统的研究[D]. 沈阳: 沈阳药科大学, 2008. [21] 吴晓辉. 草乌甲素微乳及其水性基质经皮给药系统研究[D]. 北京: 中国协和医科大学, 2006. [22] 张伟,张玲,杨兆祥. HPLC法测定草乌甲素贴释放度[J]. 云南中医学院学报,2010,33(3):21-24,29. doi: 10.3969/j.issn.1000-2723.2010.03.008 [23] 翁伟宇. 草乌甲素经皮渗透特性及其透皮给药系统的研究[D]. 上海: 复旦大学, 2004. [24] 廖淑彬,陈丹,余文静,等. 三叶青地上部分抗炎提取物效应组分群不同生理状态体内组织分布规律及特性研究[J]. 中国中药杂志,2021,46(5):1224-1249. [25] 郝晶晶,郭瑛玉,胡海燕,等. 金红片中活性成分在正常大鼠和浅表性胃炎大鼠体内的药代动力学研究[J]. 药物分析杂志,2023,43(9):1565-1573. [26] 刘莹,贾兰,张晓喻,等. 大黄素配伍黄芩素在正常和2型糖尿病大鼠中药代动力学研究[J]. 中国临床药理学杂志,2023,39(19):2834-2838. [27] Liu F,Nong X,Qu W,Li X. Pharmacokinetics and tissue distribution of 12 major active components in normal and chronic gastritis rats after oral administration of Weikangling capsules[J]. Journal of Ethnopharmacol,2023,316:116722. doi: 10.1016/j.jep.2023.116722 [28] Zhou H,He Y,Zheng Z,et al. Pharmacokinetics and tissue distribution study of 18 bioactive components in healthy and chronic heart failure rats after oral administration of Qi-Shen-Ke-Li formula using ultra-high-performance liquid chromatography/triple quadrupole mass spectrometry[J]. Rapid Commun Mass Spectrom,2021,35(8):9060. doi: 10.1002/rcm.9060 [29] Mei Y D,Tong X Y,Hu Y M,et al. Comparative pharmacokinetics of six bioactive components of Shen-Wu-Yi-Shen tablets in normal and chronic renal failure rats based on UPLC-TSQ-MS/MS[J]. Journal of Ethnopharmacol,2023,317:116818. doi: 10.1016/j.jep.2023.116818 期刊类型引用(3)
1. 张松磊，王竞，李宁. 胆总管结石继发急性重症胆管炎患者行ERCP治疗的临床疗效分析. 浙江创伤外科. 2024(01): 102-104 . 
百度学术2. 杨磊. 基于logistic回归和决策树法预测肿瘤合并胆管占位患者ERCP术后并发胰腺炎的研究. 河南医学研究. 2024(09): 1578-1582 . 百度学术3. 张玉莹，李雪，魏风霞. 右美托咪定复合瑞芬太尼用于老年ERCP非气管插管全麻患者中的效果分析. 医学临床研究. 2024(05): 792-794 . 百度学术其他类型引用(0)
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