Efficacy and Safety of Bevacizumab Combined with Temozolomide for Recurrent High-Grade Glioma
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摘要:
目的 探讨贝伐珠单抗（bevacizumab，BEV）单用及贝伐珠单抗联合替莫唑胺（temozolomide，TMZ）治疗复发性高级别脑胶质瘤（high-grade glioma，HGG）的近期疗效、安全性及影响复发性高级别脑胶质瘤患者总生存期（overall survival，OS）的预后因素。 方法 按照脑胶质瘤治疗效果评估（response assessment in neuro oncology，RANO）标准，以客观有效率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）为指标，回顾性分析云南省肿瘤医院2020年8月至2023年7月31例复发性HGG患者的临床病历资料，分为对照组（BEV）和治疗组（BEV+TMZ），评价2组近期疗效。采用Cox单因素和多因素分析方法分析组别（对照组与治疗组）、性别、年龄、疾病分级、入院评分、组织病理型分类等对31例复发性HGG患者OS的影响；通过χ2检验比较2组不良反应（adverse reactions，ADR），评价安全性。 结果 治疗组ORR = 63.16%，对照组ORR = 16.67%，差异有统计学意义（χ2 = 6.419，P = 0.011）；治疗组DCR = 89.47%，对照组DCR = 75.00%，DCR比较差异无统计学意义（χ2 = 0.320，P = 0.571）。对照组中位生存期（mOS）为7个月（95%CI：3.605～10.395），治疗组中位生存期（mOS）为14个月（95%CI：3.853～24.147），2组mOS差异无统计学意义（χ2 = 0.829，P = 0.363）。31例复发性HGG患者Cox单因素分析入院评分和组织病理型分类差异有统计学意义（P < 0.05），多因素分析组织病理型分类差异有统计学意义（P < 0.05）。2组治疗后ADR比较，恶心呕吐、乏力及腹泻，差异无统计学意义（P > 0.05）；血小板及白细胞降低率比较，差异有统计学意义（P < 0.05），2组出现的ADR对症处理后均得到了缓解。 结论 治疗组治疗复发性HGG近期疗效优于对照组，2组治疗复发性HGG后的ADR可耐受，安全性良好。组织病理型分类可能是影响31例复发性HGG患者OS的预后因素。 Abstract:Objective To explore the short-term efficacy, safety, and prognostic factors affecting the overall survival （OS） of patients with recurrent high-grade glioma （HGG） treated with bevacizumab （BEV） alone and bevacizumab in combination with temozolomide （TMZ）. Methods According to the response assessment in neurooncology （RANO） criteria for the treatment of gliomas, objective response rate （ORR） and disease control rate （DCR） were used as indicators to retrospectively analyze the clinical medical records of 31 patients with recurrent HGG at Yunnan Cancer Hospital from August 2020 to July 2023. The patients were divided into a control group （BEV） and a treatment group （BEV+TMZ）, and the recent efficacy of the two groups was evaluated. Cox univariate and multivariate analysis methods were used to analyze the impact of group （control group vs. treatment group）, gender, age, disease grading, admission score, histopathological classification, etc., on the overall survival （OS） of 31 patients with recurrent HGG. Adverse reactions （ADR） between the two groups were compared using a chi-square test to evaluate the safety. Results The ORR of the treatment group was 63.16%, and the ORR of the control group was 16.67%. The difference was statistically significant （χ2 = 6.419, P = 0.011）. The DCR of the treatment group was 89.47%, and the DCR of the control group was 75.00%. There was no significant difference in DCR （χ2 = 0.320, P = 0.571）. The median survival time （mOS） in the control group was 7 months （95%CI: 3.605～10.395）, and the median survival time （mOS） in the treatment group was 14 months （95%CI: 3.853～24.147）. There was no significant difference in mOS between the two groups （χ2 = 0.829, P = 0.363）. There were significant differences in Cox univariate analysis admission score and histopathological classification among 31 patients with recurrent HGG （P < 0.05）, and statistically significant differences in histopathological classification by multivariate analysis （P < 0.05）. There was no significant difference in nausea, vomiting, fatigue and diarrhea between the two groups after treatment （P > 0.05）. There were statistically significant differences in the reduction rates of platelets and white blood cells （P < 0.05）, after symptomatic treatment, both groups of ADRs were alleviated. Conclusion The short-term curative effect of the treatment group was better than that of the control group in the treatment of recurrent HGG, the ADRs after recurrent HGG treatment in 2 groups were tolerable and safe, and the histopathological classification may be a prognostic factor affecting the OS of 31 patients with recurrent HGG. -
Key words:
- High-grade glioma /
- Bevacizumab /
- Temozolomide
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根据世界卫生组织（world health organization，WHO）分级标准，脑胶质瘤分为1至4级，3、4级为高级别脑胶质瘤（high-grade glioma，HGG），HGG是脑癌中最常见的类型，占所有中枢神经系统（central nervous system，CNS）恶性原发肿瘤的一半以上[1]。根据2021年WHO第五版中枢神经系统肿瘤分类[2]，成人弥漫性胶质瘤被归入胶质瘤的范畴，并分为3种亚型：（1）星形细胞瘤（astrocytoma，ACM），IDH突变型；（2）少突胶质瘤（oligodendroglioma，ODG），IDH突变伴1p/19q联合缺失型；（3）胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM），IDH野生型[3] 。其中，GBM的预后最差，5a生存率仅6%，这与肿瘤的分子特征有关[4]。HGG呈浸润性生长，恶性程度高，尽管在传统方法的基础上增加新的治疗方法，如再切除、再照射和化疗，HGG复发率高达100%。复发性HGG的治疗迄今为止没有标准化治疗方案[5]。脑胶质瘤是1种高度血管化的实体瘤，血管生成有助于实体瘤生长、生存和转移，抗血管生成治疗成为一种很有前景的靶向抗肿瘤治疗策略[6]。BEV是1种血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）人源化单克隆抗体，能够抑制肿瘤血管生成、生长以及转移。虽然在复发性胶质母细胞瘤（recurrent glioblastoma，rGBM）患者中的研究均未证实总生存期（overall survival，OS）可得到改善，但作为单一药物显示出增加的无进展生存期（progression free-survival，PFS），在目前尚无有效治疗手段的情况下，美国食品药品监督管理局（food and drug administration，FDA）基于PFS的改善批准BEV用于治疗rGMB[7]。在本研究中，笔者将BEV联合TMZ治疗包括GBM在内的复发性HGG的病例进行回顾性分析，以明确BEV单独使用及BEV联合TMZ使用在复发性HGG患者治疗中的有效性及安全性，以期为常规临床治疗提供参考。
1. 资料与方法
1.1 临床资料
收集云南省肿瘤医院2020年8月至2023年7月收治的接受BEV治疗的复发性HGG患者病历资料共31例，根据治疗方案，对照组为：单用BEV共12名患者，其中男性7例，女性5例，患者年龄29～68岁。身体一般状况评分（karnofsky performance status，KPS）评分80～100。组织病理型分类：GBM 2例，ACM 6例，ODG 4例。治疗组为：BEV+TMZ 19例，男性12例，女性7例，患者年龄19～64岁。KPS评分70～100。组织病理型分类：GBM 7例，ACM 3例，ODG 9例。（1）纳入标准：首次复发、手术后经组织病理学诊断疾病分级为3、4级脑胶质瘤、复发后生存期≥3个月、18岁≤年龄≤70岁、KPS≥60、经电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）、核磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）等影像学检查有可评价病灶，生命体征平稳；（2）排除标准：初次诊断脑胶质瘤、既往恶性肿瘤史、多病灶恶性肿瘤、转移病灶、既往BEV化疗史、出血倾向、血栓、高血压（药物控制不佳）患者、严重心肺及肝肾功能异常。本研究已通过昆明医科大学第三附属医院（云南省肿瘤医院）伦理委员会批准（LSKYLX2023-125）。
1.2 治疗方法
（1）对照组：BEV （Avastin，上海罗氏制药）：10 mg/kg，每2周1次，当患者在接受治疗的过程中出现肿瘤进展或无法耐受的ADR时停止药物治疗。用0.9%的氯化钠溶液稀释BEV，稀释后终浓度在1.4～16.5 mg/mL之间。（2）治疗组：BEV+TMZ （蒂清，江苏天士力帝益药业），TMZ行5/28方案，口服（PO），150 mg/（m2·d），d1～5，停药23 d，每28 d为1个周期。在口服TMZ的d1，d15联合使用BEV，BEV的用药方法与对照组相同。在患者完成药物治疗3个周期后对2组治疗的效果进行评价。
1.3 评价标准
根据CT、MRI T1W1增强扫描图像、T2/FLAIR图像等影像学检查结果，按照脑胶质瘤治疗效果评估RANO标准[8]评为：完全缓解（complete remission，CR）、部分缓解（partial remission，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progressive disease，PD）。ORR以（CR+PR）/n计算， DCR以（CR+PR+SD）/n计算。
1.4 统计学处理
采用SPSS27.0 版软件进行数据处理，计量资料服从正态分布使用独立样本t检，以均数±标准差（$\bar x \pm s $）表示，不服从正态分布使用Mann-Whitney U检验，用M（Q1，Q3）表示，计数资料组间用χ2检验，其中期望计数小于5使用连续矫正卡方检验，生存分析用Kaplan-Meier法并行Log-rank检验，多因素分析采用Cox回归模型，以 P < 0.05为差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组患者临床资料比较
通过对2组患者入院时年龄、性别、组织病理型分类、疾病分级以及入院评分等临床资料分析，2组患者入院时的临床资料差异无统计学意义（均P > 0.05），见表1。
表 1 2组患者入院时临床资料分析[n（%）]Table 1. Clinical data analysis of patients between the two groups at admission [n（%）]临床资料 对照组 治疗组 T/Z/χ2 P 年龄（岁） 46.25±13.13 43.37±15.123 0.543 0.591 性别 男 7（58.3） 12（63.2） 0.072 0.788 女 5（41.7） 7（36.8） 组织病理型分类 胶质母细胞瘤 2（16.7） 7（36.8） 4.033 0.203 少突胶质瘤 4（33.3） 9（47.4） 星形细胞瘤 6（50.0） 3（15.8） 疾病分级 3 9（75.0） 12（63.2） 0.086 0.77 4 3（25.0） 7（36.8） 入院评分 90（82.5，90） 90（80，90） -0.279 0.78 2.2 近期疗效
将2组复发性HGG患者用药治疗后的ORR和DCR进行比较，治疗组ORR = 63.16%，对照组ORR = 16.67%，经χ2检验，差异有统计学意义（χ2 = 6.419， P = 0.011）；治疗组DCR=89.47%，对照组DCR=75.00%，经χ2检验，差异无统计学意义（χ2 = 0.320，P = 0.571），见表2。
表 2 2组患者经过药物治疗后的近期疗效比较[n（%）]Table 2. Comparison of short-term efficacy after drug treatment between the two groups [n（%）]组别 n CR PR SD PD ORR DCR 对照组 12 0（0.00） 2（16.67） 7（58.33） 3（25.00） 2（16.67） 9（75.00） 治疗组 19 0（0.00） 12（63.16） 5（26.32） 2（10.53） 12（63.16） 17（89.47） χ2 − − − − 6.419 0.320 P − − − − 0.011* 0.571 对照组：BEV单用治疗；治疗组：BEV联合TMZ治疗。“−”为无数据；*P < 0.05。 2.3 生存分析
截至随访时间2023年11月，对照组数据删失3例，治疗组数据删失5例，总随访率100%。对照组mOS为7个月（95%CI：3.605～10.395）；治疗组mOS为14个月（95%CI：3.853～24.147），绘制Kaplan-Meier生存分析函数图，经Log-rank χ2检验，差异无统计学意义（χ2 = 0.829，P = 0.363），见图1。
2.4 预后分析
经Cox回归单因素分析显示：组别（对照组和治疗组）、性别、年龄、疾病分级对31例复发性HGG患者OS无影响（均P > 0.05）；入院评分、组织病理型分类对31例复发性HGG患者OS有影响（均P < 0.05），见表3。随后笔者将入院评分及组织病理型分类纳入Cox回归多因素分析，结果显示，组织病理型分类（组织病理型分类1：GBM、ACM；组织病理型分类2：ODG）是影响31例复发性HGG患者OS的预后因素，见表4。
表 3 影响31例复发性高级别脑胶质瘤OS的单因素分析Table 3. Single factor analysis of OS affecting 31 cases of recurrent high-grade brain glioma项目 HR 95%CI P 组别 1.467 0.612～3.515 0.390 性别 0.931 0.373～2.329 0.879 年龄 1.018 0.987～1.050 2.252 疾病分级 1.950 0.807～4.712 0.138 入院评分 0.008 0.866～0.979 0.008* 组织病理型分类 0.001* 组织病理型分类1 9.615 2.765～33.431 组织病理型分类2 1.828 0.587～5.696 组织病理型分类1：GBM、ACM；组织病理型分类2：ODG。*P < 0.05。 表 4 影响31例复发性高级别脑胶质瘤OS的多因素分析Table 4. Multifactorial analysis of OS affecting 31 cases of recurrent high-grade glioma项目 B SE HR 95%CI P 入院评分 −0.033 0.037 0.968 0.900～1.040 0.368 组织病理型分类 0.019* 组织病理型分类1 −1.318 0.735 0.268 0.063～1.129 0.070 组织病理型分类2 −2.002 0.713 0.135 0.033～0.546 0.050 组织病理型分类1：GBM、ACM；组织病理型分类2：ODG。*P < 0.05。 2.5 不良反应
经BEV或BEV+TMZ药物治疗后，患者出现了恶心呕吐、乏力、腹泻、血小板降低和白细胞的降低的ADR，经χ2检验，两组患者出现恶心呕吐、腹泻及乏力的ADR比较差异无统计学意义（P > 0.05），见表5；血小板降低及白细胞降低差异有统计学意义（P < 0.05），见表6。
表 5 2组患者接受药物治疗后发生的ADR比较[n（%）]Table 5. Comparison of ADR after drug treatment between the two groups [n（%）]组别 n 恶心、呕吐 乏力 腹泻 对照组 12 6（50.00） 2（16.67） 1（8.33） 治疗组 19 7（36.84） 5（26.32） 2（10.53） χ2 − 0.523 0.034 0.00 P − 0.470 0.853 1.000 对照组：BEV单用治疗；治疗组：BEV联合TMZ治疗。“−”为无数据。 表 6 2组接受治疗后血小板及白细胞降低比较[n（%）]Table 6. Comparison of platelet and white blood cell decreases between two groups after treatment [n（%）]组别 n 血小板降低 白细胞降低 对照组 12 3（25.00） 1（8.33） 治疗组 19 13（68.42） 11（57.89） χ2 − 5.552 5.669 P − 0.018* 0.017* 对照组：BEV单用治疗；治疗组：BEV联合TMZ治疗。“−”为无数据。*P < 0.05。 3. 讨论
复发后的脑胶质瘤虽无标准化治疗方案，但根据中国2022年版脑胶质瘤诊疗指南[9]推荐，BEV单药或联合细胞毒药物化疗均可用于治疗复发性HGG。在本次研究中，2组患者经过BEV单用及联合TMZ药物治疗后，ORR比较差异有统计学意义（χ2 = 6.419，P = 0.011），而且治疗组ORR明显高于对照组，由此可见患者接受BEV联合细胞毒药物TMZ化疗近期疗效优于单独使用BEV。对照组mOS为7个月（95%CI：3.605～10.395）；治疗组mOS为14个月（95%CI：3.853～24.147），治疗组mOS高于对照组，但经Log-rank χ2检验，差异无统计学意义（χ2 = 0.829，P = 0.363），此结果与国内外报道文献相当。1项纳入11个符合条件的RCTs（3743名参与者，高确定性证据）的综述[10]，在增加抗血管生成治疗的情况下（HR：0.95；95%CI：0.88～1.020；P = 0.16），并没有显示出OS的改善。然而，来自10项研究（3595名参与者，高确定性证据）的合并分析显示，随着抗血管生成治疗的加入（HR：0.73；95% CI：0.68～0.79；P<0.00001），PFS得到改善。在1项关于复发性高级别胶质瘤药物治疗的有效性和安全性的系统评价和网络荟萃分析研究中，通过对BEV联合不同的细胞毒性药物的有效性及安全性评估，结果表明BEV联合洛莫司汀（90 mg/m2 ）可改善复发性高等级胶质瘤患者的存活率[11]。研究表明，在复发性GBM中，虽缺乏证据表明抗血管生成治疗比化疗具有生存优势，但抗血管生成治疗与化疗相结合时，与单独使用相同的化疗相比，总体生存率会略有提高。BEV作为抗血管生成的代表药，已被广泛用于治疗复发性HGG，但BEV的最佳治疗剂量却存在一定的争议。1项荟萃分析[12]共纳入4个队列研究，包括552例[减量BEV组（2.5 mg/kg）：257例，标准剂量BEV组（5 mg/kg）：295例]患者，研究结果并未发现2组之间OS（HR：0.77；95%CI：0.53～1.10；P = 0.0151）和PFS（HR：0.66。95%CI：0.37～1.20；P = 0.175）有显著性差异。表明减低剂量（2.5 mg/kg）BEV方案在复发性HGG中获得了与标准剂量（5 mg/kg）BEV相似的OS和PFS。此结果对患者来说更具经济性。但在BEV（Avastin）说明书中对于成人rGBM的推荐剂量为10 mg/kg，比上述研究剂量更高。因此对于BEV的最佳给药剂量仍需要进一步的前瞻性随机试验来证实确定。
目前，抗血管生成类药物已在临床上应用多年，但其治疗效果仍存在争议，抗血管生成治疗会进一步增加化疗药物耐药性的产生[13]。1项靶向VEGF信号通路的血管生成抑制剂在小鼠癌症模型的研究中，虽然有明显的抗肿瘤效果，然而，在临床前和临床环境中，却仅PFS获益[14]。而在另外1个靶向VEGF通路的血管生成抑制剂在胰腺神经内分泌癌和胶质母细胞瘤的小鼠模型中的报道中，除抗肿瘤效果外，还同时引起肿瘤适应和进展到更严重的恶性阶段，使肿瘤细胞具有更高的侵袭性，在某些情况下还增加了淋巴结和远处转移[15]。造成这一现象的原因可能是促血管生长因子的过度表达和释放，使得肿瘤组织血管呈现出一种结构和功能异常的状态[13]，在切断肿瘤营养通道的同时，也减少了向癌细胞递送细胞毒性药物的机会，从而造成耐药，因此过度阻断VEGF反而会促进肿瘤转移[16]。基于此，Jain[16]提出了肿瘤血管正常化理论，在抗血管生成治疗的同时诱导血管正常化，不仅可以逆转由过度抑制血管生成造成的肿瘤内部结构和功能异常的新生血管，改善肿瘤微环境的组织间隙高压、低氧和酸中毒，还可以通过血管正常化提高放化疗及免疫治疗的疗效[17]。复发性脑胶质瘤的治疗难度非常大，有效的治疗方案也在积极的探索中，虽然取得了PFS获益的成果，但是对于患者而言，OS的延长以及生活质量的提高才是迫切需要解决的问题[18]。
除治疗效果外，患者在治疗过程中的ADR也是应该重点关注的内容，ADR直接影响患者的生活质量，在本次研究中出现了乏力、胃肠道反应及骨髓抑制的ADR，2组治疗后ADR比较，恶心呕吐、乏力及腹泻，差异无统计学意义（P > 0.05）；血小板及白细胞降低率比较，治疗组高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。此结果与文献报道基本一致。崔润等[19]通过对中山大学肿瘤防治中心2011年12月至2020年7月接受BEV治疗的81例rGBM患者的临床资料分析，结果显示BEV联合化疗组的骨髓抑制、胃肠道反应和肝功能损害发生率高于单用BEV组[19]。与崔润等[19]研究结果不同的是，本研究中2组的恶心呕吐、乏力及腹泻并无显著性差异，而治疗组的血小板及白细胞降低率高于对照组，针对治疗组出现的骨髓抑制的ADR，根据患者血液学检查的具体情况，通过制定个体化方案，使用人粒细胞刺激因子、白介素-11等药物改善患者的骨髓抑制，并未出现严重的骨髓抑制而导致治疗终止。治疗组白细胞及血小板降低率高于对照组可能与TMZ的骨髓毒性有关[20]，并受TMZ治疗剂量及治疗时间的影响，有研究显示随着TMZ剂量的递增，骨髓抑制的发生率急剧增加[21]。在笔者的研究中虽然在治疗过程中出现了不同类型的ADR，但并未出现胃肠道穿孔、出血及血栓栓塞等严重的ADR以及与治疗相关的死亡，而笔者目前得出的结论都是基于比较少的病例数量，在未来的研究中可通过多中心合作及增加研究时间等方式来增加病例数量，从而进行更加全面的评估。
综上所述，在没有标准化治疗方案的情况下，BEV联合TMZ可作为治疗复发性HGG的选择。
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表 1 2组患者入院时临床资料分析[n（%）]
Table 1. Clinical data analysis of patients between the two groups at admission [n（%）]
临床资料 对照组 治疗组 T/Z/χ2 P 年龄（岁） 46.25±13.13 43.37±15.123 0.543 0.591 性别 男 7（58.3） 12（63.2） 0.072 0.788 女 5（41.7） 7（36.8） 组织病理型分类 胶质母细胞瘤 2（16.7） 7（36.8） 4.033 0.203 少突胶质瘤 4（33.3） 9（47.4） 星形细胞瘤 6（50.0） 3（15.8） 疾病分级 3 9（75.0） 12（63.2） 0.086 0.77 4 3（25.0） 7（36.8） 入院评分 90（82.5，90） 90（80，90） -0.279 0.78 
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表 2 2组患者经过药物治疗后的近期疗效比较[n（%）]
Table 2. Comparison of short-term efficacy after drug treatment between the two groups [n（%）]
组别 n CR PR SD PD ORR DCR 对照组 12 0（0.00） 2（16.67） 7（58.33） 3（25.00） 2（16.67） 9（75.00） 治疗组 19 0（0.00） 12（63.16） 5（26.32） 2（10.53） 12（63.16） 17（89.47） χ2 − − − − 6.419 0.320 P − − − − 0.011* 0.571 对照组：BEV单用治疗；治疗组：BEV联合TMZ治疗。“−”为无数据；*P < 0.05。
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表 3 影响31例复发性高级别脑胶质瘤OS的单因素分析
Table 3. Single factor analysis of OS affecting 31 cases of recurrent high-grade brain glioma
项目 HR 95%CI P 组别 1.467 0.612～3.515 0.390 性别 0.931 0.373～2.329 0.879 年龄 1.018 0.987～1.050 2.252 疾病分级 1.950 0.807～4.712 0.138 入院评分 0.008 0.866～0.979 0.008* 组织病理型分类 0.001* 组织病理型分类1 9.615 2.765～33.431 组织病理型分类2 1.828 0.587～5.696 组织病理型分类1：GBM、ACM；组织病理型分类2：ODG。*P < 0.05。
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表 4 影响31例复发性高级别脑胶质瘤OS的多因素分析
Table 4. Multifactorial analysis of OS affecting 31 cases of recurrent high-grade glioma
项目 B SE HR 95%CI P 入院评分 −0.033 0.037 0.968 0.900～1.040 0.368 组织病理型分类 0.019* 组织病理型分类1 −1.318 0.735 0.268 0.063～1.129 0.070 组织病理型分类2 −2.002 0.713 0.135 0.033～0.546 0.050 组织病理型分类1：GBM、ACM；组织病理型分类2：ODG。*P < 0.05。
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表 5 2组患者接受药物治疗后发生的ADR比较[n（%）]
Table 5. Comparison of ADR after drug treatment between the two groups [n（%）]
组别 n 恶心、呕吐 乏力 腹泻 对照组 12 6（50.00） 2（16.67） 1（8.33） 治疗组 19 7（36.84） 5（26.32） 2（10.53） χ2 − 0.523 0.034 0.00 P − 0.470 0.853 1.000 对照组：BEV单用治疗；治疗组：BEV联合TMZ治疗。“−”为无数据。
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表 6 2组接受治疗后血小板及白细胞降低比较[n（%）]
Table 6. Comparison of platelet and white blood cell decreases between two groups after treatment [n（%）]
组别 n 血小板降低 白细胞降低 对照组 12 3（25.00） 1（8.33） 治疗组 19 13（68.42） 11（57.89） χ2 − 5.552 5.669 P − 0.018* 0.017* 对照组：BEV单用治疗；治疗组：BEV联合TMZ治疗。“−”为无数据。*P < 0.05。
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