Efficacy and Safety of Bevacizumab Combined with Temozolomide for Recurrent High-Grade Glioma
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摘要:
目的 探讨贝伐珠单抗（bevacizumab，BEV）单用及贝伐珠单抗联合替莫唑胺（temozolomide，TMZ）治疗复发性高级别脑胶质瘤（high-grade glioma，HGG）的近期疗效、安全性及影响复发性高级别脑胶质瘤患者总生存期（overall survival，OS）的预后因素。 方法 按照脑胶质瘤治疗效果评估（response assessment in neuro oncology，RANO）标准，以客观有效率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）为指标，回顾性分析云南省肿瘤医院2020年8月至2023年7月31例复发性HGG患者的临床病历资料，分为对照组（BEV）和治疗组（BEV+TMZ），评价2组近期疗效。采用Cox单因素和多因素分析方法分析组别（对照组与治疗组）、性别、年龄、疾病分级、入院评分、组织病理型分类等对31例复发性HGG患者OS的影响；通过χ2检验比较2组不良反应（adverse reactions，ADR），评价安全性。 结果 治疗组ORR = 63.16%，对照组ORR = 16.67%，差异有统计学意义（χ2 = 6.419，P = 0.011）；治疗组DCR = 89.47%，对照组DCR = 75.00%，DCR比较差异无统计学意义（χ2 = 0.320，P = 0.571）。对照组中位生存期（mOS）为7个月（95%CI：3.605～10.395），治疗组中位生存期（mOS）为14个月（95%CI：3.853～24.147），2组mOS差异无统计学意义（χ2 = 0.829，P = 0.363）。31例复发性HGG患者Cox单因素分析入院评分和组织病理型分类差异有统计学意义（P < 0.05），多因素分析组织病理型分类差异有统计学意义（P < 0.05）。2组治疗后ADR比较，恶心呕吐、乏力及腹泻，差异无统计学意义（P > 0.05）；血小板及白细胞降低率比较，差异有统计学意义（P < 0.05），2组出现的ADR对症处理后均得到了缓解。 结论 治疗组治疗复发性HGG近期疗效优于对照组，2组治疗复发性HGG后的ADR可耐受，安全性良好。组织病理型分类可能是影响31例复发性HGG患者OS的预后因素。 Abstract:Objective To explore the short-term efficacy, safety, and prognostic factors affecting the overall survival （OS） of patients with recurrent high-grade glioma （HGG） treated with bevacizumab （BEV） alone and bevacizumab in combination with temozolomide （TMZ）. Methods According to the response assessment in neurooncology （RANO） criteria for the treatment of gliomas, objective response rate （ORR） and disease control rate （DCR） were used as indicators to retrospectively analyze the clinical medical records of 31 patients with recurrent HGG at Yunnan Cancer Hospital from August 2020 to July 2023. The patients were divided into a control group （BEV） and a treatment group （BEV+TMZ）, and the recent efficacy of the two groups was evaluated. Cox univariate and multivariate analysis methods were used to analyze the impact of group （control group vs. treatment group）, gender, age, disease grading, admission score, histopathological classification, etc., on the overall survival （OS） of 31 patients with recurrent HGG. Adverse reactions （ADR） between the two groups were compared using a chi-square test to evaluate the safety. Results The ORR of the treatment group was 63.16%, and the ORR of the control group was 16.67%. The difference was statistically significant （χ2 = 6.419, P = 0.011）. The DCR of the treatment group was 89.47%, and the DCR of the control group was 75.00%. There was no significant difference in DCR （χ2 = 0.320, P = 0.571）. The median survival time （mOS） in the control group was 7 months （95%CI: 3.605～10.395）, and the median survival time （mOS） in the treatment group was 14 months （95%CI: 3.853～24.147）. There was no significant difference in mOS between the two groups （χ2 = 0.829, P = 0.363）. There were significant differences in Cox univariate analysis admission score and histopathological classification among 31 patients with recurrent HGG （P < 0.05）, and statistically significant differences in histopathological classification by multivariate analysis （P < 0.05）. There was no significant difference in nausea, vomiting, fatigue and diarrhea between the two groups after treatment （P > 0.05）. There were statistically significant differences in the reduction rates of platelets and white blood cells （P < 0.05）, after symptomatic treatment, both groups of ADRs were alleviated. Conclusion The short-term curative effect of the treatment group was better than that of the control group in the treatment of recurrent HGG, the ADRs after recurrent HGG treatment in 2 groups were tolerable and safe, and the histopathological classification may be a prognostic factor affecting the OS of 31 patients with recurrent HGG. -
Key words:
- High-grade glioma /
- Bevacizumab /
- Temozolomide
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关节镜自体腘绳肌腱重建前交叉韧带（anterior cruciate ligament，ACL）作为一种常见的手术方法[1-2]，但关于是否在术后常规放置引流管的做法存在争议。在一项ACL重建术后引流的前瞻性随机研究中，Wito ń ski等[3]发现在术后早期，使用引流对膝关节活动范围、关节腔积液和疼痛方面并没有带来益处。因此，笔者进行了一项前瞻性随机对照临床试验，以确定关节镜自体腘绳肌腱重建前交叉韧带术后早期不使用引流的效果。通过这一研究，可以为前交叉韧带重建术的临床实践提供更可靠的证据，优化术后恢复和预防并发症的发生。
1. 资料与方法
1.1 纳入标准与排除标准
纳入标准[4]：（1） 2022年3月至2023年6月在临沧市人民医院行自体腘绳肌腱重建前交叉韧带术者；（2）受伤前膝关节功能正常；（3） 单膝前交叉韧带损伤[4]。
排除标准：（1）既往同侧膝关节手术史（如胫骨平台骨折等）；（2）膝关节先天解剖异常者;（3） 不同意参加研究的患者。
1.2 病例资料
59名患者，随机分为不使用引流组29例（观察组），使用引流24 h组30例（对照组）。观察组：男20例，女9例，年龄（ 24.72±6.68 ） 岁，损伤时间（43.28±20.23）d；体重指数（23.38±2.13）kg/m2。对照组:男22例，女8例，年龄（ 26.53±5.99 ） 岁，损伤时间（40.83±12.09）d；体重指数（24.57±2.57）kg/m2。2组术前性别、年龄、损伤时间、体重指数比较，差异无统计学意义（P > 0.05），见表1。所有患者均经关节镜术中证实为前交叉韧带损伤且需行前交叉韧带重建手术。由同一位医生执刀手术。该研究已获得临沧市人民医院医学伦理委员会的批准（伦快审2021年第12号）。所有参与研究的受试者都获得了知情同意，并以书面形式确认同意参与研究。
表 1 术前一般资料比较 （$ \bar x \pm s $）Table 1. Comparison of the general information before the operation between the two groups （$ \bar x \pm s $）项目 对照组 观察组 t/χ2 P 性别 0.007 0.779 男 22 20 女 8 9 年龄（岁） 26.53±5.99 24.72±6.68 −1.097 0.277 损伤时间（d） 40.83±12.09 43.28±20.23 0.565 0.574 体重指数（kg/m2） 24.57±2.57 23.38±2.13 −1.930 0.059 1.3 手术方法
观察组：通过关节镜明确ACL损伤情况。取出半腱肌、股薄肌肌腱，对折后用不可吸收外科缝线编织成移植物，要求直径≥8 mm、长度≥8 cm。分别建立股骨端隧道、胫骨端隧道。股骨端使用带袢钛板固定，胫骨端使用界面螺钉固定。髌下脂肪垫、胫骨隧道周围的软组织以及皮肤切口区域的皮下组织注入20 mL的75 mg罗哌卡因、10 mg吗啡及氯化钠注射液混合溶液。修补缝匠肌，缝合包扎。术后麻醉状态下检查Lachman试验均为阴性。用可调节支具伸直位固定膝关节。
对照组：在缝合伤口前，通过皮肤从膝关节引出了1个3.5 mm的引流管，其余手术步骤与观察组相同。2组患者均使用杭州锐健马斯汀公司的界面螺钉和带袢钛板固定。
1.4 围术期处理
所有患者首选椎管内麻醉，次选插管全麻。2组患者术前30 min，静脉滴注头孢唑林钠1 g进行围手术期抗生素预防。切皮前15 min及术后3 h分别静滴10 mg/kg氨甲环酸。所有患者每天皮下注射低分子量肝素钙注射液0.4 mL进行深静脉血栓预防。术后常规口服塞来昔布胶囊（200 mg，2次/d）。对照组在术后24 h内拔除引流管，平均引流量为60 mL（范围为30～160 mL），没有引流管故障或引流并发症发生的情况。术后给予如下护理：（1） 加压包扎，抬高患肢；（2） 活动踝关节及股四头肌收缩活动；（3） 术后可调节支具固定保护，调整方案为：第1周不超过60° ，此后每周增加10° 屈曲， 4 周内屈曲范围不超过90° ；（4）给予冰敷，每次30 min，每隔6 h冰敷1次，观察趾端血运、感觉、活动 ；（5） 1月内拄双拐脚尖点地行走，1月后下肢部分负重行走，2月后下肢完全负重行走。
1.5 观察指标
记录2组患者术后第1、3、7、14、30天疼痛情况（视觉模拟量表），膝关节活动度，住院时间，术后并发症发生情况；测量大腿周径（患肢髌骨上方2 cm处术前及术后周径，计算出差值）。在数据收集期间，评估者不知道患者是否使用引流管。在拔除引流管后，手术团队在治疗组和对照组的穿刺点或潜在穿刺点处放置绷带。
1.6 统计学处理
采用SPSS 23.0软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差（$ \bar x \pm s $）表示，比较采用独立样本t检验，计数资料比较采用χ2检验，重复测量资料采用方差分析，P < 0.05 为差异有统计学意义。
2. 结果
所有患者均获得30 d随访。2组术前一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。经重复测量资料的方差分析，疼痛评分、大腿周径和膝关节活动度主体内效应差异均有统计学意义（P < 0.05），主体间效应差异均无统计学意义（P > 0.05）。经两独立样本t检验：术后第1天，观察组疼痛评分低于对照组（P < 0.001），大腿周径、膝关节活动度高于对照组（P < 0.05）。其余随访时间2组患者疼痛评分、膝关节活动度、大腿周径比较，差异均无统计学意义（P > 0.05），见表2。住院时间观察组少于对照组（P < 0.001），见表3。2组患者均无下肢神经损伤、深静脉血栓、膝关节感染、需要穿刺和抽吸的血肿等并发症。
表 2 2组VAS评分、关节活动度、大腿周径的比较 （$ \bar x \pm s $）Table 2. Comparison of two groups in terms of VAS scores，joint range of motion，and thigh circumference （$ \bar x \pm s $）组别 术后1 d 术后3 d 术后7 d 术后14 d 术后30 d F P VAS评分（分） 对照组 4.55±0.58* 3.49±0.58 3.03±0.54 2.09±0.73 1.56±0.49 1052.358 <0.001* 观察组 3.84±0.71 3.70±0.61 3.17±0.26 2.28±0.85 1.41±0.20 0.681 0.413 t 4.200 −1.377 −1.264 −0.948 1.568 P <0.001* 0.174 0.213 0.347 0.122 关节活动度（°） 对照组 35.83±8.42* 48.33±7.35 51.67±9.22 70.83±14.74 6.22±6.21 158.233 <0.001* 观察组 41.03±8.28 46.55±5.19 54.31±6.23 72.93±14.24 85.34±5.50 1.163 0.285 t −2.392 1.072 −1.286 −0.556 −0.879 P 0.020* 0.288 0.204 0.581 0.383 大腿周径（cm） 对照组 1.51±0.47* 1.35±0.47 0.88±0.61 0.48±0.63 0.34±0.56 1169.869 <0.001* 观察组 1.80±0.46 1.40±0.39 0.96±0.61 0.47±0.72 0.44±0.62 3.163 0.081 t −2.397 −0.443 −0.452 0.062 −0.635 P 0.020* 0.659 0.653 0.951 0.528 与观察组比较，*P<0.05。 表 3 2组住院时间比较[（$ \bar x \pm s $），d]Table 3. Comparison of hospitalization time between two groups [（$ \bar x \pm s $），d]时间 对照组 观察组 t P 住院时间 6.23±1.17 4.97±1.24 −4.051 <0.001* *P<0.001。 3. 讨论
在ACL重建手术后的常规术后引流使用对活动范围、疼痛、血肿等临床疗效影响，已有的研究结果相互矛盾，缺乏一致性，或者未能提供具体的结论。引流管的功能在于减少手术创口积血和血肿形成，进一步降低感染的风险，缓解疼痛，并加速术后组织康复和恢复过程[5]。从创面排出浆液和血肿在理论上有很多优势。关节镜手术后的血肿对软骨细胞有毒性影响，并且已经证明会增加瘢痕的形成、减少运动范围和出现滑膜炎[6]。血肿还会导致关节扩张，引起疼痛增加。Coupens和Yates[7]研究了在各种膝关节镜手术中使用引流管效果发现，在手术后1周，术后放置引流管的患者的关节活动范围平均增加了15° ，并且血肿明显减少，具有统计学意义。 McCormack等[8]在1项前瞻性随机对照试验中，对使用四股腘绳自体移植进行的ACL重建手术进行了研究，结果显示，使用引流管的患者的疼痛和积血比不使用引流管的患者更少，在术后第1周，使用引流管的患者的活动范围优于不使用引流管的患者，引流管在术后第1天拆除。
Dhawan等[9]在1项前交叉韧带重建术的研究发现，前交叉韧带重建术在没有伤口引流的情况下对患者报告的康复没有任何负面影响。Almeida等[10]在全髋关节和全膝关节置换术的研究中发现，在放置引流管和不放置引流管的患者中，体温升高或血红蛋白变化没有统计学显著差异。Wen等[11]在全膝关节置换术中引流与不引流的回顾性队列研究发现，引流的使用与不使用对比没有统计学差异。Adalberth等[12]发现，在对血红蛋白水平、红细胞压积、输血次数、关节活动度、膝关节肿胀或住院时间等方面的常规术后引流的影响的研究中，没有任何益处。其他研究也发现，对于各种手术创面，常规术后引流在许多手术结果上没有益处，包括肿胀、失血、输血、活动范围、深静脉血栓等并发症发生率[13-14]。Lang等[15]发现在有引流管和无引流管组之间在感染发展方面差异无统计学意义，已引流的伤口可能会增加出血，因为引流会消除未引流闭合伤口的压迫效应。
许多研究都提到放置引流管增加了感染的发生率。Cerise证明了细菌能够沿着简单的乳胶通道引流管迁移。在预防性引流管放置的手术伤口中观察到了伤口污染和细菌增殖的增加[16]。Matava等[17]发现有51%的运动医学医生在术后常规使用引流；与不使用引流相比，使用引流的感染率显著增高（0.27% VS 0.10%）。在对23 949个伤口进行前瞻性研究中，Cruse发现，没有引流管的14 243个清洁伤口的感染率低于有引流管的2 503个清洁伤口[18]。Keemu 等[19]根据 2014 年芬兰关节置换术登记册中的 62 087 个膝关节统计分析发现，引流管为全膝关节置换术后因假体关节感染而进行翻修的危险因素。
除了感染率增加外，使用手术引流管还存在其他缺点，包括疝气、吻合口破裂、瘘管形成、对邻近结构的侵蚀，并且在引流管存在和拆除过程中会引起不适感。Reilly等[20]在对299例膝关节置换的回顾性研究中发现，使用引流管的患者伤口问题的发生率为5.8%，而没有使用引流管的患者只有3%。在对创伤患者的研究中，Lang等[15]注意到“引流管功能障碍”和非故意拔除引流管的情况非常高。引流管功能障碍或无功能会使创面无法有效排液，仍然会带来引流管使用的许多风险，在考虑预防性使用引流管时需评估这种可能性。
放置引流管增加患者心理负担，往往卧床时间较长，肺部感染和下肢深静脉血栓形成的发病率有所增加[21]。术后无管有利于患者早期进行功能锻炼，加快患者恢复。在笔者的研究中，不放引流组与放置组术后30 d内大腿周径增加比较，无统计学差异，这可能与使用氨甲环酸，减少关节腔出血有关[22-23]。在术后第1天，不放引流组疼痛更轻，膝关节活动度更好，这可能与引流管异物反应增加了患者不适感有关。不放引流组住院天数更短，减少了住院费用。因此，在关节镜自体腘绳肌腱重建前交叉韧带术后，笔者不建议常规预防性使用引流。
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表 1 2组患者入院时临床资料分析[n（%）]
Table 1. Clinical data analysis of patients between the two groups at admission [n（%）]
临床资料 对照组 治疗组 T/Z/χ2 P 年龄（岁） 46.25±13.13 43.37±15.123 0.543 0.591 性别 男 7（58.3） 12（63.2） 0.072 0.788 女 5（41.7） 7（36.8） 组织病理型分类 胶质母细胞瘤 2（16.7） 7（36.8） 4.033 0.203 少突胶质瘤 4（33.3） 9（47.4） 星形细胞瘤 6（50.0） 3（15.8） 疾病分级 3 9（75.0） 12（63.2） 0.086 0.77 4 3（25.0） 7（36.8） 入院评分 90（82.5，90） 90（80，90） -0.279 0.78 
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表 2 2组患者经过药物治疗后的近期疗效比较[n（%）]
Table 2. Comparison of short-term efficacy after drug treatment between the two groups [n（%）]
组别 n CR PR SD PD ORR DCR 对照组 12 0（0.00） 2（16.67） 7（58.33） 3（25.00） 2（16.67） 9（75.00） 治疗组 19 0（0.00） 12（63.16） 5（26.32） 2（10.53） 12（63.16） 17（89.47） χ2 − − − − 6.419 0.320 P − − − − 0.011* 0.571 对照组：BEV单用治疗；治疗组：BEV联合TMZ治疗。“−”为无数据；*P < 0.05。
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表 3 影响31例复发性高级别脑胶质瘤OS的单因素分析
Table 3. Single factor analysis of OS affecting 31 cases of recurrent high-grade brain glioma
项目 HR 95%CI P 组别 1.467 0.612～3.515 0.390 性别 0.931 0.373～2.329 0.879 年龄 1.018 0.987～1.050 2.252 疾病分级 1.950 0.807～4.712 0.138 入院评分 0.008 0.866～0.979 0.008* 组织病理型分类 0.001* 组织病理型分类1 9.615 2.765～33.431 组织病理型分类2 1.828 0.587～5.696 组织病理型分类1：GBM、ACM；组织病理型分类2：ODG。*P < 0.05。
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表 4 影响31例复发性高级别脑胶质瘤OS的多因素分析
Table 4. Multifactorial analysis of OS affecting 31 cases of recurrent high-grade glioma
项目 B SE HR 95%CI P 入院评分 −0.033 0.037 0.968 0.900～1.040 0.368 组织病理型分类 0.019* 组织病理型分类1 −1.318 0.735 0.268 0.063～1.129 0.070 组织病理型分类2 −2.002 0.713 0.135 0.033～0.546 0.050 组织病理型分类1：GBM、ACM；组织病理型分类2：ODG。*P < 0.05。
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表 5 2组患者接受药物治疗后发生的ADR比较[n（%）]
Table 5. Comparison of ADR after drug treatment between the two groups [n（%）]
组别 n 恶心、呕吐 乏力 腹泻 对照组 12 6（50.00） 2（16.67） 1（8.33） 治疗组 19 7（36.84） 5（26.32） 2（10.53） χ2 − 0.523 0.034 0.00 P − 0.470 0.853 1.000 对照组：BEV单用治疗；治疗组：BEV联合TMZ治疗。“−”为无数据。
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表 6 2组接受治疗后血小板及白细胞降低比较[n（%）]
Table 6. Comparison of platelet and white blood cell decreases between two groups after treatment [n（%）]
组别 n 血小板降低 白细胞降低 对照组 12 3（25.00） 1（8.33） 治疗组 19 13（68.42） 11（57.89） χ2 − 5.552 5.669 P − 0.018* 0.017* 对照组：BEV单用治疗；治疗组：BEV联合TMZ治疗。“−”为无数据。*P < 0.05。
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