Correlation between Blood UA，Smad1 Protein，Urine mALB Levels and the Therapeutic Effect of Dapagliflozin in Patients with Type 2 Diabetes Nephropathy
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摘要:
目的 观察2型糖尿病肾病患者血尿酸（uric acid，UA）、Smad同源物1（recombinant mothers against decapentaplegic homolog 1，Smad1）蛋白、尿微量白蛋白（urine microalbumin，mALB）含量，并分析三者与达格列净治疗2型糖尿病肾病效果的相关性。 方法 选取2021年6月至2022年9月皖南医学院第二附属医院2型糖尿病肾病患者纳入糖尿病肾病组（n = 170），另取同期单纯2型糖尿病患者纳入单纯糖尿病组（n = 120），所有患者入院时均接受血UA、Smad1蛋白、尿mALB检测，对比糖尿病肾病组与单纯糖尿病组上述3项指标水平。所有2型糖尿病肾病患者均采用达格列净治疗，随访3个月，观察患者治疗效果。依据治疗效果分为有效组（n = 142）与无效组（n = 28），对比有效组与无效组血UA、Smad1蛋白、尿mALB含量，分析3项指标与达格列净治疗2型糖尿病肾病效果的相关性，绘制受试者工作特征曲线（ROC）分析上述3项指标对达格列净治疗2型糖尿病肾病效果的预测价值。 结果 糖尿病肾病组血UA、Smad1蛋白、尿mALB水平高于单纯糖尿病组（t = 8.843、12.097、8.858，P < 0.05）；治疗3个月后，170例2型糖尿病肾病患者中有效142例（83.53%），无效28例（16.47%）；无效组血UA、Smad1蛋白、尿mALB水平高于有效组（t = 3.508、4.622、3.563，P < 0.05）；经点二列相关性分析结果显示，血UA、Smad1蛋白、尿mALB水平与达格列净治疗2型糖尿病肾病效果呈负相关（r = -0.261、-0.336、-0.265，P < 0.05）；经Logistic回归分析，结果显示，血UA（95%CI：1.001～1.021）、Smad1蛋白（95%CI：1.167～1.610）、尿mALB（95%CI：1.011～1.048）水平升高是达格列净治疗2型糖尿病肾病无效的危险因素（OR=1.011、1.371、1.029，P < 0.05）；绘制受试者工作特征曲线（receiver operator characteristic curve，ROC），结果显示，血UA（95%CI：0.622～0.793）、Smad1蛋白（95%CI：0.685～0.841）、尿mALB（95%CI：0.630～0.803）水平对达格列净治疗2型糖尿病肾病效果具有一定预测价值（AUC=0.707、0.763、0.716），联合检测（95%CI：0.734～0.881）预测价值更高（AUC=0.808）。 结论 血UA、Smad1蛋白、尿mALB水平与达格列净治疗2型糖尿病肾病效果密切相关，可用于预测其治疗效果。 -
关键词:
- 2型糖尿病肾病 /
- 血尿酸 /
- Smad同源物1蛋白 /
- 达格列净
Abstract:Objective To observe the levels of uric acid, Smad1 protein, and urine microalbumin in patients with type 2 diabetic nephropathy, and to analyze the correlation between these three factors and the effectiveness of dapagliflozin in treating type 2 diabetic nephropathy. Methods From June 2021 to September 2022, 170 patients with type 2 diabetic nephropathy in our hospital were included in the diabetic nephropathy group. Another 120 patients with only type 2 diabetes during the same period were included in the simple diabetes group. All patients underwent blood UA, Smad1 protein, and urine mALB tests upon admission, and the levels of these three indicators were compared between the diabetic nephropathy group and the simple diabetes group. All type 2 diabetic nephropathy patients were treated with dapagliflozin and followed up for three months to observe the treatment effect. Based on the treatment effect, they were divided into the effective group （n = 142） and the ineffective group （n = 28）. The blood UA, Smad1 protein and urine mALB contents of the effective group and ineffective group were compared, and the correlation between the three indexes and the therapeutic effect of Dapagliflozin on type 2 diabetic nephropathy was analyzed. A receiver operating characteristic curve （ROC） was plotted to analyze the predictive value of the above three indicators for the effect of dapagliflozin treatment for type 2 diabetic nephropathy. Results Diabetic nephropathy group had higher levels of blood UA, Smad1 protein, and urine mALB compared to the simple diabetic group （t = 8.843, 12.097, 8.858, P < 0.05）. After 3 months of treatment, out of 170 type 2 diabetic nephropathy patients, 142 cases were effectively treated （83.53%）, while 28 cases were not （16.47%）. The ineffective group had higher levels of blood UA, Smad1 protein, and urine mALB compared to the effective group （t = 3.508, 4.622, 3.563, P < 0.05）. Correlation analysis showed that blood UA, Smad1 protein, and urine mALB levels were negatively correlated with the efficacy of Dapagliflozin treatment for type 2 diabetic nephropathy （r = -0.261, -0.336, -0.265, P < 0.05）. Logistic regression analysis indicated that elevated levels of blood UA （95%CI: 1.001～1.021）, Smad1 protein （95%CI: 1.167～1.610）, and urine mALB （95%CI: 1.011～1.048） were risk factors for the ineffectiveness of Dapagliflozin treatment for type 2 diabetic nephropathy （OR=1.011, 1.371, 1.029, P < 0.05）. The receiver operator characteristic curve （ROC） analysis showed that blood UA （95%CI: 0.622～0.793）, Smad1 protein （95%CI: 0.685～0.841）, and urine mALB （95%CI: 0.630～0.803） levels had some predictive value for the efficacy of Dapagliflozin treatment for type 2 diabetic nephropathy （AUC = 0.707, 0.763, 0.716）, with higher predictive value when combined （95%CI: 0.734～0.881, AUC = 0.808）. Conclusion The levels of serum UA, Smad1 protein and urine mALB are closely related to the therapeutic effect of Dapagliflozin on type 2 diabetic nephropathy, which can be used to predict its therapeutic effect. -
Key words:
- Type 2 diabetic nephropathy /
- Blood uric acid /
- Smad homologue 1 protein /
- Dapagliflozin
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盆腔器官脱垂是因妊娠、年龄等原因导致的盆底支持薄弱，进而盆腔脏器移位，连锁引发其他器官位置及功能异常的一类疾病[1]。其中子宫脱垂、阴道前后壁脱垂较为多见。子宫脱垂在发展中国家女性的平均发病率为 19.7％，在中国，随着年龄增长，60岁以上盆腔器官脱垂发病率近25%[2-4]。目前盆腔器官脱垂分期（POP-Q分期法）Ⅱ期及以下子宫脱垂女性以康复治疗为主，多为盆底生物反馈电刺激、行为治疗，结合针灸推拿等[5]。生物反馈电刺激仅能改善盆底肌肉的健康状态，对盆底筋膜、韧带的作用有限，妇科射频治疗作为一项较新的技术，正好可以弥补传统治疗方式的不足。本研究进行妇科射频联合盆底生物反馈电刺激与传统方式治疗子宫脱垂的疗效进行比较，诣找寻更优化的治疗方案，现报道如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2021年1月1日至2021年12月31日就诊于昆明市妇幼保健院健康管理中心符合相关要求患者150名。随机分成对照组和观察组，每组各75人，由于样本脱落最终收集符合相关患者140名，对照组68人，观察组72人。年龄21～57岁，平均（ 34.55±7.70）岁；产次0～3次，平均（1.39±0.61）次；阴道分娩0～3次，平均（1.14±0.81）次；剖宫产0～2次，平均（0.27±0.55）次；末次妊娠时间0.12～30 a，平均6.20±8.94 a。
纳入标准：（1）符合盆腔器官脱垂分期（POP-Q分期）诊断为Ⅰ、Ⅱ期者[3]；（2）在近1 a内未对本病接受系统治疗者；（3）精神、认知正常，能配合完成观察者。排除标准：（1）子宫脱垂Ⅲ期及以上者；（2）身体不健康，有其他疾病史不能完成妇科射频治疗者；（3）不能积极配合完成观察，病例脱落者。
1.2 方法
对照组：予盆底生物反馈电刺激（型号：麦澜德MLD B4）治疗。方案选择神经肌肉电刺激、肌电触发电刺激、生物反馈训练。根据每次治疗的情况适当进行调整，隔天治疗1次，每次30 min，10次为1个疗程，连续治疗2个疗程，月经期停止治疗。2个疗程结束后立即进行评估。
观察组：予盆底生物反馈电刺激+妇科射频治疗。在对照组基础上，前2周均进行盆底生物反馈电刺激，后续治疗中间隔加用妇科射频治疗仪（武汉半边天BBT-RF-C280）进行治疗。射频全过程50～60 min，7 d 1次，5次为一个疗程，连续治疗一疗程，月经前后3 d及月经期停止治疗。妇科射频一个疗程联合盆底生物反馈电刺激治疗两个疗程结束后立即进行评估。
1.3 疗效观察
1.3.1 疗效评价
根据患者的治疗情况将治疗效果分为治愈、好转、无效3个级别，其中治愈是指患者的子宫脱垂症状消失，体征指标恢复正常；好转是指患者的子宫脱垂症状减轻，体征指标明显改善; 无效是指患者的子宫脱垂症状无变化甚至更加严重，临床体征无任何改善。
1.3.2 POP-Q评分
取膀胱截石位，Valsalva动作下观察Aa、Ba、Ap、Bp、C、D点，TVL长度。治疗前后都进行POP-Q评分，且手检均位为同一医生。采用POP-Q评分进行子宫脱垂分期，共分为5期，0期为正常，C点距离在-TVL-（TVL-2）；Ⅰ期为脱垂最远端围产过处女膜缘，且距离大于1 cm；Ⅱ期为脱垂最远端超过处女膜缘距离小于1 cm；Ⅲ期为脱垂最远端超过处女膜缘，距离大于1 cm，但小于TVL-2；Ⅳ期为完全脱出，且最远端距离大于TVL-2 cm[3]。
1.3.3 盆底肌功能评估
通过生物反馈电刺激评估仪（型号：MLD B4）进行盆底肌肉功能评估，记录肌电图，测量治疗前后盆底肌慢肌阶段平均值和耐力测试阶段平均值。
1.4 统计学处理
采用 SPSS20.0 软件进行分析， 其中计量资料以（
$\bar x \pm s $ ）表示，行t检验，计数资料行χ2检验，P < 0.05为差异有统计学意义。2. 结果
2.1 基线资料
2组年龄、产次、阴道分娩次数、剖宫产分娩次数比较差异无统计学意义（P > 0.05），见表1。
表 1 2组基本情况比较（$\bar x \pm s $ ）Table 1. Basic information comparison between the two groups （$\bar x \pm s $ ）组别 n 年龄（岁） 产次（次） 阴道分娩次数（次） 剖宫产分娩次数（次） 观察组 72 34.11 ± 5.68 1.53 ± 0.581 1.33 ± 0.77 0.22 ± 0.54 对照组 68 32.22 ± 6.94 1.25 ± 0.61 0.94 ± 0.81 0.32 ± 0.56 P 0.14 0.735 0.633 0.902 2.2 子宫脱垂情况比较
进行2组疗效，观察组治愈率为69.4%，对照组治愈率44.1%，观察组高于对照组（P < 0.05），见表2。根据POP-Q评分，观察组治疗后阴道前壁Aa点恢复程度优于对照组（P < 0.05），观察组治疗后阴道后壁Ap点恢复程度优于对照组（P < 0.05），见表3。以C点为参照点，观察组治疗后子宫脱垂程度平均值显著高于对照组（P < 0.05），见表4。
表 2 2组治疗疗效比较[n（%）]Table 2. Comparison of curative effect between two groups [n（%）]组别 n 治愈 有效 无效 观察组 72 50（69.4） 14（19.4） 8（11.1） 对照组 68 30（44.1） 23（33.8） 15（22.1） 表 3 2组阴道前后壁情况比较[（$\bar x \pm s $ ），cm]Table 3. Comparison of the anterior and posterior vaginal walls between the two groups [（$\bar x \pm s $ ），cm]组别 n 阴道前壁 阴道后壁 治疗前Aa（cm） 治疗后Aa（cm） 治疗前Ap（cm） 治疗后Ap（cm） 观察组 72 −1.12 ± 1.07 −2.51 ± 0.56* −2.17 ± 0.96 −2.73 ± 0.51* 对照组 68 −0.96 ± 1.35 −1.49 ± 1.19* −1.68 ± 1.39 −2.09 ± 1.05* 与治疗前比较，*P < 0.05。 表 4 2组治疗前后子宫脱垂情况比较[（$\bar x \pm s $ ），cm]Table 4. Comparison of uterine prolapse before and after treatment in two groups [（$\bar x \pm s $ ），cm]组别 n 治疗前C点 治疗后C点 治疗前后子宫脱垂疗效程度 观察组 72 −3.06 ± 0.97* −5.59 ± 1.34* 2.51 ± 0.122* 对照组 68 −3.48 ± 0.62 −4.31 ± 1.03 0.85 ± 0.89 P 0.017 0 0 与对照组比较，*P < 0.05。 2.3 慢肌阶段平均值情况比较
观察组治疗后慢肌阶段平均值高于对照组（P < 0.05），说明Ⅱ类肌纤维收缩程度改善情况优于对照组，见表5。
表 5 2组治疗前后慢肌阶段平均值情况对比较（$\bar x \pm s $ ）Table 5. Comparison of the mean value of the slow muscle stage before and after treatment between the two groups （$\bar x \pm s $ ）组别 n 治疗前慢肌阶段平均值 治疗后慢肌阶段平均值 P 观察组 72 22.02 ± 9.49 30.655 ± 8.15 0 对照组 68 23.28 ± 9.47 27.38 ± 1.40 0.004 P 0.363 0.018 2.4 耐力测试阶段平均值情况比较
观察组治疗后耐力测试阶段平均值高于对照组（P < 0.05），说明肌肉耐力改善程度优于对照组，见表6，见图1，表7。
表 6 2组治疗前后耐力测试阶段平均值情况比较（$\bar x \pm s $ ）Table 6. Comparison of the mean value of endurance test before and after treatment in two groups （$\bar x \pm s $ ）组别 n 治疗前耐力测试阶段平均值 治疗后耐力测试阶段平均值 P 观察组 72 19.82 ± 8.33 27.81 ± 7.56 0 对照组 68 21.07 ± 8.78 26.39 ± 5.34 0 P 0.366 0.004 表 7 盆底肌电评估Table 7. Glazer evaluation chart阶段 指标 测试值 参考值 前静息阶段 平均值 6.44↑ 2～4 μV 变异性 0.10 < 0.2 快肌（Ⅱ 类肌）测试阶段 快速收缩时间 0.26 < 0.5 s 最大值 25.21↓ 35～45 μV 快速放松时间 12.80↓ 30～40 μV 慢肌（Ⅰ类肌）测试阶段 平均值 10.13↓ 25～35 μV 变异性 0.67↑ < 0.5 s 耐心测试 平均值 0.28↑ < 0.2 变异性 0.18 < 0.2 后 10 s/前 10 s比值 0.75↓ 0.8～1.0 后静息阶段 平均值 3.90 2～4 μV 变异性 0.06 < 0.2 3. 讨论
本研究中，子宫脱垂患者Glazer评估大部分有异常，主要表现为慢肌数值、耐力测试降低，常伴有阴道前后壁的膨出。联合治疗组对于阴道前后壁膨出程度、子宫脱垂程度、肌力改善程度优于传统生物反馈电刺激组。子宫脱垂的原因主要是由于支持结构疏松薄弱、筋膜韧带等结缔组织松弛[6]。依据“干船坞”理论得知，子宫脱垂不仅需解决肌肉松弛问题，还需改善盆底筋膜、韧带。筋膜、韧带是一种纤维肌性组织，由平滑肌、胶原蛋白、弹性蛋白等组成，支撑盆腔器官的稳定性和可塑性。胶原蛋白、弹性蛋白的丢失、成纤维细胞弹性或胶原蛋白代谢紊乱被认为是子宫脱垂发病重要病因[7-10]。生物反馈电刺激主要针对盆底的慢肌训练，进而对肌肉耐力有一定的疗效。但是电流刺激强度在人体组织中存在衰减，治疗深度有限，对于伴随深层肌肉松弛的子宫脱垂患者疗效欠佳[11-12]。
射频技术最早用于皮肤领域，是目前非侵入方式治疗皮肤松弛的首选方式 [13]，改良后的射频治疗仪器也被用于外阴和阴道治疗[14]。射频治疗能使现有胶原立即收缩，并随后激活成纤维细胞，使新生胶原生成，提升盆底受损的筋膜、韧带等结缔组织的弹性、强度，此外，局部温度升高，使血管扩张、毛细血管开放、氧气增加和引流得到改善，可这种现象可以改善静脉丛的循环，从而改善整个盆腔血液循环[15-18]，因此对于盆底结缔组织可起到修复作用。在本研究中，前期使用生物反馈电刺激着重进行盆底肌肉锻炼，增强肌肉稳定性，后期进行妇科射频治疗修复子宫筋膜韧带等以达到巩固、延长治疗效果的目的。其治疗探头能精细控制能量，最大限度地减少组织损伤和患者不适，结合本研究中无不良反应发生，故射频治疗应用于女性盆底康复是安全、有效的[19]。
综上所述，正常盆底依赖完整的肌肉、结缔组织的相互作用，维持动态平衡，传统盆底生物反馈电刺激的治疗仅针对盆底肌进行锻炼，疗效是有限的，联合射频治疗之后，对于改善子宫脱垂的症状更有优势。妇科射频治疗的引进使治疗方案更优化，增加临床疗效，且无创、安全，值得推广。
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图 1 血UA、Smad1蛋白、尿mALB水平预测达格列净治疗2型糖尿病肾病效果的ROC图
Figure 1. ROC diagram of predicting the effect of Dapagliflozin on type 2 diabetic nephropathy by blood UA，Smad1 protein and urine mALB levels
表 1 糖尿病肾病组与单纯糖尿病组一般资料比较[（$\bar x \pm s $）/n（%）]
Table 1. Comparison of general data between diabetic nephropathy group and simple diabetes group [（$\bar x \pm s $）/n（%）]
指标 糖尿病肾病组（n=170） 单纯糖尿病组（n=120） χ2/t P 性别 男 104（61.18） 71（59.17） 0.119 0.730 女 66（38.82） 49（40.83） 年龄（岁） 59.04±6.37 58.79±6.82 0.320 0.750 体重指数（kg/m2） 26.93±2.36 27.06±2.43 0.456 0.649 糖尿病病程（a） 10.42±3.58 10.21±3.76 0.482 0.630 吸烟史 39（22.94） 31（25.83） 0.321 0.571 饮酒史 34（20.00） 28（23.33） 0.465 0.495 高血压 122（71.76） 78（65.00） 1.504 0.220 
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表 2 糖尿病肾病组与单纯糖尿病组血UA、Smad1蛋白、尿mALB水平比较（$\bar x \pm s $）
Table 2. Comparison of serum UA，Smad1 protein and urinary mALB levels between diabetic nephropathy group and simple diabetic group（$ \bar x \pm s$）
组别 血UA（μmol/L） Smad1蛋白（ng/L） 尿mALB（mg/L） 糖尿病肾病组（n=170） 392.58±69.78 13.28±4.29 118.93±34.74 单纯糖尿病组（n=120） 323.66±58.54 8.02±2.46 86.32±24.36 t 8.843 12.097 8.858 P <0.001* <0.001* <0.001* *P < 0.05。
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表 3 有效组与无效组基线资料及血UA、Smad1蛋白、尿mALB水平比较[（$\bar x \pm s $）/n（%）]
Table 3. Comparison of baseline data，blood UA，Smad1 protein and urinary mALB levels between the effective and ineffective groups [（$\bar x \pm s $）/n（%）]
指标 有效组（n=142） 无效组（n=28） χ2/t P 性别 男 85（59.86） 19（67.86） 0.630 0.427 女 57（40.14） 9（32.14） 年龄（岁） 58.93±6.51 59.68±3.29 0.594 0.553 体重指数（kg/m2） 26.89±2.32 27.16±2.03 0.574 0.567 糖尿病病程（a） 10.21±3.46 10.95±3.12 1.050 0.295 平均动脉压（mmHg） 113.08±11.86 109.72±9.53 1.411 0.160 空腹血糖（mmol/L） 7.25±0.92 7.34±1.07 0.460 0.646 eGFR 55.39±7.23 53.76±6.67 1.104 0.271 2型糖尿病肾病分期 Ⅰ-Ⅱ期 97（68.31） 17（60.71） 0.611 0.435 Ⅲ-Ⅳ期 45（31.69） 11（39.29） 血UA（μmol/L） 385.52±62.43 428.37±36.92 3.508 0.001* Smad1蛋白（ng/L） 12.74±3.61 16.02±2.29 4.622 <0.001* 尿mALB（mg/L） 115.48±29.57 136.41±21.35 3.563 0.001* *P < 0.05。
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表 4 血UA、Smad1蛋白、尿mALB水平与达格列净治疗2型糖尿病肾病效果的相关性
Table 4. Correlation between serum UA，Smad1 protein and urinary mALB levels and the effect of dagaglipzin on type 2 diabetic nephropathy
指标 r P 血UA −0.261 0.001* Smad1蛋白 −0.336 <0.001* 尿mALB −0.265 <0.001* *P < 0.05。
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表 5 血UA、Smad1蛋白、尿mALB水平对达格列净治疗2型糖尿病肾病效果的影响
Table 5. Effects of serum UA，Smad1 protein and urinary mALB levels on the efficacy of daglipzin in the treatment of type 2 diabetic nephropathy
自变量 β 标准误 Waldχ2 P OR 95%CI 血UA 0.011 0.005 5.101 0.024* 1.011 1.001～1.021 Smad1蛋白 0.315 0.082 14.733 <0.001* 1.371 1.167～1.610 尿mALB 0.029 0.009 10.003 0.002* 1.029 1.011～1.048 *P < 0.05。
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表 6 血UA、Smad1蛋白、尿mALB水平对达格列净治疗2型糖尿病肾病效果的预测价值
Table 6. The predictive value of serum UA，Smad1 protein and urinary mALB levels in the treatment of type 2 diabetic nephropathy with daglipzin
检验变量 AUC 标准误 P 95%CI cut-off 敏感度 特异度 约登指数 血UA 0.707 0.043 0.001* 0.622～0.793 404.040 0.786 0.542 0.328 Smad1蛋白 0.763 0.040 <0.001* 0.685～0.841 14.025 0.821 0.592 0.413 尿mALB 0.716 0.044 <0.001* 0.630～0.803 121.695 0.786 0.563 0.349 联合 0.808 0.038 <0.001* 0.734～0.881 - 0.893 0.542 0.435 *P < 0.05。
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