Correlation of MAPK1 and NRAS Gene Polymorphisms with Cervical Intraepithelial Neoplasia in Yunnan Han Population
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摘要:
目的 探讨在云南汉族人群中NRAS基因与MAPK1基因rs14804和rs9340多态性位点与宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）易感性的相关性。 方法 随机选取2017年5月至2019年10月昆明医科大学第三附属医院416例CIN患者和983例健康对照个体，通过TaqMan探针法对NRAS基因与MAPK1基因的SNPs位点（rs14804和rs9340）进行基因分型，分析2个SNPs位点与云南汉族人群CIN发生风险的相关性。 结果 MAPK1基因的SNP位点rs9340等位基因（P = 0.008）和基因型（P = 0.002）在CIN组与对照组的分布频率差异具有统计学意义，等位基因A可能与更高的CIN发生风险相关（OR = 1.28，95%CI 1.07 ～ 1.54），尤其是低年龄组（≤ 50岁）人群的CIN风险相关（OR = 1.35，95%CI 1.09 ～ 1.67）。 结论 MAPK1基因的SNP位点rs9340可能与云南汉族人群CIN发生风险具有相关性。 Abstract:Objective NRAS and MAPK1 genes are important regulators of the Ras/Raf/MEK/ERK signaling pathway, and their functions and expression levels have been associated with a variety of human tumors. This study aims to investigate the correlation between the rs14804 and rs9340 polymorphic loci of NRAS and MAPK1 genes and the susceptibility to cervical intraepithelial neoplasia （CIN） in Yunnan Han population. Methods 1399 persons of the population were enrolled in the current study, with 416 as the CIN patient group and 983 as the healthy control group. The SNPs loci （rs14804 and rs9340） in the NRAS gene and the MAPK1 gene were genotyped using the TaqMan assays, and the correlation between the two SNPs loci and the risk of CIN was analyzed. Results The difference in the frequency of distribution of SNP locus rs9340 allele （P = 0.008） and genotype （P = 0.002） of MAPK1 gene in the CIN group versus the control group was statistically significant, and allele A may be associated with a higher risk of developing CIN （OR = 1.28, 95%CI 1.07 ～ 1.54）, especially for people in the lower age group （≤ 50 years） of CIN risk （OR = 1.35, 95%CI 1.09 ～ 1.67）. Conclusion rs9340 in the MAPK1 gene might be correlated with the risk of CIN in the Chinese Han population in Yunnan. -
随着ART有效开展，人类免疫缺陷病毒（human immune deficiency virus，HIV）患者生活质量得到大幅度提高、预期寿命延长。但与此同时，多项研究[1−3]发现该人群心肌梗死、心力衰竭、卒中等CVD的发病率和死亡率显著超过未感染HIV人群，其中我国深圳HIV感染者CVD的粗发生率为362/
100000 人年[4]，严重危害患者的健康安全。CVD风险预测模型可快速、高效地识别出高危人群并及时干预和治疗，在该病预防和管理中具有重要意义。抗HIV药物不良反应数据研究（（data collection on adverse effects of anti-HIV drugs cohort，D:A:D）模型初始应用于欧美HIV感染者，除了加入传统危险因素外，还加入了HIV特异性因素如CD4细胞计数、ART药物如核苷类逆转录酶抑制剂（nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NRTI）和蛋白酶抑制剂（protease inhibitors，PI）药物的累计暴露时间。目前国内鲜有HIV人群使用D:A:D预测模型评估患者CVD的风险研究，云南省更缺乏相关的研究报道。因此选择欧洲临床艾滋病学会指南推荐的HIV特异性D:A:D模型[5]，旨在评估患者CVD的发生风险，了解昆明地区不同风险等级患者的差异情况和分析影响CVD的危险因素，为临床快速识别高危人群提供理论依据。1. 对象与方法
1.1 研究对象
研究对象为2023年7至12月于昆明市第三人民医院抗病毒门诊已启动ART的30～75岁HIV患者。纳入标准：（1）HIV 抗体呈阳性；（2）年龄30～75 岁；（3）曾接受抗逆转录病毒疗法；（4）能够在调查问卷当天现身，且身体和精神状况足够稳定、口头同意参加研究和资料齐全者。排除标准：（1）年龄<30岁和>75岁；（2）不愿意参与问卷者；（3）已确诊为心血管疾病的患者和孕妇；（4）严重精神疾病者。 本研究已获得昆明市第三人民医院伦理会委员批准（KSLL20230711036）。
1.2 研究方法
1.2.1 数据收集
现场测量患者身高、体重和血压并做记录，询问患者并收集人口统计学信息（职业、教育程度、民族、居住地区）和病史（CVD家族史、高血压史、糖尿病史、吸烟史）。研究人员查阅国家项目数据系统数据库和治疗中心门诊系统中的医疗记录，收集参与者的常规信息[空腹血浆葡萄糖、总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（total triglycerides，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）]，并记录最新的实验室检测结果（CD4+T 细胞计数、CD8+细胞计数、HIV 病毒载量），收集患者当次随访ART方案并分为整合酶抑制剂（integrase strand transfer inhibitors，INSTI）、NNRTI和PI三类。
1.2.2 指标定义
（1）血脂异常定义：高TC血症≥6.2 mmol/L；高TG血症≥2.3 mmol/L；高LDL-C血症≥4.1 mmol/L；低HDL-C血症<1.0 mmol/L[6]。（2）体质量指数（body mass index，BMI）=实测体重（kg）/身高2（m2），分级为：<18.5 kg/m2为消瘦；18.5～23.9 kg/m2为正常；24～27.9 kg/m2为超重；≥28 kg/m2为肥胖[7]。（3）风险等级分组依据<10%为低危组；10%～20%为中危组；≥20%为高危组[8]。
1.3 统计学处理
使用 R 软件 4.0.1 版和 IBM SPSS Statistics 27.0软件进行统计分析， Shapiro-Wilk 检验进行正态性检验。非正态分布资料用M（P25，P75）表示，采用χ2检验比较分类变量各组间差异，等级变量用秩和检验比较组间差异，二元 Logistic回归分析患者CVD风险≥10%（中高危组）的影响因素。检验水准α为0.05，P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 HIV患者人口学特征分析
D:A:D模型10 a CVD风险评估结果：低危组3 119（75.4%）例，中高危组
1020 （24.6%）例[中危组756例（18.3%），高危组264例（6.3%）]。男性、年龄、不同教育程度、不同传播途径、不同BMI、吸烟史、高血压史、CVD家族史、糖尿病史的患者在低危组和中高危组差异均具有统计学意义（均P < 0.001），见表1 。表 1 HIV患者人口学特征比较[n（%）]Table 1. Demographic Characteristics of HIV Patients [n（%）]项目 低危组 中高危组 合计 χ2 P 总计 3119 （75.4）1020 （24.6）4139 性别 36.710 <0.001* 男性 1846 （59.2） 712（69.8） 2558 （61.8）女性 1273 （40.8）308（30.2） 1581 （38.2）年龄/岁 1184.287 <0.001* <50 2474 （79.3）204（20） 2678 （64.7）≥50 645 （20.7） 816（80） 1461 （35.3）教育程度 109.425 <0.001* 大专及以上 692 （22.2） 84（8.2） 776 （18.7） 中学 1745 （55.9）620（60.8） 2365 （57.1）小学及以下 682 （21.9） 316（31） 998 （24.1） 传播途径 122.930 <0.001* 异性传播 2320 （74.4）790（77.5） 3110 （75.1）同性传播 459 （14.7） 36（3.5） 495 （12） 注射毒品 292 （9.4） 159（15.6） 451 （10.9） 性＋毒品 42 （1.3） 29（2.8） 71 （1.7） 其他 6 （0.2） 6（0.6） 12 （0.3） BMI（kg/m2） 26.357 <0.001* 消瘦 252 （8.1） 65（6.4） 317 （7.7） 正常 2007 （64.3） 593（58.1） 2600 （62.8）超重 710 （22.8） 286（28） 996 （24.1） 肥胖 150 （4.8） 76（7.5） 226 （5.5） 吸烟史 341.784 <0.001* 是 1248 （40）748（73.3） 1996 （48.2）否 1871 （60） 272（26.7） 2143 （51.8）高血压史 233.08 <0.001* 是 218 （7） 249（24.4） 467 （11.3） 否 2901 （93）771（75.6） 3672 （88.7）CVD家族史 58.656 <0.001* 是 163 （5.2） 125（12.3） 288 （7） 否 2956 （94.8）895（87.7） 3851 （93）糖尿病史 309.330 <0.001* 已诊断糖尿病 31 （1） 116（11.4） 147 （3.6） 血糖高值 85 （2.7） 83（8.1） 168 （4.1） 否 3003 （96.3）821（80.5） 3824 （92.4）BMI：体质量指数；CVD：心血管疾病。*P < 0.05。 2.2 HIV患者临床学特征
中高危组和低危组的高TC血症、高TG血症、低HDL血症、高LDL血症、不同CD4细胞计数、病毒载量、ART时长和不同ART药物均具有明显的组间差异（均P≤0.007）。CD4/CD8比值在低危组与中高危组间差异无统计学意义（P = 0.074），见表2。
表 2 HIV患者临床数据特征比较[n（%）]Table 2. Comparison of Clinical Data Characteristics in HIV Patients [n（%）]项目 低危组 中高危组 合计 χ2 P 总计 3119 （75.4）1020 （24.6）4139 TC（mmol/L） 100.002 < 0.001* ≥6.2 135 （4.3） 135（13.2） 270 （6.5） <6.2 2984 （95.7）885（86.8） 3869 （93.5）TG（mmol/L） 38.878 < 0.001* ≥2.3 867 （27.8） 389（38.1） 1256 （30.3）<2.3 2252 （72.2）631（61.9） 2883 （69.7）HDL（mmol/L） 20.681 < 0.001* <1.0 802 （25.7） 337（33） 1139 （27.5）≥1.0 2317 （74.3）683（67） 3000 （72.5）LDL（mmol/L） 33.758 < 0.001* ≥4.1 163 （5.2） 106（10.4） 269 （6.5） <4.1 2956 （94.8）914（89.6） 3870 （93.5）CD4细胞（个/μL） 71.593 < 0.001* CD4<200 142 （4.6） 97（9.5） 239 （5.8） 200≤CD4<500 1178 （37.8）471（46.2） 1649 （39.8）CD4≥500 1799 （57.7）452（44.3） 2251 （54.4）CD4/CD8 3.196 0.074 比值≥1 2164 （70）734（73） 2898 （70.7）比值<1 927 （30） 272（27） 1199 （29.3）病毒载量 7.289 0.007* 病毒学失败 172 （5.5） 80（7.8） 252 （6.1） 病毒学抑制 2947 （94.5）940（92.2） 3887 （93.9）ART时长（a） 18.732 < 0.001* <10 2152 （69）629（61.7） 2781 （67.2）≥10 967 （31） 391（38.3） 1358 （32.8）治疗方案 29.063 < 0.001* INSTI 755 （24.2） 328（32.2） 1083 （26.2）NNRTI 1878 （60.2） 574（56.3） 2452 （59.2）PI 486 （15.6） 118（11.6） 604 （14.6） TC：甘油三酯；TG： 甘油三酯；HDL： 高密度脂蛋白胆固醇；LDL： 低密度脂蛋白胆固醇；INSTI：整合酶抑制剂；NNRTI：非核苷类反转录酶抑制剂；PI：蛋白酶抑制剂。*P < 0.05。 2.3 HIV患者10aCVD风险≥10%的影响因素分析
单因素Logistic回归分析结果：男性、年龄≥50岁、吸烟史、高血压史、CVD家族史、TC≥6.2 mmol/L、TG≥2.3 mmol/L、HDL<1.0 mmol/L、LDL≥4.1 mmol/L、治疗时长≥10 a、同性传播、消瘦、超重、肥胖、糖尿病史、血糖高值、大专及以上、200≤CD4<500（个/μL）、CD4≥500（个/μL）、NNRTI和PI类药物均与D:A:D模型10 a CVD风险≥10% 有关（均P < 0.05）。见表3。
表 3 HIV患者10 a CVD风险≥10%的Logistic回归分析Table 3. Logistic Regression Analysis of 10-Year CVD Risk ≥10% in HIV PatientsOR 95%CI OR a 95%CI 女性 1 − 1 − 男性 2.282* 1.734～3.003 2.407* 1.836～3.157 年龄<50岁 1 − 1 − 年龄≥50岁 40.609* 30.947～53.287 41.359* 31.552～54.215 无吸烟史 1 − 1 − 有吸烟史 25.983* 18.882～35.754 25.765* 18.867～35.185 无高血压史 1 − 1 − 有高血压史 2.344* 1.753～3.133 2.342* 1.751～3.132 无CVD家族史 1 − 1 − 有CVD家族史 3.726* 2.521～5.509 3.638* 2.464～5.372 TC<6.2（mmol/L） 1 − 1 − TC≥6.2（mmol/L） 5.409* 3.676～7.959 5.388* 3.666～7.92 TG<2.3（mmol/L） 1 − 1 − TG≥2.3（mmol/L） 1.369* 1.077～1.74 1.391* 1.097～1.765 HDL≥1.0（mmol/L） 1 − 1 − HDL<1.0（mmol/L） 1.822* 1.432～2.318 1.795* 1.412～2.282 LDL<4.1（mmol/L） 1 − 1 − LDL≥4.1（mmol/L） 2.178* 1.47～3.227 2.202* 1.485～3.263 ART时长<10 a 1 − 1 − ART时长≥10 a 1.506* 1.199～1.891 1.465* 1.171～1.832 传播途径 异性传播 1 − 1 − 同性传播 0.528* 0.323～0.864 − − 注射毒品 0.755 0.542～1.052 − − 性＋毒品 1.19 0.579～2.449 − − 其他 1.61 0.156～16.638 − − BMI 正常 1 − 1 − 消瘦 0.431* 0.281～0.663 0.43* 0.28～0.66 超重 1.295* 1.006～1.667 1.313* 1.021～1.689 肥胖 1.685* 1.095～2.592 1.63* 1.059～2.509 糖尿病 否 1 − 1 − 血糖高值 2.79* 1.788～4.353 2.875* 1.845～4.48 已诊断糖尿病 28.847* 16.267～51.154 30.064* 16.927～53.398 文化程度 小学及以下 1 − 1 − 中学 0.816 0.64～1.041 0.795 0.624～1.013 大专及以上 0.467* 0.314～0.696 0.425* 0.29～0.625 CD4细胞计数（个/μL） CD4<200 1 − 1 − 200≤CD4<500 0.367* 0.242～0.558 0.366* 0.241～0.556 CD4≥500 0.221* 0.145～0.337 0.218* 0.143～0.332 治疗方案 INSTI 1 − 1 − NNRTI 0.778* 0.609～0.993 0.774* 0.607～0.987 PI 0.677* 0.471～0.975 0.672* 0.467～0.966 BMI：体质量指数；CVD：心血管疾病；TC：甘油三酯；TG： 甘油三酯；HDL： 高密度脂蛋白胆固醇；LDL： 低密度脂蛋白胆固醇；INSTI：整合酶抑制剂；NNRTI：非核苷类反转录酶抑制剂；PI：蛋白酶抑制剂；“1”为参照组；OR为比值比；95%CI为95%置信区间；ORa为多因素调整OR；95%CIa为多因素调整95%CI。*P < 0.05。“−”表示无该项数据。 多因素Logistic回归分析结果显示，D:A:D模型10 a CVD风险≥10%的影响因素有男性、年龄≥50岁、吸烟史、高血压史、CVD家族史、TC≥6.2 mmol/L、TG≥2.3 mmol/L、HDL<1.0 mmol/L、LDL≥4.1 mmol/L、治疗时长≥10 a、消瘦、超重、肥胖、糖尿病史、血糖高值、大专及以上、200≤CD4<500（个/μL）、CD4≥500（个/μL）、NNRTI和PI类药物（均P < 0.05），见表3。
3. 讨论
3.1 CVD风险评分情况
笔者评估CVD风险低危组（75.4%）低于李小迪[9]低危组（95.7%）的结果，中高危组风险患者24.6%稍高于Marina Grand 等[10]和Krikke等[11]的研究结果，该现象可能与研究样本量、人群纳入标准、研究设计不完全相同有关，提示HIV患者CVD预测风险分数在不同研究结果中差异较大，需加入更多研究深入探索。
3.2 HIV患者CVD传统危险因素分析
本研究男性患者相比女性CVD风险更高，考虑与HIV感染者中男性比例较高、不良生活习惯和吸烟等有关。年龄50岁以上CVD风险危险性是50岁以下患者的40.61倍，与Judith等[12] 的报道一致。有研究表明脂肪重新分布与胰岛素抵抗、脂质代谢紊乱密切相关，使CVD的发生风险升高，笔者也发现超重和肥胖会增加CVD发生风险[13]。既往研究提示接受ART治疗与未接受ART的患者相比，前者血脂异常率显著增高，本研究人群血脂异常共有
2091 例（50.5%），分析可能是ART药物如PI和 部分NNRTI增加TC、TG合成，抑制脂质分解、转运与清除；即使在病毒被抑制后，慢性低度炎症和持续的免疫激活状态也可干扰脂质代谢[14，15]。吸烟史、高血压史、糖尿病史和CVD家族史是疾病危险因素。干预吸烟可以有效降低CVD风险，1项D:A:D研究显示戒烟第1年到戒烟3年以上患者疾病发病率从2.32降至1.49[16]。长期ART患者接受降压、降糖治疗比例高且治疗效果较好，表明HIV全程管理中，临床医生及时进行危险因素筛查并采取干预措施对疾病预防和治疗至关重要[9]。CVD家族史的患者携带有增加疾病风险的遗传因素，导致CVD发生风险增加。然在我们的研究过程中发现患者非艾滋病定义性疾病接受的干预较少，危险系数高，需加强对患者CVD危险因素预防和控制的健康宣教力度。与中高危组相比，同性传播患者在低危组占比高，CVD风险更低，可能与同性患者有更好的就医意识、良好健康行为和生活方式有关，但经多因素分析后同性传播不是显著的影响因素（即ORa不显著）[17]。
3.3 HIV患者CVD其他危险因素分析
本研究发现ART超过10 a是 HIV患者CVD发生风险的一个危险因素，长期ART除药物本身对血脂的影响外，患者的老龄化严重，血脂异常代谢增加脂质沉积、血管内皮损伤和持续慢性炎症反应，都会促进CVD发生风险[13]。本文结果显示免疫功能下降（特别是低CD4细胞计数）可导致HIV慢性炎症反应增加，与李秀霞等[14]的研究结果一致。因此应密切监测长期接受ART低CD4细胞计数水平年龄较高患者的血脂状况，关注心脏健康，及早预防与治疗。本研究中的中高危组患者使用INSTI类药物的比例（32.2%）高于PI类药物的比例（11.6%）。已有研究指出PI类药物会增加CVD风险，因此临床医生在中高危人群中较少选择该类药物[18]。INSTI类药物具有潜在增加患者体重的风险，但目前尚无增加CVD风险的报道。因此对于CVD中高危人群来说，选择对CVD影响较小的药物是很有必要的[19]。
综上所述，本文研究结论表明男性、年龄、合并非艾滋病定义性疾病（如糖尿病、高血压）、吸烟史、CVD家族史、超重、肥胖、血脂代谢异常、ART超过10a、CD4细胞计数低和ART药物是CVD发生的危险因素。因此动态监测ART患者的血脂、血压、糖代谢、HIV特异性指标等，及时干预和调整治疗可以有效降低CVD发生风险。由于本次为横断面研究，患者样本量较大，所收集资料中缺乏既往用药更换情况、ART药物暴露时间以及是否使用他汀类降脂药物情况，未设计短期和长期ART对照研究，对危险因素分析不够完整，也未长期随访调查。未来研究可对患者进行治疗前后的CVD动态风险评估，设计前瞻性队列研究，验证CVD风险预测模型的准确性，为疾病预防和治疗提供更有力的证据。
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图 1 rs9340位点导致所在区域互补结合的miRNA发生改变
Figure 1. The rs9340 causes the different miRNA binding pattern
表 1 选取病例的临床特征[（$ \bar{x} \pm s $），岁]
Table 1. The clinical characteristics of the subjects enrolled in this study [（$ \bar{x} \pm s $），years old]
分组 临床分期/年龄分层 n 年龄分布 t P 对照组 高龄组 314 56.21 ± 3.85 低龄组 718 41.91 ± 6.86 总计 961 45.77 ± 8.87 CIN组 CIN2 51 45.59 ± 10.13 −1.535 0.903 CIN3 365 44.92 ± 9.48 −2.923 0.137 高龄组 102 58.09 ± 6.09 −3.523 0.00048* 低龄组 265 40.75 ± 5.92 −2.771 0.006* 总计 416 45.00 ± 9.55 −1.446 0.148 *P < 0.05。 
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表 2 2个SNPs位点在CIN和对照组间等位基因和基因型分布比较[n（%）]
Table 2. The comparison of allelic and genotypic distribution of the two SNPs between CIN and control groups[n（%）]
SNPs 等位基因/基因型 对照组 CIN组 χ2 P OR（95%CI） rs14804 A 49（2.50） 22（2.64） 0.055 0.815 1.06（0.64 ～ 1.77） G 1917（97.50） 810（97.36） A/A 0（0.00） 1（0.24） 2.382 0.304 A/G 49（4.98） 20（4.81） G/G 934（95.02） 395（94.95） HWE，P 0.423 0.177 rs9340 A 456（23.19） 232（27.88） 6.936 0.008* 1.28（1.07 ～ 1.54） G 1510（76.81） 600（72.12） A/A 55（5.60） 22（5.29） 12.568 0.002* A/G 346（35.20） 188（45.19） G/G 582（59.20） 206（49.52） HWE，P 0.705 0.012 *P < 0.025（统计学结果经Bonferroni校正，n = 2）。
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表 3 高龄组和低龄组中rs9340位点与CIN的相关性分析[n（%）]
Table 3. The association of rs9340 with CIN in different age groups [n（%）]
年龄分层 等位基因/基因型 对照组 CIN组 χ2 P OR（95%CI） 高年龄组 A 131（24.72） 55（26.96） 0.108 0.743 1.07（0.73 ～ 1.55） G 399（75.28） 149（73.04） A/A 17（6.42） 4（3.92） 0.814 0.367 0.42（0.13 ～ 1.38） A/G 97（36.60） 47（46.08） 2.046 0.212 0.58（0.18 ～ 1.88） G/G 151（56.98） 51（50.00） 3.102 0.153 低年龄组 A 325（22.63） 177（28.18） 7.4 0.007* 1.35（1.09 ～ 1.67） G 1111（77.37） 451（71.82） A/A 38（5.29） 18（5.73） 10.37 0.001* 1.59（1.19 ～ 2.08） A/G 249（34.69） 141（44.90） 0.898 0.343 1.33（0.74 ～ 2.38） G/G 431（60.02） 155（49.37） 10.453 0.005 *P < 0.05。
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表 4 rs9340位点与CIN分期进展的相关性[n（%）]
Table 4. Correlation of rs9340 locus polymorphism with different CIN stages [n（%）]
等位基因此/基因型 CIN2组 CIN3组 χ2 P OR（95%CI） A 22（21.57） 210（28.77） 2.323 0.127 0.68（0.41 ～ 1.12） G 80（78.43） 520（71.23） A/A 1（1.96） 21（5.75） 1.515 0.218 0.28（0.04 ～ 2.14） A/G 20（39.22） 168（46.03） 1.381 0.24 0.70（0.38～ 1.27） G/G 30（58.82） 176（48.22） 0b b该项为参照项，因此设置为0。
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表 5 rs9340位点对MAPK1基因3'UTR区域miRNA互补结合的影响
Table 5. The effect of rs9340 on miRNA binding to the 3'UTR of MAPK1
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