The Correlation between Routine Blood Indicators and Severity of Retinopathy of Prematurity
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摘要:
目的 分析血常规指标与早产儿视网膜病变发病率（retinopathy of prematurity，Rop）及严重程度的相关性，为临床防治及减轻ROP严重程度提供依据。 方法 回顾性系列病例研究（Retrospective case study），选取自2018年9月至2023年9月到昆明市儿童医院进行眼底检查的早产儿648例，男371例，女277例，分为无ROP组和ROP组（包括阈值前ROP、阈值ROP及急进型后极部ROP（A-ROP），收集患儿胎龄、出生体重、血常规各参数，采用卡方检验检测性别组间差异，单因素方差分析胎龄、出生体重的组间差异，采用秩和检验检测血常规各项数据组间差异，及Logistic回归分析确立相关独立危险因素，并通过绘制受试者工作特征（ROC）曲线，评估LMR及NLR对ROP的早期预测价值。 结果 性别在组间比较差异无统计学意义（P > 0.05），BW、GA在4组间比较中差异具有统计学意义（P < 0.05）。3组ROP相较于无ROP组患儿WBC、N、M、HB、NLR比值均明显降低，LMR比值明显增高，差异均有统计学意义（P < 0.05）。多因素Logistic回归分析提示BW、GA、HB、NLR、N、M、LMR是发生 ROP 的独立危险因素（P < 0.05）。ROC曲线显示，LMR的曲线下面积为0.651，LMR 对 ROP具有一定早期预测价值。 结论 BW、GA、HB、NLR、N、M、LMR是ROP的独立危险因素， LMR 对 ROP具有一定早期预测价值。 Abstract:Objective To analyze the morbidity rate and severity of retinopathy of prematurity （ROP） so as to provide a basis for the clinical prevention and treatment and reduce the severity of ROP. Methods 648 premature infants, including 371 males and 277 females, who underwent the fundus examination at Kunming Children’ s Hospital from September 2018 to September 2023 were selected and divided into a non ROP group and a ROP group （including pre threshold ROP, threshold ROP, and rapidly advancing posterior pole ROP （A-ROP）. The parameters of gestational age, birth weight, and blood routine were collected, and chi square test was used to detect gender group differences. Univariate analysis of variance was used to analyze the inter group differences in gestational age and birth weight. Rank sum test was used to detect the inter group differences in blood routine data, and the logistic regression analysis were conducted to establish the relevant independent risk factors, and evaluate the early predictive value of LMR and NLR for ROP by drawing receiver operating characteristic （ROC） curves. Results The rank-sum test showed that the differences in gestational age, daytime age, and birth weight were statistically significant （P < 0.05） in the four groups compared with the no-ROP, pre-threshold, threshold, and A-ROP groups. The white blood cell count, neutrophil count, monocyte count, hemoglobin, and NLR ratio were significantly lower and the LMR ratio was significantly higher in the three ROP groups compared to the children in the no-ROP group, and the differences were statistically significant （P < 0.05）. Multi-factor logistic regression analysis suggested that birth weight, gestational age, hemoglobin, NLR, and LMR were independent risk factors for the development of ROP （P < 0.05）. The ROC curve showed that the area under the curve for LMR was 0.651 （95%CI: 0.605-0.698）, with a best predictive value was 7.36, corresponding to a sensitivity of 55.8% and a specificity of 71.4%. Conclusion Birth weight, gestational age, hemoglobin, and NLR are independent risk factors for ROP, with birth weight, gestational age, and hemoglobin as the protective factors. LMR has some early predictive value for ROP. -
Key words:
- Retinopathy of prematurity /
- Risk factors /
- Blood indices /
- Disease severity
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慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）早期发现和诊断较为困难，随疾病不断进展，最后成为终末期肾脏病而使肾功能衰竭[1]。若能早期识别、发现CKD并准确诊断，便可及早干预和治疗[2]。全球约5%～7%的人口患有中等程度CKD，其主要病因为糖尿病和高血压，尤其发展中国家、贫困地区、少数民族人群中慢性肾病发病率更高[3-4]。此外，CKD患者治疗费用昂贵，给家庭带来沉重经济压力、给医疗保障带来沉重社会负担，已成为一个世界性公共健康问题[5]。然而，CKD的诊断基于回顾性数据，起病隐匿、症状不明显，难以早期发现，延迟治疗和干预会增加肾衰竭可能[6]。本研究结合社区问卷调查、基本资料、实验室检查、PVT1基因多态性等多领域交叉，采用4种机器学习算法构建CKD预测模型，辅助医生、患者及家人早识别，为评估提供参照、为诊断提供参考。
1. 对象与方法
1.1 一般资料
随机抽样4个昆明市区域中的1个社区卫生服务中心建档居民。于2019年11月至2023年11间招募CKD患者256例和健康志愿者1577例。CKD纳入标准：（1）CKD诊断符合《慢性肾脏病早期筛查、诊断及防治指南》[7]；（2）患有血尿、蛋白尿、水肿、高血压或肾功能异常等临床表现伴有肾小球滤过率或肾组织学异常、肾脏影像学异常，病程持续3个月以上;（3）年满18周岁及以上居民；（4）诊断明确的2型糖尿病患者，且至少6个月以上或已建立慢性病健康管理档案；（5）诊断明确的高血压病患者，且至少6个月以上或已建立慢性病健康管理档案。排除标准：（1）患有其他系统疾病或脏器功能异常者；（2）患有恶性肿瘤者；（3）精神疾病患者；（4）妊娠及哺乳期女性患者。本研究获得昆明医科大学第一附属医院医学伦理委员会批准[（2022）伦审L第264号]，研究人员严格遵照《赫尔辛基宣言》实施。
1.2 研究方法
（1） 问卷调查：内容包括一般人口学资料，13条目患者积极度量表测量（PAM13）[8]，居民个人生活习惯调查（饮食、睡眠、烟酒摄入等）。调查员培训后上岗，调查员与患者一对一完成问卷。（2） 体格检查：调查员行身高、体重、腰围、臀围等测量。（3） 实验室检查：收集志愿者尿液行尿常规、肾功能、随机尿微量白蛋白测定等检查；抽取外周血提取DNA进行人浆细胞瘤变异易位基因（PVT1）基因进行单核苷酸多态位点（rs1499368、rs1121947/rs2608030、rs11993333、rs2720659和rs2720660）检测。（4）构建预测模型：采用Logistic回归对变量进行筛选。变量被随机分为训练集和测试集，分别占全体数据2/3和1/3，用于建立预测模型和评价预测模型。归一化处理，二分类变量取值0或1，计量资料变量值取值范围为0～1之间。分类变量因素不存在赋值0，存在赋值1。使用R软件工具包（e1071，caret，nnet 和Neural NetTools）构建基于支持向量机（SVM）、随机森林（RF）、朴素贝叶斯（N B）和人工神经网络（ANN）算法的CKD预测模型。依据构建的CKD预测模型计算结果对检测集数据进行对比分析，评价指标包括灵敏度、特异度、准确率、原错率、Kappa系数、阳性预测值、阴性预测值等。Kappa系数用于评价模型预测值和真实值间的一致性。若Kappa系数≤0.2则认为一致性极低；若0.2<Kappa系数≤0.4则认为一致性一般；若0.4<Kappa系数≤0.6则认为一致性中等；若0.6<Kappa系数≤0.8则认为一致性较高；若>0.8则认为几乎完全一致。采用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）和精确召回曲线（precision recall curves，PRC）比较各模型性能优劣，并计算各模型曲线下面积（area under curve，AUC）。若AUC小于0.5说明模型不具有预测价值；若AUC值位于0.7～0.5区间时说明模型真实程度较差；若AUC值位于0.9～0.7区间时说明模型真实程度较好；总之，AUC值越接近1.0，模型预测真实程度越高，见图1。
1.3 统计学处理
采用R软件（版本4.1.3）处理数据。符合正态分布且方差齐的计量资料，行Student’ s T检验；不符合正态分布或方差不齐的计量资料则采用Wilcox检验。计数资料比较用卡方检验。检验水准设置为α = 0.05，且双尾设置。P < 0.05认为差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1 基线数据特征
对照组共有1267人纳入研究，平均年龄（65.90±9.01）岁；疾病组患单纯高血压344例，患单纯糖尿病96例，同时患高血压和糖尿病者126例，平均年龄（65.67±9.77）岁，2组间差异无统计学意义（P = 0.314）。对照组和疾病组男女比例分别为45.30%、54.70%和41.67%、58.33%，差异无统计学意义（P = 0.699）。疾病组患CKD率为30.41%显著高于对照组7.58%，差异具有统计学意义（P < 0.0001），见表1。对比训练集（n = 1222）和测试集（n = 611），各项指标差异均无统计学意义，P > 0.05。
表 1 研究对象分组数据分析[n（%）]Table 1. Base line data analysis between control group and disease group[n（%）]组别 n non-CKD CKD χ2 P 对照组 1267 1171（92.43） 96（7.58） 疾病组 高血压 344 258（75.00） 86（25.00） 糖尿病 96 68 （70.83） 28 （29.17） 149.64 < 0.0001* 高血压合并糖尿病 126 80（63.49） 46（36.51） *P < 0.05。 2.2 Logistic回归筛选CKD风险指标
采用Logisitc回归分析发现13项指标对判定非CKD和CKD具有统计学意义，分别是年龄（P = 0.699）、疾病类型（高血压、糖尿病、高血压合并糖尿病）（P < 0.0001）、民族（P = 0.040）、血尿素氮（P = 0.032）、血肌酐（P = 0.015）、MDRD公式计算eGFR≤60 mL/（min·1.73 m2） （P = 0.007）、ACR≥30 mg/g（P < 0.0001）、EPI2009肌酐方程公式计算eGFR≤60 mL/（min·1.73 m2） （P = 0.017）、PAM13量表分数（P = 0.001）、睡眠质量调查表（P = 0.016）、熬夜情况（P = 0.012）、PVT1基因SNP位点rs11993333（P = 0.026）和rs2720659（P = 0.012），见图2。
2.3 模型的建立和评估
13项指标纳入机械学习算法，用于构建模型。PVT1基因SNP位点rs11993333非优势基因型TC和TT，位点rs2720659非优势基因型AG和GG。
SVM算法建立模型的准确率为86.25%（95%CI：83.26%～88.88%）小于原错率87.23% ，差异无统计学意义（P = 0.7863）。该模型的Kappa值为0.081，该模型预测值与真实值间一致性极低，模型预测精度极差。同时，SVM模型灵敏度为97.75%，而特异度仅为7.69%。阳性和阴性预测值分别为95.29%和33.33%。 SVM模型中ROC和PRC的AUC分别为0.8957和0.7139均大于0.70，SVM模型的真实度和精确度较高，见图3A和图3B。
图 3 支持向量机模型ROC和PRC的AUCA：支持向量机模型ROC；B：支持向量机模型的PRC。Figure 3. AUC of ROC and PRC in Support Vector Machine （SVM）RF算法建立模型准确率为88.54%（95%CI：85.75%～90.96%）小于原错率87.23%，差异无统计学意义（P = 0.1823）。该模型的Kappa值为0.1662 < 0.2，预测值与真实值间一致性极低，模型预测精度极差。同时，RF模型灵敏度为100%，而特异度仅为10.26%。阳性和阴性预测值分别为88.29%和100%。RF模型中，ROC的AUC为0.9210大于0.90，说明模型准确度较高，见图4A，但PRC的AUC为0.6502小于0.7，说明模型精确性较差，见图4B。
图 4 自由森林模型ROC和PRC的AUCA：自由森林模型ROC；B：自由森林的PRC。Figure 4. AUC of ROC and PRC in Random Forest （RF）NB算法建立模型的准确率为92.14% （95%CI：89.72%～94.15%）大于原错率87.23% ，差异具有统计学意义（P < 0.0001）。该模型的Kappa值为0.6039，大于0.41而小于0.60，预测值与真实值间一致性中等，模型预测精度尚可。同时，NB模型灵敏度为97.37%，而特异度仅为56.41%。阳性和阴性预测值分别为93.85%和79.86%。
NB模型中，ROC的AUC为0.9369大于0.90，见图5A，说明模型准确度较高，而且PRC的AUC为0.7793大于0.7，说明模型精确性较也好，见图5B。
图 5 朴素贝叶斯模型ROC和PRC的AUCA：朴素贝叶斯模型ROC；B：朴素贝叶斯模型的PRC。Figure 5. AUC of ROC and PRC in Naïve Bayes （NB）ANN模型输入层包含15个神经节点，隐藏层包含11个神经节点，输出层为目标疾病，包含1个神经节点，见图6A。各变量对建立ANN模型的相对重要性不同，采用Garson算法评价各变量对ANN模型的相对重要性见图6B。相对重要性贡献最大的是ACR，其次为肌酐creatinine，第三为EPI2009。相对重要性贡献最小的为疾病类型。ANN算法建立模型的准确率为94.60% （95%CI：92.50%～96.25%）大于原错率87.23% ，差异具有统计学意义（P < 0.0001）。该模型的Kappa值为0.7294，大于0.60，预测值与真实值间一致性较高，模型预测精度较高。同时，ANN模型灵敏度为98.69%，而特异度仅为66.67%。阳性和阴性预测值分别为95.29%和88.14%。ANN模型中，ROC的AUC为0.9418大于0.90，说明模型准确度较高，见图6C，而且PRC的AUC为0.9261大于0.9，说明模型精确性较也高，见图6D。ANN模型的准确率、特异性、Kappa系数和AUC均高于SVM模型、RF模型和NB模型，然而ANN模型灵敏度（98.69%）却低于RF灵敏度（100%）。
图 6 人工神经网络评价A：人工神经网络模型各层图，I代表输入层，H代表隐藏层，O代表输出层，B代表偏倚矫正神经节点；B：ANN模型各指标重要性评价；C：人工神经网络模型的ROC；D：人工神经网络模型的PRC。Figure 6. Evaluation for artificial neuron net （ANN）3. 讨论
SVM、RF、NB和ANN是目前较常见的机器学习算法用于CKD诊断。我国学者也采用机器学习建立IgA肾病的诊断模型，其准确率及可信度高[9]。国外学者采用CKD患者临床资料和症状建立SVM模型能够区分CKD患者和非CKD患者，准确率达到99%，明显好于本研究的SVM模型准确率（86.25%）[10]。另1项研究通过对指标进行等级排序算法从25项指标中选取了15项建立SVM模型，可提高模型的准确率和Kappa值[11]。通过筛选算法选取CKD特征性指标建立SVM模型，使其准确率提高到98.5%。由此CKD患者指标的选择、参数的设置可影响SVM模型准确率[12]。
本研究中选取了这4种算法对CKD患者临床资料、流行病学特征和分子基因SNP等建立模型。结果发现建立的ANN模型准确率高于其他3种模型，达到94.60%；同时ANN的Kappa值大于其他3种模型，ANN预测值和真实值间一致性较高，精确度较好。基于前期调查和实验数据，通过Logistic回归分析，发现13个指标对模型建立起主要作用，分别为年龄、疾病类型（高血压、糖尿病、同时患高血压糖尿病）、民族、血尿素氮urine、血肌酐creatinine、MDRD公式计算eGFR≤60 mL/（min·1.73 m2）、ACR≥30 mg/g、EPI2009肌酐方程公式计算eGFR≤60 mL/（min·1.73 m2）、PAM量表分数、睡眠质量调查、熬夜情况、PVT1基因rs11993333及rs2720659（P < 0.05）。纳入指标建立SVM、RF、NB和ANN模型预测社区卫生服务中心中CKD患者。结果显示，在社区糖尿病高血压人群中，需要通过一些重要的因素早期筛查CKD，这些指标主要为：患者血尿素氮及血肌酐检测，患者eGFR测定（主要通过MDRD公式计算及EPI2009肌酐方程公式），筛查ACR，PAM量表分数、睡眠质量、熬夜情况；如能开展基因检测，可以检测PVT1基因rs11993333及rs2720659[13-14]。另一方面，ANN模型各项性能优于其他3种模型，ANN模型的准确率和精确率较高、分类效果较好；但特异性欠佳，有待完善特征选择算法，剔除无关和冗余特征。建立社区CKD诊断ANN模型，目的是在社区卫生服务中心为社区医护提供方便实用的诊断预测模型，让社区医护、社区慢性病患者提高对CKD的认识及早期预警，逐步实现筛查、疾病追踪、诊断疾病及预测疾病预后的社区CKD管理模型[15]。下一步研究团队期望继续开发基于社区卫生服务中心CKD早期诊断小程序、APP等，更方便模型的使用，逐步实现CKD诊断模型、风险预测模型、预测预后模型及评估CKD进展的一系列模型，最终实现早期发现CKD、延缓CKD进展，让更多的人群不走进尿毒症、减轻医疗负担。
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图 1 患儿NLR、LMR预测早产儿视网膜病变的ROC曲线
Figure 1. Receiver operating characterstic curve oF LMR and NLR
表 1 BW（g）和GA（周）4组比较（$\bar x \pm s $）
Table 1. Comparison of gestational age （weeks），birth weight （grams） in four groups （$\bar x \pm s $）
组别 无ROP组（n=189） 阈值前组（n=268） 阈值组（n=167） A-ROP组（n=24） F P BW（g） 1878.84±384.62 1476.73±337.52 1344.58±362.88 1408.2±428.78 11.73 <0.001* GA（周） 33.15±2.27 30.25±2.1 29.51±2.30 29.63±2.19 15.28 <0.001* *P < 0.05。 
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表 2 不同组之间BW与GA比较
Table 2. Comparison of gestational age （weeks），birth weight （grams） in two groups
组别 BW（g） GA（周） 均值差 P 均值差 P ① 与② 402.03 <0.001* 2.89 <0.001* ① 与③ 534.25 <0.001* 3.64 <0.001* ① 与④ 470.54 <0.001* 3.52 <0.001* ② 与③ 132.22 <0.001* 0.75 <0.001* ② 与④ 68.51 <0.001* 0.62 <0.001* ③ 与④ −63.71 <0.001* 1.27 <0.001* ①无ROP组；②阈值前组；③阈值组；④A-ROP组；*P < 0.05。
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表 3 血常规参数4组比较
Table 3. Comparison of routine blood indicators in four groups
组别 无ROP组（n=189） 阈值前组（n=268） 阈值组（n=167） A-ROP组（n=24） Z P WBC（×109/L） 9.37（7.01，12.18） 8.08（6.63，10.00） 8.24（6.36，10.70） 7.97（6.02，9.22） 12.035 0.007* L（×109/L） 4.55（3.51，6.18） 5.185（4.08，6.41） 4.94（3.67，6.45） 4.18（3.34，5.94） 9.643 0.22 N（×109/L） 2.65（1.72，4.10） 1.65（1.13，2.38） 1.68（1.23，2.73） 1.76（1.17，3.52） 53.659 <0.001* M（×109/L） 0.85（0.56，1.22） 0.645（0.46，0.87） 0.57（0.41，0.94） 0.68（0.34，0.97） 28.254 <0.001* RBC（×1012/L） 3.64（3.17，4.08） 3.5（3.19，3.86） 3.58（3.21，3.98） 3.45（3.24，3.90） 2.997 0.392 HB（g/L） 115（102.5，134） 103（94，111） 102（93，113） 102（96.5，116） 62.102 <0.001* PLT（×109/L） 385（255.5，481） 389（305.75，446.75） 371（287，449） 330.5（247.5，441.25） 1.619 0.655 E（×109/L） 0.31（0.15，0.51） 0.27（0.18，0.39） 0.24（0.16，0.42） 0.2（0.13，0.32） 4.73 0.193 B（×109L） 0.01（0，0.02） 0.01（0.01，0.02） 0.01（0.01，0.02） 0.01（0，0.01） 5.331 0.149 NLR 0.52（0.33，1.03） 0.32（0.22，0.47） 0.35（0.24，0.62） 0.39（0.23，1.05） 61.429 <0.001* LMR 5.74（3.68，8.16） 7.93（5.62，11.30） 7.87（5.09，12.18） 7.81（4.44，10.60） 36.97 <0.001* PLR 77.（55.27，108.83） 76.63（54.81，96.34） 73.（54.50，103.70） 73.56（58.38，108.72） 2.353 0.502 *P < 0.05。
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表 4 ROP多因素Logistic回归分析
Table 4. Multivarate logistic regression analysis of ROP
相关因素 回归系数B 回归系数标准误（sb） Wald P OR 95%CI BW 0.000 0.000 4.369 0.037 0.999 0.998～1.000 GA −0.423 0.069 37.936 0.000 0.655 0.573～0.749 HB −0.025 0.006 19.337 0.000 0.975 0.964～0.986 NLR −0.424 0.133 10.106 0.001 0.655 0.504～0.850 N −0.433 0.069 45.786 0.000 1.250 0.567～0.742 M −0.587 0.140 17.606 0.000 0.649 0.567～0.742 LMR −0.004 0.001 8.895 0.004 0.996 0.994～0.999
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表 5 各个指标早期预测价值比较
Table 5. Prediction value of each index to ROP
指标 AUC 灵敏度 特异度 最佳界值 95%CI P NLR 0.312 0.987 0.021 0.008 0.267～0.357 <0.001* LMR 0.651 0.558 0.714 0.272 0.605～0.698 <0.001* *P < 0.05。
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