阿司匹林肠溶片的制备及体内外评价

段丽萍; 陈晓雪; 杨志; 吴银双; 刘峻宇; 金笛

doi:10.12259/j.issn.2095-610X.S20240609

阿司匹林肠溶片的制备及体内外评价

doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20240609

段丽萍^{1, 2,},
陈晓雪^{1, 2},
杨志^{1, 2},
吴银双^{1, 2},
刘峻宇^{1, 2},
金笛^{1, 2}

1.
云南省药物研究所，云南昆明　650100
2.
云南省中药和民族药新药创制企业重点实验室，云南昆明　650100

基金项目: 云南省创新引导与科技型企业培育计划基金资助项目（202004AR040019）

详细信息

作者简介:
段丽萍（1994～），女，云南丽江人，学士学位，高级工程师，主要从事新药研究与注册申报工作

中图分类号: R541.4
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出版历程
- 收稿日期: 2024-03-28
- 网络出版日期: 2024-05-23
- 刊出日期: 2024-06-25

Preparation and in Vitro-in Vivo Evaluation of Aspirin Enteric-coated Tablets

Liping DUAN^{1, 2
,},
Xiaoxue CHEN^{1, 2},
Zhi YANG^{1, 2},
Yinshuang WU^{1, 2},
Junyu LIU^{1, 2},
Di JIN^{1, 2}

1.
Yunnan Institute of Medicine，Kunming Yunnan 650100
2.
Yunnan Province Company Key Laboratory for TCM and Ethnic Drug of New Drug Creation，Kunming Yunnan 650100，China

摘要

摘要: 目的制备阿司匹林肠溶片并考察它的体内外释药特性。方法采用粉末直压法压片，以肠溶材料L30D-55水分散体、滑石粉和枸橼酸三乙酯（1∶1∶0.1）制备阿司匹林肠溶片包衣液固含量为20%，进行肠溶包衣，阿司匹林肠溶片包衣增重范围为15%～20%，制得0.1 g阿司匹林肠溶片，即自制制剂（T）。以0.1 g拜阿司匹林肠溶片（Bayaspirin^®）为参比制剂（R），考察2种制剂的体外释放和体内餐后药动学行为。结果阿司匹林肠溶片T与R的体外释放曲线f₂相似因子均大于50；检测物乙酰水杨酸的C_max、AUC_0-t和AUC_0-∞均满足相应的RSABE或ABE生物等效性评价标准。结论 T与R的体外释放和体内餐后药动学行为具有较好的一致性。
- 阿司匹林肠溶片 /
- 体内外评价 /
- 生物等效性 /
- 高变异药物
Abstract: Objective To prepare aspirin enteric-coated tablets and investigate its in vitro - in vivo release characteristics. Methods The powder was directly pressed into tablets, and a coating solution with a solid content of 20% was prepared with the aqueous dispersion of enteric-coated material L30D-55, talcum powder and triethyl citrate （1∶1∶0.1） for enteric coating, and the weight gain ranged from 15% to 20%, so that 0.1 g aspirin enteric-coated tablets were prepared, that is, the self-made preparation （T）. Taking 0.1 g （Bayaspirin^®） enteric-coated tablets （R） as reference preparation, the in vitro release and in vivo postprandial pharmacokinetics of the two preparations were investigated. Results The f₂ factor of the in vitro release curves of T and R was greater than 50; C_max, AUC_0-t and AUC_0-∞ of acetylsalicylic acid all meet the corresponding RSABE or ABE bioequivalence evaluation criteria. Conclusion There is a good consistency between the in vitro release of T and R and the postprandial pharmacokinetics in vivo.
- Aspirin enteric-coated tablets /
- Evaluation in vitro-in vivo /
- Bioequiavailability /
- Highly variable drug

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图 1 R中原料药和不同厂家原料药X-射线粉末衍射图

Figure 1. X-ray powder diffraction patterns of R raw materials and raw materials from different manufacturers

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图 2 R和T中原料药X-射线粉末衍射图

Figure 2. X-ray powder diffraction patterns of raw materials in R and T

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图 3 不同原料药粒径阿司匹林肠溶片与R的体外释放曲线图

Figure 3. In vitro release curves of aspirin enteric coated tablets with different particle sizes and R

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图 4 不同包衣配方阿司匹林肠溶片与R的体外释放曲线图

Figure 4. In vitro release curves of aspirin enteric coated tablets with different coating formulations and R

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图 5 不同包衣增重阿司匹林肠溶片与R的体外释放曲线图

Figure 5. In vitro release curves of aspirin enteric coated tablets with different coatings for weight gain and R

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图 6 3批100万片样品（ZBA2101S、ZCB2101S、ZDB2101S）体外释药行为

Figure 6. In vitro drug release behavior of 3 batches of 1 million samples （ZBA2101S，ZCB2101S，ZDB2101S）

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图 7 餐后药时曲线图

Figure 7. Postprandial medication time curve

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表 1 仪器信息表

Table 1. Instrument information table

名称	型号	厂家
X射线衍射仪	XPERT-3	上海思百吉仪器
全自动溶出仪	Sotax XTEND	瑞士Sotax
pH计	FE28	梅特勒托利多仪器（上海）
高效液相色谱仪	1260	安捷伦科技
液质联用仪	API4500	美国Sciex
水分测定仪	MB-45	奥豪斯仪器（上海）
方锥混合机	HF-3	哈尔滨纳诺科技
高速双出料压片机	GZPS-73	北京翰林航宇科技
高效流动层包衣机	LDB-350	哈尔滨纳诺科技
台秤	Defender	奥豪斯仪器（上海）
分析天平	MS205DU	梅特勒托利多仪器（上海）

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表 2 试药信息表

Table 2. Trial drug information table

名称	批号	厂家
阿司匹林	Y1807001	山东新华制药
玉米淀粉	F2012004	山东阿华医药
粉状纤维素	F2012004	广州市天润药业
L30D-55水分散体	F2101001	上海昌为医药
滑石粉	F2101001	广西龙胜正大
枸橼酸三乙酯	F2101001	南京威尔药业
阿司匹林对照品	100113-201706	中国食品药品检定研究院
水杨酸对照品	100106-201605	中国食品药品检定研究院
盐酸、冰醋酸、三水醋酸钠、磷酸二氢钾、氢氧化钠等其他试剂试药	分析纯	/

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表 3 释放介质配制方法

Table 3. Configuration method of dissolution media

释放介质	配制方法	参考标准
pH1.0缓冲溶液	取盐酸溶液9 mL，加水稀释至1000 mL，摇匀，即得。	欧洲药典
pH4.0缓冲溶液	2 mol/L醋酸溶液：取28.5 mL冰醋酸，加水稀释至250 mL，摇匀，即得。取三水醋酸钠1.22 g，用2 mol/L醋酸溶液20.5 mL使其溶解，加水稀释至1000 mL，摇匀，即得。	欧洲药典
pH6.4缓冲溶液	取6.80 g磷酸二氢钾，加58 mL 0.2 mol/L氢氧化钠液（取8.0 g氢氧化钠，加水溶解并稀释至1000 mL，即得）和适量水溶解后，再加水稀释至1000 mL，摇匀，即得。	欧洲药典
pH6.8缓冲溶液	取6.80 g磷酸二氢钾，加112 mL 0.2 mol/L氢氧化钠液（取8.0 g氢氧化钠，加水溶解并稀释至1000 mL，即得）和适量水溶解后，再加水稀释至1000 mL，摇匀，即得。	欧洲药典
pH7.2缓冲溶液	取6.80 g磷酸二氢钾，加173.5 mL 0.2 mol/L氢氧化钠液（取8.0 g氢氧化钠，加水溶解并稀释至1000 mL，即得）和适量水溶解后，再加水稀释至1000 mL，摇匀，即得。	欧洲药典

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表 4 T（ZBA2101S、ZCB2101S、ZDB2101S）与R（BJ53633）体外释放行为评价结果

Table 4. Evaluation results of in vitro release behavior of T （ZBA2101S，ZCB2101S，ZDB2101S） and R （BJ53633）

释放介质	ZBA2101S	ZCB2101S	ZDB2101S
pH1.0+pH6.8	94	86	88
pH4.0+pH6.8	69	75	73
pH1.0+pH6.4	73	75	72
pH1.0+pH7.2	71	76	75

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表 5 T与R药代动力学参数

Table 5. Pharmacokinetic parameters of T and R

参数	餐后
参数	T	R
C_max （ng/mL）	671.08±127.44	597.58±225.55
AUC_0−t （h·ng/mL）	844.63±304.08	795.02±416.46
AUC_0−∞ （h·ng/mL）	854.91±354.17	866.05±212.65

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表 6 乙酰水杨酸（ASA）C_max、AUC_0-t及AUC_0-∞ABE方法和RSABE方法结果（BES，n=12）

Table 6. Results of Acetylsalicylic Acid （ASA） C_max，AUC_0-t，and AUC_0-∞ ABE and RSABE methods （BES，n=12）

参数	平均生物等效性（ABE）					参比制剂标度的平均生物等效性（RSABE）			采用方法	是否等效
参数	Geo Test （ng/mL）	Geo Ref （ng/mL）	GMR （%）	90% 置信下限	90% 置信上限	S_WR [≥0.294]	GMR点估计 [0.80，1.25]	95%置信上限 [<=0]	采用方法	是否等效
C_max（ng·mL⁻¹）	671.08	597.58	112.30	81.36	155.01	0.653	1.0887	−0.0742	RSABE	是
AUC_0−t（h·ng/mL）	844.63	795.02	106.24	84.07	134.26	0.366	1.0209	−0.0099	RSABE	是
AUC_0−∞（h·ng/mL）	854.91	866.05	98.71	80.77	120.65	0.254	0.8873	0.1441	ABE	是

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