Preparation and in Vitro-in Vivo Evaluation of Aspirin Enteric-coated Tablets
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摘要:
目的 制备阿司匹林肠溶片并考察它的体内外释药特性。 方法 采用粉末直压法压片，以肠溶材料L30D-55水分散体、滑石粉和枸橼酸三乙酯（1∶1∶0.1）制备阿司匹林肠溶片包衣液固含量为20%，进行肠溶包衣，阿司匹林肠溶片包衣增重范围为15%～20%，制得0.1 g阿司匹林肠溶片，即自制制剂（T）。以0.1 g拜阿司匹林肠溶片（Bayaspirin®）为参比制剂（R），考察2种制剂的体外释放和体内餐后药动学行为。 结果 阿司匹林肠溶片T与R的体外释放曲线f2相似因子均大于50；检测物乙酰水杨酸的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞均满足相应的RSABE或ABE生物等效性评价标准。 结论 T与R的体外释放和体内餐后药动学行为具有较好的一致性。 Abstract:Objective To prepare aspirin enteric-coated tablets and investigate its in vitro - in vivo release characteristics. Methods The powder was directly pressed into tablets, and a coating solution with a solid content of 20% was prepared with the aqueous dispersion of enteric-coated material L30D-55, talcum powder and triethyl citrate （1∶1∶0.1） for enteric coating, and the weight gain ranged from 15% to 20%, so that 0.1 g aspirin enteric-coated tablets were prepared, that is, the self-made preparation （T）. Taking 0.1 g （Bayaspirin®） enteric-coated tablets （R） as reference preparation, the in vitro release and in vivo postprandial pharmacokinetics of the two preparations were investigated. Results The f2 factor of the in vitro release curves of T and R was greater than 50; Cmax, AUC0-t and AUC0-∞ of acetylsalicylic acid all meet the corresponding RSABE or ABE bioequivalence evaluation criteria. Conclusion There is a good consistency between the in vitro release of T and R and the postprandial pharmacokinetics in vivo. -
图 1 R中原料药和不同厂家原料药X-射线粉末衍射图
Figure 1. X-ray powder diffraction patterns of R raw materials and raw materials from different manufacturers
图 2 R和T中原料药X-射线粉末衍射图
Figure 2. X-ray powder diffraction patterns of raw materials in R and T
图 3 不同原料药粒径阿司匹林肠溶片与R的体外释放曲线图
Figure 3. In vitro release curves of aspirin enteric coated tablets with different particle sizes and R
图 4 不同包衣配方阿司匹林肠溶片与R的体外释放曲线图
Figure 4. In vitro release curves of aspirin enteric coated tablets with different coating formulations and R
图 5 不同包衣增重阿司匹林肠溶片与R的体外释放曲线图
Figure 5. In vitro release curves of aspirin enteric coated tablets with different coatings for weight gain and R
图 6 3批100万片样品（ZBA2101S、ZCB2101S、ZDB2101S）体外释药行为
Figure 6. In vitro drug release behavior of 3 batches of 1 million samples （ZBA2101S，ZCB2101S，ZDB2101S）
表 1 仪器信息表
Table 1. Instrument information table
名称 型号 厂家 X射线衍射仪 XPERT-3 上海思百吉仪器 全自动溶出仪 Sotax XTEND 瑞士Sotax pH计 FE28 梅特勒托利多仪器（上海） 高效液相色谱仪 1260 安捷伦科技 液质联用仪 API4500 美国Sciex 水分测定仪 MB-45 奥豪斯仪器（上海） 方锥混合机 HF-3 哈尔滨纳诺科技 高速双出料压片机 GZPS-73 北京翰林航宇科技 高效流动层包衣机 LDB-350 哈尔滨纳诺科技 台秤 Defender 奥豪斯仪器（上海） 分析天平 MS205DU 梅特勒托利多仪器（上海） 
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表 2 试药信息表
Table 2. Trial drug information table
名称 批号 厂家 阿司匹林 Y1807001 山东新华制药 玉米淀粉 F2012004 山东阿华医药 粉状纤维素 F2012004 广州市天润药业 L30D-55水分散体 F2101001 上海昌为医药 滑石粉 F2101001 广西龙胜正大 枸橼酸三乙酯 F2101001 南京威尔药业 阿司匹林对照品 100113-201706 中国食品药品检定研究院 水杨酸对照品 100106-201605 中国食品药品检定研究院 盐酸、冰醋酸、
三水醋酸钠、
磷酸二氢钾、
氢氧化钠等
其他试剂试药分析纯 /
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表 3 释放介质配制方法
Table 3. Configuration method of dissolution media
释放介质 配制方法 参考标准 pH1.0缓冲溶液 取盐酸溶液9 mL，加水稀释至1000 mL，摇匀，即得。 欧洲药典 pH4.0缓冲溶液 2 mol/L醋酸溶液：取28.5 mL冰醋酸，加水稀释至250 mL，摇匀，即得。
取三水醋酸钠1.22 g，用2 mol/L醋酸溶液20.5 mL使其溶解，加水稀释至1000 mL，
摇匀，即得。欧洲药典 pH6.4缓冲溶液 取6.80 g磷酸二氢钾，加58 mL 0.2 mol/L氢氧化钠液（取8.0 g氢氧化钠，加水溶解并稀释至1000 mL，即得）和适量水溶解后，再加水稀释至1000 mL，摇匀，即得。 欧洲药典 pH6.8缓冲溶液 取6.80 g磷酸二氢钾，加112 mL 0.2 mol/L氢氧化钠液（取8.0 g氢氧化钠，加水溶解并稀释至1000 mL，即得）和适量水溶解后，再加水稀释至1000 mL，摇匀，即得。 欧洲药典 pH7.2缓冲溶液 取6.80 g磷酸二氢钾，加173.5 mL 0.2 mol/L氢氧化钠液（取8.0 g氢氧化钠，加水溶解并稀释至1000 mL，即得）和适量水溶解后，再加水稀释至1000 mL，摇匀，即得。 欧洲药典
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表 4 T（ZBA2101S、ZCB2101S、ZDB2101S）与R（BJ53633）体外释放行为评价结果
Table 4. Evaluation results of in vitro release behavior of T （ZBA2101S，ZCB2101S，ZDB2101S） and R （BJ53633）
释放介质 ZBA2101S ZCB2101S ZDB2101S pH1.0+pH6.8 94 86 88 pH4.0+pH6.8 69 75 73 pH1.0+pH6.4 73 75 72 pH1.0+pH7.2 71 76 75
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表 5 T与R药代动力学参数
Table 5. Pharmacokinetic parameters of T and R
参数 餐后 T R Cmax （ng/mL） 671.08±127.44 597.58±225.55 AUC0−t （h·ng/mL） 844.63±304.08 795.02±416.46 AUC0−∞ （h·ng/mL） 854.91±354.17 866.05±212.65
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表 6 乙酰水杨酸（ASA）Cmax、AUC0-t及AUC0-∞ ABE方法和RSABE方法结果（BES，n=12）
Table 6. Results of Acetylsalicylic Acid （ASA） Cmax，AUC0-t，and AUC0-∞ ABE and RSABE methods （BES，n=12）
参数 平均生物等效性（ABE） 参比制剂标度的平均生物等效性（RSABE） 采用
方法是否
等效Geo Test
（ng/mL）Geo Ref
（ng/mL）GMR
（%）90%
置信下限90%
置信上限SWR
[≥0.294]GMR点估计
[0.80，1.25]95%置信上限
[<=0]Cmax（ng·mL−1） 671.08 597.58 112.30 81.36 155.01 0.653 1.0887 −0.0742 RSABE 是 AUC0−t（h·ng/mL） 844.63 795.02 106.24 84.07 134.26 0.366 1.0209 −0.0099 RSABE 是 AUC0−∞（h·ng/mL） 854.91 866.05 98.71 80.77 120.65 0.254 0.8873 0.1441 ABE 是
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