A Meta-analysis of the Efficacy and Safety of Camrelizumab Combined with Chemotherapy in the Treatment of Non-small Cell Lung Cancer
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摘要:
目的 讨论免疫检查点抑制剂卡瑞利珠单独用药与联合化疗治疗非小细胞肺癌的疗效差异以及安全性,综合多个临床试验数据进行聚合分析,得到更准确的疗效及安全性评价。 方法 通过检索PubMed、Embase、Cochrane Library、CBM数据库、中国知网、维普中文数据库和万方数据库,收集建库至2023年11月30日发表的符合要求的随机化对照试验或非随机对照实验,提取数据后应用Revman5.4软件进行数据分析。按照治疗方案的不同,将研究对象分为卡瑞利珠联合化疗组和单独化疗组进行研究讨论。 结果 共纳入19篇文献,共计1545名患者。Meta分析结果显示:与单纯化疗相比,卡瑞利珠联合化疗治疗非小细胞肺癌能更有效的提高治疗总体有效率(OR = 2.50,95%CI:2.02~3.08,P < 0.00001),提高CD4+/CD8+比值(MD = 0.26,95%CI:0.19~0.33,P < 0.00001)以及有效降低血清肿瘤标志物CA125(MD =-10.65,95%CI:-14.34~-6.96,P < 0.00001)、CEA(MD = -5.56,95%CI:-7.64~-3.47,P < 0.00001)、CY211(MD = -2.17,95%CI:-3.22~-1.13,P < 0.00001)。不同不良反应表现不同聚类分析结果,其中卡瑞利珠联合化疗组相较于单独化疗组会增加贫血(OR = 1.95,95%CI:1.09~3.51,P = 0.03)、甲减(OR = 5.61,95%CI:1.82~17.25,P = 0.003)、毛细血管增多症(OR = 2.86,95%CI:1.19~6.88,P = 0.02)等症状的发生比例,差异有统计学意义(P < 0.05);但是皮疹(OR = 1.34,95%CI:0.82~2.16,P=0.24)、骨髓抑制(OR = 1.06,95%CI:0.56~2.02,P=0.86)、白细胞减少(OR = 0.78,95%CI:0.40~1.52,P = 0.47)、脱发(OR = 1.29,95%CI:0.57~2.92,P = 0.54)、神经异常(OR = 1.17,95%CI:0.39~3.56,P = 0.78)、消化道异常(OR = 1.10,95%CI:0.79~1.53,P = 0.57)、肝功异常(OR = 1.54,95%CI:0.92~2.59,P = 0.10)、恶心呕吐(OR = 1.16,95%CI:0.58~2.31,P = 0.67)、咳血(OR = 0.87,95%CI:0.30~2.49,P = 0.79)、发热(OR = 1.22,95%CI:0.65~2.30,P = 0.54)及其他症状(OR = 1.32,95%CI:0.76~2.31,P = 0.32)的发生率没有明显变化,差异无统计学意义(P > 0.05)。综合上述各类不良反应发生率,从总体上看,卡瑞利珠联合化疗相较于单独化疗并不会提高不良反应发生率(OR = 1.32,95%CI:1.13~1.55,P = 0.23),差异无统计学意义(P > 0.05)。 结论 卡瑞利珠联合化疗方案相较于单独化疗方案而言,能更有效的提高非小细胞肺癌患者总体缓解率和CD4+/CD8+比值,降低血清肿瘤标志物绝对值,不会升高不良反应发生率,安全性较好。 Abstract:Objective To discuss the difference in efficacy and safety of immune checkpoint inhibitor camrelizumab alone and combined chemotherapy in the treatment of non-small cell lung cancer. Aggregate analysis of multiple clinical trial data was conducted to obtain more accurate efficacy and safety evaluation, and bring effective information and medication guidance to clinical patients. Methods By searching PubMed, Embase, Cochrane Library, CBM database, CNKI, VIP Chinese database and Wanfang database, we collected the required randomized controlled trials or non-randomized controlled trials published until November 30, 2023. After data extraction, Revman5.4 software was applied for data analysis. According to the different treatment plan, the study subjects were divided into camrelizumab combined chemotherapy group and chemotherapy group alone for research discussion. Results A total of 19 articles were included, with a total of 1545 patients. Meta results showed: compared with chemotherapy alone, camrelizumab combined with chemotherapy in the treatment of non-small lung cancer was more effective in improving the overall response rate (OR = 2.50, 95%CI:2.02~3.08, P < 0.00001), increased the CD4+/CD8+ ratio (MD = 0.26, 95%CI:0.19~0.33, P < 0.00001) and effectively reduced the serum tumor marker CA125 (MD = -10.65, 95%CI:-14.34~-6.96, P < 0.00001) and CEA (MD = 5.56, 95%CI:-7.64~-3.47, P < 0.00001), CY211 (MD = -2.17, 95%CI:-3.22~1.13, P = 0.00001). Different adverse reactions showed different cluster analysis results. Among them, camrelizumab combined chemotherapy increased anemia (OR = 1.95, 95%CI:1.09~3.51, P = 0.03), hypothyroidism (OR = 5.61, 95%CI:1.82~17.25, P = 0.003) and capillary hyperplasia (OR = 2.86, 95%CI:1.19~6.88, P = 0.02) compared with chemotherapy alone, P values were all < 0.05, and the difference was statistically significant. However, rash (OR = 1.34, 95%CI:0.82~2.16, P = 0.24), myelosuppression (OR = 1.06, 95%CI:0.56~2.02, P = 0.86), leukopenia (OR = 0.78, 95%CI:0.40~1.52, P = 0.47), alopecia (OR = 1.29, 95%CI:0.57~2.92, P = 0.54), neurological abnormalities (OR = 1.17, 95%CI:0.39~3.56, P = 0.78), digestive tract abnormalities (OR = 1.10, 95%CI:0.79~1.53, P = 0.57), liver function abnormalities (OR = 1.54, 95%CI:0.92~2.59, P = 0.10), nausea and vomiting (OR = 1.16, 95%CI:0.58~2.31, P = 0.67), coughing up blood (OR = 0.87, 95%CI:0.30~2.49, P = 0.79), fever(OR = 1.22, 95%CI:0.65~2.30, P = 0.54) and others (OR = 1.32, 95%CI:0.76~2.31, P = 0.32) had no significant change in the incidence of symptoms, and all P values were greater than 0.05, the difference was not statistically significant. Taking into account the incidence of all kinds of adverse reactions mentioned above, in general, camrelizumab combined chemotherapy did not increase the incidence of adverse reactions compared with chemotherapy alone (OR = 1.32, 95%CI:1.13~1.55, P = 0.23), with a P value greater than 0.05, and the difference was not statistically significant. Conclusion Compared with chemotherapy alone, camrelizumab combined chemotherapy can more effectively improve the overall response rate and CD4+/CD8+ ratio in patients with non-small cell lung cancer, reduce the absolute value of serum tumor markers, and does not increase the incidence of adverse reactions, with good safety. -
Key words:
- Camrelizumab /
- Non-small cell lung cancer /
- Combination therapy /
- Chemotherapy /
- Meta-analysis /
- PD-1 inhibitors
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第5跖骨近端骨折在临床上是足部最常见的损伤,占足部骨折的61%~78%[1]。其治疗主要取决于骨折的解剖位置,而对于第5跖骨近端的分类主要包括Stewart及Lawrence and Botte分类,前者将其分为粗隆骨折与琼斯骨折,而后者主要将第5跖骨近端骨折分为三区[2],2种分类中琼斯骨折与二区、三区骨折重叠[3],但二区骨折通常指的就是琼斯骨折。粗隆部骨折松质结节有丰富的血液供应,非手术治疗可取得良好愈合,但相对无血管的琼斯骨折最好的治疗方式是手术固定[4]。累及二区且有移位的,以及运动员或需求高的非移位骨折患者,手术目的是减少愈合时间和加速康复,三区骨折最好选择手术治疗,因为这些骨折容易发生延迟愈合和骨不连。而对于二、三区的内固定选择,有关文献证实了髓内钉是首选之一[5-6]。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选择2021年1月至2022年3月在云南中医药大学第一附属医院骨科就诊行足部正斜位片的患者,且选择既往无手术或第5跖骨损伤,无足部骨折、脱位或畸形的患者,拍摄的120例患者中男60例、女60例符合纳入标准[7]。本研究已通过医院伦理委员会审批。
1.2 测量方法
选择标准足部正斜位作为测量图像,见图1(正位)中第5跖骨髓腔直径内侧线以第5跖骨基底部与骰骨组成的跖跗关节缘尖端为起点,做一条至第5跖骨干内侧髓腔皮质弯曲部的直线A,再从第5跖骨干外侧髓腔皮质弯曲点为起点,引出一条平行A至第5跖骨基底部的直线B,测量2条直线间的垂直距离作为第5跖骨髓腔直径(a)。在正位片上从第5跖骨干弯曲点外侧皮质做一平行于B至第5跖骨基底部的直线C,此条长度为髓内钉长度(c)。再从第5跖骨基底部外侧做一条平行于c至第5跖骨头关节面的直线D,此长度为第5跖骨长度(d)。图2(斜位)中第5跖骨髓腔直径内侧线以5跖骨基底部内侧尖端为起点,同图1做两平行线E、F,测量2条直线间的垂直距离为斜位髓腔直径(b),上述具体字母标识见图1、图2。
1.3 统计学处理
采用SPSS26.0统计学软件包进行统计学分析,正态分布计量资料采用均数据±标准差、平均值、中位数、最大值、最小值、标准差表示,正态分布计量资料2组组间比较采用两独立样本t检验,相关性分析采用Pearson相关性分析,P < 0.05表示差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 数据统计描述
正位上髓腔直径(a)平均值为4.15 mm,范围(2.24~5.64 mm),斜位上第5跖骨髓腔直径(b)平均值为4.31 mm,范围(3.18~5.81 mm),髓内钉长度(c)平均值为39.74 mm,范围(28.07~53.46 mm),第5跖骨长度(d)平均值71.64 mm,范围(59.73~85.44 mm),髓内钉长度与第5跖骨长度比值(e)平均值为55.48%,范围(41.12%~68.05%),见表1。
表 1 基础数据描述Table 1. Description of basic data指标 平均值 中位数 最大值 最小值 标准差 年龄 43.79 40.00 79 19 16.40 a(mm) 4.15 4.10 5.64 2.24 0.58 b(mm) 4.31 4.26 5.81 3.18 0.69 c(mm) 39.74 39.58 53.46 28.07 4.80 d(mm) 71.64 71.42 85.44 59.73 5.78 e(%) 55.48 55.07 68.05 41.12 5.10 a:正位第5跖骨髓腔直径;b:斜位第5跖骨髓腔直径;c:髓内钉长度;d:第5跖骨长度;e:髓内钉长度与第5跖骨长度比值。 2.2 指标与性别的差异
经t检验证实男性与女性年龄差异无统计学意义(P > 0.05),男性和女性正斜位髓腔直径、第5跖骨长度、髓内钉长度,差异有统计学意义(P < 0.05),髓内钉长度与第5跖骨长度比值(e),差异无统计学意义(P > 0.05)。Pearson相关性分析:男性和女性d与e均无相关性(P > 0.05),见表2、表3。
表 2 男性和女性各资料比较($ \bar x \pm s $ )Table 2. Comparison of male and female data ($ \bar x \pm s $ )指标 男性组 女性组 t P 年龄 46.03 ± 17.92 41.55 ± 14.53 1.505 0.135 a(mm) 4.31 ± 0.56 3.99 ± 0.56 3.082 0.003* b(mm) 4.46 ± 0.64 4.17 ± 0.50 2.717 0.008 c(mm) 41.25 ± 4.64 38.23 ± 4.51 3.609 < 0.001* d(mm) 75.04 ± 4.68 68.23 ± 4.68 7.977 < 0.001* e(%) 54.95 ± 4.99 56.01 ± 5.30 −1.139 0.257 a:正位第5跖骨髓腔直径;b:斜位第5跖骨髓腔直径;c:髓内钉长度;d:第5跖骨长度;e:髓内钉长度与第5跖骨长度比值。*P < 0.05。 表 3 男性和女性d与e相关性分析Table 3. Correlation analysis of d and e between men and women性别 r P 男 0.03 0.799 女 0.05 0.694 3. 讨论
足外侧纵弓和横弓,是第5跖骨近端的重要组成部分,在足部生物力学中有重要作用,如足部力量的传导,及负重[8],而且腓骨短肌止点位于第5跖骨粗隆部,当足部重复性应力及外伤时容易造成骨折,若骨折累计二区、三区,因影响血液供应,容易造成骨折不愈合或延迟愈合[9]。因此选择良好内固定物与术式,对骨折愈合有巨大作用。Ryan等[10]在一项研究琼斯骨折外科技术中提到髓内螺钉固定仍是治疗选择的金标准,但有关金标准的提法并未取得共识。而且髓内螺钉固定也存在骨不连、再骨折等风险[11]。也有其更好的作用,经皮髓内螺钉对跖骨血供破坏较少,利于跖骨骨折愈合,而且切口在跖骨近端粗隆部,减少皮肤坏死等并发症,植入扩髓的腔隙增加了其稳定性,防止内固定的松动[12]。
此次研究根据120例患者的X片检测确定了第5跖骨的简要解剖结构,在笔者的研究人群中,第5跖骨的平均长度为71.64 mm,髓内钉长度的平均值为39.74 mm,髓内钉长度约占第5跖骨总长度的55.48%。髓腔平均值大小在正位上比斜位要小。Ochenjele等[7]在CT测量研究中发现40 mm螺钉长度已接近第5跖骨弯曲处,而在本次X片测量中髓内钉平均长度为39.74 mm,与本文献相映。因此在临床置钉中应该注意髓内钉的长度,钉道长度应该小于跖骨长度的55.48%,从而避免致内外侧皮质骨折。但是为了让骨折有良好的固定及稳定性,可以考虑选择更大的髓内钉直径。
不足之处在于利用X线拍摄足部正斜位片,只能得到部分信息,若考虑存在跖跗关节损伤时,需拍摄跖跗关节正斜位[13]。本研究样本量相对较少,可能数据存在偏倚,且髓腔大小随着跖骨解剖而变化,利用计算机断层扫描和尸体标本测量髓腔大小可能会更接近真实值,尽管对大量就诊患者第5跖骨的解剖进行了详细的研究和分析,但每个患者都是独立个体,髓内钉的直径及长度应据个体的术前影像学检查确定[14]。另外所有测量的起点都在第5跖骨基底部尖端进行的,可能不能提供一致的髓内钉轨迹。而且这是一项放射学研究,测量结果需大量的临床实践进行验证,才能确定髓内钉的良好固定、稳定性,及减少并发症。总之,此研究结果有助于指导临床髓内钉直径和长度的选择。
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表 1 纳入研究的一般情况($\bar x \pm s $)
Table 1. Characteristics of included studies ($\bar x \pm s $)
文献 n 年龄(岁) 性别 干预措施 观察指标 实验组 对照组 实验组 对照组 实验组 对照组 实验组 对照组 Cai 2022[6] 55 55 59.61±3.48 59.49±3.54 男:36
女:19男:33
女:22培美曲塞二钠+
顺铂+卡瑞利珠培美曲塞二钠+
顺铂总体有效率、CA125、CEA Gong 2023[7] 34 34 59.96±9.81 58.74±9.12 男:21
女:13男:20
女:14紫杉醇+卡铂+
卡瑞利珠紫杉醇+
卡铂总体有效率、CA125、CY211 Gu 2023[8] 42 43 60.62±4.42 60.58±4.36 男:24
女:18男:26
女:17培美曲塞+顺铂+
卡瑞利珠培美曲塞+
顺铂总体有效率、CA125、CY211、CEA、CD4+/CD8+ Han 2022[9] 40 40 63.52±8.60 64.18±6.42 男:23
女:17男:25
女:15培美曲塞+顺铂+
卡瑞利珠培美曲塞+
顺铂总体有效率、CD4+/CD8+ Hou 2022[10] 42 42 64.87±3.80 65.10±3.19 男:23
女:19男:22
女:20顺铂+多西他赛+
卡瑞利珠顺铂+
多西他赛总体有效率、CA125、CEA Li 2022[11] 35 35 63.72±5.51 63.64±5.39 男:20
女:15男:19
女:16紫杉醇、长春瑞滨、吉西他滨+顺铂化疗+卡瑞利珠 紫杉醇、长春
瑞滨、吉西
他滨+顺铂
化疗总体有效率、CA125、CEA、CY211、CD4+/CD8+ Liang
2023[12]29 30 65.78±6.25 65.62±6.12 男:19
女:10男:18
女:12培美曲塞+顺铂治疗+卡瑞利珠 培美曲塞+顺铂 总体有效率、CA125、CEA、CD4+/CD8+ Liu 2021[13] 31 29 64.57±10.41 65.02±10.68 男:19
女:12男:20
女:9紫杉醇、长春瑞滨、吉西他滨+顺铂化疗+卡瑞利珠 紫杉醇、长春
瑞滨、吉西
他滨+顺铂
化疗总体有效率、CD4+/CD8+ Peng 2023[14] 100 100 60.31±5.31 60.22±5.29 男:58
女:42男:56
女:44多西他赛 + 顺铂+卡瑞利珠 多西他赛 + 顺铂 总体有效率、CD4+/CD8+ Wang M 2022[15] 32 32 61.74±6.21 61.38±6.05 男:18
女:14男:17
女:15紫杉醇、长春瑞滨、吉西他滨+顺铂+
卡瑞利珠紫杉醇、长春瑞
滨、吉西他滨+
顺铂总体有效率、CD4+/CD8+ Wang SH 2022[16] 50 50 63.52±6.83 63.86±6.93 男:31
女:19男:30
女:20紫杉醇+卡铂+
卡瑞利珠紫杉醇+卡铂 总体有效率、CA125、CY211 Wang SL[17] 40 40 65.85±5.35 65.14±5.61 男:29
女:11男:27
女:13吉西他滨+铂类+
卡瑞利珠吉西他滨+铂类 总体有效率、CA125、CEA、CY211 Wu 2023[18] 30 30 / / / / 培美曲塞+铂类+
卡瑞利珠培美曲塞+铂类 总体有效率 Xing 2023[19] 35 35 68.56±8.96 67.49±8.11 男:20
女:15男:18
女:17培美曲塞+铂类+
卡瑞利珠培美曲塞+铂类 总体有效率、CA125、CY211、CD4+/CD8+ Xu 2023[20] 51 51 55.12±3.88 56.58±4.21 男:25
女:26男:24
女:27紫杉醇+卡铂+
卡瑞利珠紫杉醇+卡铂 总体有效率、 You 2023[21] 51 51 65.39±9.00 62.06±9.82 男:34
女:17男:33
女:18紫杉醇+顺铂+
卡瑞利珠紫杉醇+顺铂 总体有效率CA125、CEA、CD4+/CD8+ Zhang 2022[22] 40 40 55.84±5.27 56.27±5.43 男:27
女:13男:25
女:15紫杉醇+卡铂+
卡瑞利珠紫杉醇+卡铂 总体有效率、CA125、CY211、CEA、CD4+/CD8+ Zhu 2023[23] 25 26 60.38±9.41 59.55±4.62 男:13
女:12男:15
女:11多西他赛+
卡瑞利珠多西他赛 总体有效率 Zou.J 2022[24] 50 50 65.82±14.02 67.12±12.41 男:37
女:13男:32
女:18紫杉醇+卡铂+
卡瑞利珠紫杉醇+卡铂 总体有效率 -
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