Mechanism of Rosiglitazone in Reducing Liver Ischemia Reperfusion Injury in Rats by Inducing HO-1
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摘要:
目的 观察过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR-γ）激动剂罗格列酮是否通过调控血红素加氧酶1（heme oxygenase 1，HO-1）活性来减轻大鼠肝缺血再灌注损伤（ischemia reperfusion injury，IRI）。 方法 建立大鼠70%肝脏热缺血再灌注（ischemia/reperfusion，I/R）模型和缺氧缺糖/复氧复糖（oxygen-glucose deprivation/reperfusion，OGD/R）诱导的大鼠肝窦内皮细胞（liver sinusoidal endothelial cells，LSECs）损伤模型，随机分为假手术组、模型组、罗格列酮预处理组和锌原卟啉（zinc protoporphyrin，ZnPP）组（n = 6）。全自动生化分析仪检测大鼠血清ALT、AST水平；HE染色评估肝组织病理学损伤；Western blot检测PPAR-γ和HO-1蛋白表达水平；CCK8法测定LSECs的细胞活力，流式细胞仪测定LSECs中活性氧（reactive oxygen species，ROS）含量。 结果 与I/R组相比，罗格列酮预处理能显著降低肝IRI大鼠ALT、AST水平（P < 0.01），减少肝细胞凋亡并减轻肝组织IRI （P < 0.01）。Western blot结果显示，罗格列酮能上调PPAR-γ和HO-1蛋白的表达（P < 0.01）。此外，罗格列酮预处理（10，30 μmol/L）能改善OGD/R诱导的LSECs存活率，显著降低细胞ROS含量，并呈剂量反应相关性（P < 0.01）。使用ZnPP阻断HO-1活性后，罗格列酮对大鼠肝IRI的保护作用均消失。 结论 罗格列酮通过上调HO-1活性介导抗氧化和抗炎作用，减轻大鼠肝IRI。 Abstract:Objective To observe whether rosiglitazone, a peroxisome proliferator-activated receptor （PPAR-γ） agonist, can attenuate hepatic ischemia-reperfusion injury （IRI） in rats by modulating heme oxygenase 1 （HO-1） activity. Methods A rat 70% hepatic thermal ischemia/reperfusion （I/R） model and hypoxia-glucose deprivation/reperfusion （OGD/R）-induced liver sinusoidal endothelial cells （LSECs） injury model in rats were established. The rats were randomly divided into sham operation group, model group, rosiglitazone pretreatment group and zinc protoporphyrin （ZnPP） group （n = 6/group）. The serum ALT and AST levels of rats were detected by fully automatic biochemical analyzer. HE staining was used to assess liver histopathological injury. PPAR-γ and HO-1 protein expression levels were detected by Western Blot. The cell viability of LSECs was determined by CCK8 method, and reactive oxygen species （ROS） content in LSECs was determined by flow cytometry. Results Compared with the I/R model group, rosiglitazone pretreatment significantly decreased ALT and AST levels, reduced liver cell apoptosis, and alleviated liver tissue IRI （P < 0.01）. WB results showed that rosiglitazone upregulated the expression of PPAR-γ and HO-1protein （P < 0.01）. In addition, compared with the OGD/R model group, rosiglitazone pretreatment （10, 30 μmol/L） improved the survival rate of OGD/ R-induced LSECs and significantly reduced the ROS content in cells in a dose-responsive manner （P < 0.01）. When ZnPP blocked HO-1 activity, the protective effect of rosiglitazone on hepatic IRI in rats disappeared. Conclusion Rosiglitazone can mediate antioxidant and anti-inflammatory effects through up-regulation of HO-1 activity and reduce hepatic IRI in rats. -
Key words:
- Hepatic ischemia reperfusion injury /
- PPAR-γ /
- HO-1 /
- Liver sinusoidal endothelial cell
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高血压已成为全球范围内重要的公共卫生问题之一[1]。在我国，有超过半数以上的老年人患有高血压，且随着年龄的增长，高血压的患病率显著升高[2]。此外，随着我国农村老年人口的快速增加，农村地区高血压患病率增长趋势较城市地区明显，高血压疾病负担的城乡差距逐渐扩大[3−4]。研究表明，心血管疾病危险因素聚集会增加心血管病的发病风险[5−6]，同时在高血压患者中危险因素聚集也会影响其对血压的控制[7]。我国是一个多民族国家，云南省是我国少数民族数量最多的省份，其中哈尼族是云南15个独有少数民族中人数最多的民族。既往研究[8]表明，不同民族之间生活方式和饮食习惯存在不同，由此所产生的健康后果可能会存在差异。因此，本研究探讨云南省农村汉族和哈尼族老年人高血压流行现状及与心血管疾病危险因素聚集性的关系，为制定相应的高血压防治策略提供科学依据。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
1.1.1 抽样方法
本研究于2021年11月采用多阶段分层随机的方法在墨江哈尼族自治县抽取调查对象。第一阶段将墨江县的15个乡/镇根据经济收入水平划分为好和差2层，从每层中随机抽取1个乡/镇；第二阶段采用概率比例抽样法在抽取的2个乡/镇中分别各随机抽取3个汉族和3个哈尼族聚集的样本村；第三阶段采用单纯随机抽样从所各样本村中随机抽取年龄≥60岁且在当地居住≥5 a的汉族和哈尼族老年人进行问卷调查和体格检查。纳入标准：年龄≥60岁；在当地居住≥5 a的汉族和哈尼族居民。排除标准：有重大精神障碍和认知障碍、意识不清者；严重聋哑、行动不便者。本研究经昆明医科大学医学伦理委员会批准（KMMU2020MEC031），所有研究对象均签署知情同意书。
1.1.2 样本量
根据样本量计算公式$ n = Z_{\alpha /2}^{2}\frac{（1-p）p}{{\delta }^{2}} $×deff确定样本量
p取3种心血管疾病中患病率最低的疾病，既往研究[9]中脑卒中的患病率最低为0.018，δ通常取p的一半，设计效应deff取1.5，检验水准α=0.05。计算出样本量为
1257 人，考虑到5%～10%的无应答率，预计汉族和哈尼族各调查1383 人。1.2 研究方法
1.2.1 问卷调查
由经过统一培训的调查员采用自行设计的调查问卷进行面访调查，该问卷在既往研究[10]中被证实信效度良好。调查内容包括性别、年龄、文化程度、家庭人均年收入、医疗服务可及性、高血压患病情况和心血管疾病危险因素暴露情况（吸烟、饮酒、不健康饮食习惯和缺乏体力活动等）。家庭人均年收入根据中位数划分为高和低两类，≥
6565 元为高家庭人均年收入， <6565 元为低家庭人均年收入；医疗服务可及性根据调查对象从居住地步行到最近的医疗卫生机构所用的时间是否超过30 min划分为好和差两类， < 30 min为医疗服务可及性好，≥30 min为差[11]。1.2.2 体格检查
按统一的标准对调查对象进行身高、体重、腰围[12]和血压的测量。其中，血压测量使用已校准的标准台式水银血压计，被测量者至少安静休息15 min后，测量其坐位时的上臂血压，重复测量3次，每次测量间隔时间为2 min，最终结果取3次测量结果的平均值。
1.2.3 指标定义
（1）高血压：本次调查3次血压测量平均收缩压（SBP）≥140 mm Hg 和 （或） 舒张压（DBP） ≥90 mm Hg；既往确诊为高血压患者或低于以上血压标准但目前使用降压药者，应当诊断为高血压[13]。（2）超重和肥胖：采用体质指数（body mass index，BMI）进行评价，其中24.0 kg/m2≤BMI < 28.0 kg/m2为超重，BMI≥28 kg/m2为肥胖[14]。（3）中心性肥胖：以腰围（waist circumference，WC）评价，男性WC≥90.0 cm、女性WC≥85.0 cm为中心性肥胖[13]。（5）现在吸烟：截至调查时吸烟量≥100支或烟叶≥150 g，且在过去30 d里存在吸烟行为[12]。（5）被动吸烟：指非吸烟者每周至少1 d在家中或公众场所吸入吸烟者吐出的烟雾超过15 min[15]。（6）饮酒：饮酒≥1次/周[7]。（7）高盐饮食：钠盐摄入量≥6 g/d[16]。（8）缺乏体力活动：日常生活或工作8 h中坐着的时间超过4 h[17]。（9）心血管病危险因素聚集：本研究中同一研究对象同时存在超重、肥胖、中心性肥胖、现在吸烟、被动吸烟、饮酒、一日三餐不按时吃、蔬菜水果摄入频率 < 3 d/周、摄入腌制品≥3 d/周、摄入含油和脂肪多的食物≥3 d/周、高盐饮食、缺乏体力活动等12种危险因素中的两种或两种以上者视为心血管疾病危险因素聚集[8]。
1.3 统计学处理
采用Epi Data3.1进行数据双录入，使用SPSS 26.0软件进行统计分析。以汉族和哈尼族合计人口数作为标准人口，采用直接法对高血压患病率和心血管病危险因素聚集率进行年龄标化。计数资料采用频数和构成比表示，不同组别和不同民族间高血压患病率和心血管疾病危险因素聚集率的比较采用χ2检验，分析高血压患病率与心血管疾病危险因素聚集之间的关系采用Logistic回归模型。检验水准α = 0.05。
2. 结果
2.1 调查人群基本情况
本次调查汉族和哈尼族老年人各发放问卷
1450 份，收回有效问卷汉族1413 份，哈尼族1402 份，问卷回收有效率分别为97.4%和96.7%。结果显示，汉族与哈尼族老年人性别构成无差异（P = 0.772），而年龄、文化程度、家庭人均年收入和医疗服务可及性构成比差异均有统计学意义（均P < 0.01），其中文化程度、家庭人均年收入和医疗服务可及性汉族均优于哈尼族。调查人群基本特征情况见表1。表 1 云南墨江县农村汉族和哈尼族老年人的基本人口学特征[n（%）]Table 1. Demographic characteristics of Han majority and Ha Ni ethnic minority elderly in rural district of Mo Jiang county，Yunnan province[n（%）]特征 汉族
（n =1413 ）哈尼族
（n =1402 ）χ2 P 性别 0.084 0.772 男性 686（48.5） 673（48.0） 女性 727（51.5） 729（52.0） 年龄组（岁） 71.298 < 0.001* 60～64 227（16.1） 409（29.2） 65～69 465（32.9） 420（30.0） 70～74 367（26.0） 295（21.0） ≥75 354（25.1） 278（19.8） 受教育程度 137.946 < 0.001* 文盲 558（39.5） 864（61.6） 小学及以上 855（60.5） 538（38.4） 家庭年人均收入 11.695 0.001* 低 742（52.5） 826（58.9） 高 671（47.5） 576（41.1） 医疗服务的可及性 64.186 < 0.001* 好 809（57.3） 591（42.2） 差 604（42.7） 811（57.8） 总计 1413 （100）1402 （100）*P < 0.05。 2.2 调查人群高血压患病情况
汉族和哈尼族老年人高血压患病率分别为64.5%和63.4%，差异无统计学意义（P > 0.05）；但在女性、家庭人均年收入高和医疗服务可及性好的组中，汉族老年人高血压患病率均高于哈尼族（χ2 = 6.403、4.146、9.994，均P < 0.05），而在医疗服务可及性差的组中高血压患病率则低于哈尼族（χ2 = 9.152，P < 0.05）；经过年龄标准化调整后，汉族男性高血压标化患病率低于哈尼族男性（χ2 = 5.152，P < 0.05）。汉族和哈尼族老年人高血压患病率均随着年龄的增加而升高（χ2趋势 = 12.006、18.009，P < 0.01）。此外，汉族中女性和医疗服务可及性好的老年人高血压的患病率更高（χ2 = 5.603、34.685，均P < 0.05）。见表2。
表 2 云南墨江县农村汉族和哈尼族老年人高血压患病情况Table 2. Prevalence of hypertension between Han majority and Ha Ni ethnic minority elderly in rural district of Mo Jiang county，Yunnan province特征 汉族 哈尼族 人数（n） 患病率 （%） 标化患病率（%） 人数（n） 患病率 （%） 标化患病率（%） 性别 男 421 61.4b 60.7ab 444 66.0 66.6 女 490 67.4a 67.1a 445 61.0 61.8 年龄组（岁） 60～64 136 59.9 59.9 230 56.3 56.3 65～69 280 60.2 60.2 259 61.7 61.7 70～74 243 66.2 66.2 206 69.8 69.8 ≥75 252 71.2c 71.2c 194 69.8c 69.8c 文化程度 文盲 351 62.9 62.7 544 63.0 63.8 小学及以上 560 65.5 64.8 345 64.1 64.6 家庭年人均收入 低 448 60.4b 60.0b 523 63.3 64.1 高 463 69.0 68.5 366 63.5 64.4 医疗服务可及性 差 337 55.8ab 55.5ab 517 63.7 64.7 好 574 71.0a 70.4a 372 62.9 63.4 合计 911 64.5 64.0 889 63.4 64.2 与哈尼族比较，aP < 0.05，与同民族不同特征组比较，bP < 0.05，χ2趋势检验cP < 0.05。 2.3 调查人群心血管病危险因素聚集情况
汉族和哈尼族老年人心血管病危险因素聚集率分别为90.4%和86.9%，汉族略高于哈尼族（χ2 = 8.926，P < 0.05）；其中在女性、家庭人均年收入高和医疗服务可及性好的组中汉族老年人心血管病危险因素聚集率高于哈尼族（χ2 = 18.806、15.265、21.040，均P < 0.01）。汉族中文化程度和家庭人均年收入更高以及医疗服务可及性更好的老年人心血管病危险因素聚集率更高（χ2 = 5.517、8.522、21.408，均P < 0.05）；哈尼族男性心血管病危险因素聚集率高于女性（P < 0.01）。此外，汉族和哈尼族老年人不同数量心血管病危险因素聚集情况，在女性、60-64岁年龄组、≥75岁年龄组、小学及以上组、家庭人均年收入高和医疗服务可及性好组中均存在差异（均P < 0.05）。见表3。
表 3 云南墨江县农村汉族和哈尼族老年人心血管病危险因素聚集情况[n（%）]Table 3. Prevalence of CVD risk factors between Han majority and Ha Ni ethnic minority elderly in rural Mo Jiang county，Yunnan province[n（%）]特征 汉族 哈尼族 聚集人数
（聚集率）标化
聚集率（%）聚集数量 聚集人数
（聚集率）标化
聚集率（%）聚集数量 2个 3个 4个 ≥5个 2个 3个 4个 ≥5 性别 男 629
（91.7）91.7 121
（17.6）153
（22.3）157
（22.9）198
（28.9）626
（93.0）93.0b 95
（14.1）177
（26.3）180
（26.7）174
（25.9）b女 649
（89.3）a89.2a 138
（19.0）184
（25.3）162
（22.3）165
（22.7）a592
（81.2）81.2 187
（25.7）216
（29.3）122
（16.7）67
（9.2）年龄（岁） 60～64 204
（89.9）89.9 33
（14.5）43
（18.9）54
（23.8）74
（32.6）a358
（87.5）87.5 82
（20.0）114
（27.9）89
（21.8）73
（17.8）65～69 424
（91.2）91.2 82
（17.6）112
（24.1）111
（23.9）119
（25.6）365
（86.9）86.9 72
（17.1）111
（26.4）102
（24.3）80
（19.0）70～74 332
（90.5）90.5 70
（19.1）101
（27.5）77
（21.0）84
（22.9）252
（85.4）85.4 54
（18.3）89
（30.2）60
（20.3）49
（16.6）≥75 318
（89.8）89.8 74
（20.9）81
（22.9）77
（21.8）86
（24.3）a243
（87.4）87.4 74
（26.6）79
（28.4）51
（18.3）39
（14.0）文化程度 文盲 49
（88.2）b87.8b 124
（22.2）148
（26.5）116
（20.8）104
（18.6）b740
（85.6）85.7 199
（23.0）241
（27.9）184
（21.3）116
（13.4）b小学及以上 786
（91.9）92.0a 135
（15.8）189
（22.1）203
（23.7）259
（30.3）a478
（88.8）88.6 83
（15.4）152
（28.3）118
（21.9）125
（23.2）家庭年人均收入 低 655
（88.3）b88.3b 152
（20.5）194
（26.1）162
（21.8）147
（19.8）b722
（87.4）87.2 176
（21.3）219
（26.5）184
（22.3）143
（17.3）高 623
（92.8）a92.8a 107
（15.9）143
（21.3）157
（23.4）216
（32.2）a496
（86.1）86.3 106
（18.4）174
（30.2）118
（20.5）98
（17.0）医疗服务可及性 差 521
（96.3）b86.1b 134
（22.2）155
（25.7）125
（20.7）107
（17.7）b708
（87.3）87.3 156
（19.2）230
（28.4）171
（21.1）151
（18.6）好 757
（93.6）93.6a 125
（15.5）182
（22.5）194
（24.0）256
（31.6）a510
（86.3）86.1 126
（21.3）163
（27.6）131
（22.2）90
（15.2）合计 1278
（90.4）a90.4a 259
（18.3）337
（23.8）319
（22.6）363
（25.7）a1218 （86.9）86.8 282
（20.1）393
（28.0）302
（21.5）241
（17.2）与哈尼族比较，aP < 0.05，与同民族不同特征组比较，bP < 0.05。 2.4 调查人群心血管病危险因素聚集与高血压患病关系的多因素分析
采用二分类logistic回归模型，以高血压患病与否作为因变量（0 = 否，1 = 是），控制性别（0 = 男，1 = 女）、年龄（岁）、文化程度（0 = 文盲，1 = 小学及以上）、家庭人均年收入（0 = 低，1 = 高）、医疗服务可及性（0 = 差，1 = 好）5个因素的影响后，分析心血管疾病危险因素聚集与否以及不同心血管疾病危险因素聚集数量与高血压患病的关系。结果显示，存在心血管病危险因素聚集是汉族老年人高血压患病的危险因素（P < 0.05），见表4；进一步研究发现，在汉族和哈尼族老年人中，聚集4种和≥5种心血管疾病危险因素的个体均相较于不存在心血管病危险因素聚集的个体具有更高的高血压患病风险（均P < 0.05），见表5。
表 4 心血管病危险因素聚集与高血压患病关系的logistic回归模型Table 4. Multivariate Logistic regression analysis of the relationship between the clustering of CVD risk factors and hypertension变量 偏回归系数 标准误 Wald P OR 95%CI 汉族 是否存在危险因素聚集 0.464 0.187 6.113 0.013* 1.590 （1.101-2.296） （对照组：否） 哈尼族 是否存在危险因素聚集 0.279 0.164 2.883 0.090 1.321 （0.958-1.822） （对照组：否） *P < 0.05。 表 5 不同心血管病危险因素聚集数量与高血压患病关系的logistic回归模型Table 5. Multivariate Logistic regression analysis of the relationship between the different number of clustering of CVD risk factors and hypertension变量 偏回归系数 标准误 Wald P OR 95%CI 汉族 不存在危险因素聚集 1 聚集2种危险因素 0.167 0.218 0.585 0.444 1.181 （0.771 − 1.810） 聚集3种危险因素 0.308 0.210 2.145 0.143 1.361 （0.901 − 2.054） 聚集4种危险因素 0.517 0.215 5.772 0.016* 1.676 （1.100 − 2.555） 聚集≥5种危险因素 0.909 0.219 17.200 < 0.001* 2.482 （1.615 − 3.813） 哈尼族 不存在危险因素聚集 1 聚集2种危险因素 0.204 0.194 1.09 0.295 1.226 （0.838 − 1.794） 聚集3种危险因素 0.080 0.182 0.191 0.662 1.083 （0.758 − 1.546） 聚集4种危险因素 0.421 0.193 4.751 0.029* 1.524 （1.043 − 2.226） 聚集≥5种危险因素 0.874 0.212 17.039 < 0.001* 2.397 （1.583 − 3.631） *P < 0.05。 3. 讨论
3.1 云南墨江县农村汉族和哈尼族老年人高血压患病现状
本次调查结果显示，云南农村汉族和哈尼族老年人高血压患病率分别为64.5%和63.4%，低于白族[18]（72.8%），但远高于我国农村[19]（53.2%）、广西壮族[20]（52.0%）和既往云南农村[21]（50.6%）老年人的患病率水平，提示该地区汉族和哈尼族老年人高血压患病情况不容忽视。汉族女性、家庭人均年收入高和医疗服务可及性好的老年人高血压患病率均高于哈尼族，其原因可能与这部分人群的心血管疾病危险因素聚集率汉族比哈尼族更高有关。此外，汉族中家庭人均年收入高和医疗服务可及性好的这部分老年人高血压患病率也更高，这可能与收入更高和医疗服务可及性更好的老年人健康意识更好，且更为容易获取医疗服务，导致高血压的检出率更高有关。既往研究[22]表明，高龄老年人群是高血压患病的高危人群，随着年龄的增长高血压患病率呈上升趋势，这与本次调查结果一致。云南省是我国少数民族最多的省份，同时也是我国经济发展较为落后的地区之一，因此，未来的高血压防控工作要因地制宜，加大对经济条件落后、居住较为偏远老年人群的健康宣教，提高高血压的检出率，及时采取措施有效控制血压；同时加大对高龄老年人群血压水平的监测，降低高血压对人群健康的危害。
3.2 云南墨江县农村汉族和哈尼族老年人心血管病危险因素聚集现状
调查结果显示，汉族老年人心血管疾病危险因素聚集率略高于哈尼族，这与既往部分研究中汉族心血管病因素聚集率高于少数民族的研究结果一致[15]，提示汉族老年人群可能存在更高的心血管病患病风险。汉族中文化程度、家庭人均年收入和医疗服务可及性更高的老年人心血管病危险因素聚集率也更高，这与王柳森等[23]对我国15个省（自治区、直辖市）老年人的研究结果一致，提示应对该部分人群进行重点防控。此外，哈尼族男性心血疾病危险因素聚集率高于女性，这与大多数研究结果一致[24−25]，提示男性更可能发生心血管病危险因素的聚集，其原因可能与男性吸烟率和饮酒率远高于女性有关[26]。因此，相关机构和部门应大力提倡戒烟戒酒，积极引导农村老年人群形成健康的饮食习惯和生活方式，同时考虑民族异质性和性别差异，有效控制心血管疾病危险因素的流行和聚集。
3.3 云南墨江县农村汉族和哈尼族老年人心血管病危险因素聚集与高血压患病的关系
本次调查结果显示，心血管病危险因素聚集是汉族老年人高血压患病的危险因素，而在哈尼族老年人中存在心血管疾病危险因素聚集的个体并没有发现有更高的高血压患病风险，其原因可能与2个民族暴露的心血管病危险因素种类、聚集模式和数量不同有关。此外，进一步研究发现，在汉族和哈尼族老年人中，存在4种或5种及以上心血管疾病危险因素聚集均能够增加高血压的患病风险。相关研究也表明[7]，危险因素聚集会增加高血压的患病风险，血压水平会随着危险因素聚集数量增加而升高。因此，应重点对存在高心血管病危险因素聚集的个体施加干预，改变不良饮食习惯和生活方式，控制心血管疾病危险因素的暴露，减少心血管病危险因素聚集数量，降低危险因素聚集对高血压发生、发展所产生的不利影响。
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图 1 罗格列酮对I/R诱导的肝损伤的影响
A：各组大鼠血清中ALT水平；B：各组大鼠血清中AST水平；C：大鼠肝脏HE染色 （×400），
Figure 1. Effect of rosiglitazone on I/ R-induced liver injury
图 2 罗格列酮对大鼠IRI肝脏中TUNEL表达的影响
A：大鼠肝组织TUNEL染色图（×400）；B：大鼠肝组织中TUNEL阳性细胞数统计图。与假手术组比较，##P < 0.01；与I/R模型组比较，**P < 0.01；与罗格列酮组比较，▲▲P < 0.01。
Figure 2. Effect of rosiglitazone on TUNEL expression in rat IRI liver
图 3 罗格列酮对大鼠IRI肝脏中PPAR-γ和HO-1蛋白表达的影响
A：肝组织中PPAR-γ、HO-1蛋白表达条带图；B：肝组织中PPAR-γ蛋白表达统计图；C：肝组织中HO-1蛋白表达统计图。与假手术组比较，##P < 0.05；与I/R模型组比较，**P < 0.01；与罗格列酮组比较，▲▲P < 0.01。
Figure 3. Effect of rosiglitazone on the expression of PPAR-γ and HO-1 proteins in the liver of rat IRI
图 4 罗格列酮对LSECs细胞活力的影响
与正常对照组比较，##P < 0.01；与OGD/R模型组比较，**P < 0.01。
Figure 4. Effect of rosiglitazone on the viability of LSECs cells
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