Diagnostic Value of Combined Detection of Serum HBsAg，HBV RNA，GGT and GPR in the Natural History of Chronic HBV Infection
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摘要:
目的 探讨慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染自然史各期患者血清乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎病毒核糖核酸（HBV RNA）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、γ-谷氨酰转肽酶/血小板比值（GPR）水平变化及联合检测对慢性HBV感染自然史分期的诊断价值。 方法 选取2020年11月至2023年12月在昆明市第三人民医院就诊的未经抗病毒治疗的172例慢性HBV感染患者为研究对象，根据HBV感染进程分为HBeAg阳性慢性HBV感染（EPI）组（n = 77）、HBeAg阳性CHB（EPH）组（n = 42）、HBeAg阴性慢性HBV感染（ENI）组（n = 26）、HBeAg阴性CHB（ENH）组（n = 27）。比较各组患者血清HBsAg、HBV RNA、GGT、GPR水平差异，绘制受试者工作特征（ROC）曲线探究血清HBsAg、HBV RNA、GGT、GPR联合检测对慢性HBV感染自然史中EPH期和ENH期的诊断价值。 结果 4组患者血清HBsAg、HBV RNA、GGT、GPR水平比较，差异均有统计学意义（P < 0.05）。血清HBsAg、HBV RNA、GGT、GPR联合检测诊断EPH期和ENH期的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.869和0.836，敏感度和特异度分别为76.19%、59.26%和84.42%、96.15%。 结论 血清HBsAg、HBV RNA、GGT、GPR联合检测对慢性HBV感染自然史诊断有较高的准确性和低误诊率，有望取代传统的有创检查，对于慢性HBV感染自然史各期患者的精准诊断及个体化治疗策略的制订发挥着重要的临床意义。 -
关键词:
- 慢性乙型肝炎病毒感染自然史 /
- 联合诊断 /
- 乙型肝炎病毒表面抗原 /
- 乙型肝炎病毒核糖核酸 /
- γ-谷氨酰转肽酶
Abstract:Objective To investigate the changes of serum hepatitis B virus surface antigen （HBsAg）, hepatitis B virus ribonucleic acid （HBV RNA）, γ-glutamyl transpeptidase （GGT）, γ-glutamyl transpeptidase to platelet ratio （GPR） levels in patients with different stages of natural history of chronic hepatitis B virus （HBV） infection and the diagnostic value of combined detection in the staging of natural history of chronic HBV infection. Methods A total of 172 patients with chronic HBV infection who were not treated with antiviral therapy in the Third People’ s Hospital of Kunming from November 2020 to December 2023 were selected as the research objects. According to the process of HBV infection, they were divided into HBeAg-positive chronic HBV infection （EPI） group （n = 77）, HBeAg-positive CHB （EPH） group （n = 42）, HBeAg-negative chronic HBV infection （ENI） group （n = 26）, HBeAg-negative CHB （ENH） group （n = 27）. The differences of serum HBsAg, HBV RNA, GGT and GPR levels in each group were compared, and the receiver operating characteristic （ROC） curve was drawn to explore the diagnostic value of combined detection of serum HBsAg, HBV RNA, GGT and GPR in EPH and ENH stages in the natural history of chronic HBV infection. Results There were significant differences in serum HBsAg, HBV RNA, GGT and GPR levels among the four groups （P < 0.05）. The area under the ROC curve （AUC） of combined detection of serum HBsAg, HBV RNA, GGT and GPR in the diagnosis of EPH and ENH was 0.869 and 0.836, respectively, and the sensitivity and specificity were 76.19%, 59.26% and 84.42%, 96.15%, respectively. Conclusion The combined detection of serum HBsAg, HBV RNA, GGT and GPR has high accuracy and low misdiagnosis rate in the diagnosis of natural history of chronic HBV infection, which is expected to replace the traditional invasive examination. It plays an important clinical significance in the accurate diagnosis and individualized treatment strategy of patients with a natural history of chronic HBV infection. -
随着现代社会的发展、 生活环境的变化，恶性肿瘤已逐步成为人类生命的头号杀手、已经成为一类威胁人类生命健康的常见疾病、多发病，恶性肿瘤的防治依然严峻[1]。临床肿瘤学专业是实践性很强，同时近几年来肿瘤的治疗也日新月异，不但需要临床医生有夯实的理论基础及快速准确的临床判断分析能力， 而且还要有干脆的决断能力和熟练的诊治技巧。目前， 肿瘤是一个十分常见的病，但是在大部分教学中,仍使用传统的教学方式，使肿瘤临床教学缺乏系统性，存在很多不足。住院医师规范化学员的临床岗位胜任能力与其在住院医师规范化培训阶段的培训质量紧密相关。规培学员有一定的医学理论基础， 教学查房及实践操作是进一步丰富理论知识和提升临床实践技能的首要方法，教学方法得当与否关系到学员的学习质量。如今，大部分医院的肿瘤教学模式仍然是以教师为主导的填鸭式教学模式，固然有一些效果，然而学员的主观能动性没有得到很好的发挥，学员往往对老师讲的内容不能完全理解或者记不住，学习效率不高。如何提升教学质量和提高学员的临床岗位胜任能力是带教老师应当思考的问题。PBL教学模式是一种设计学习情境的教学方法，学生是教学主体，教学形式为分组讨论，学员在带教老师的指导下以某个病种或某一具体病例问题式学习的教学方法[2]。基于微课程为载体的PBL教学模式主要是从多角度、系统地进行教学，增加学员的兴趣，提高学员的积极主动性，也有助于其临床思维能力的培养，提高教学质量[3]。为学员岗位胜任力的培养建立新的教学技巧和方法。本研究探索以肝癌实践教学为例的基于微课程为载体的PBL教学在住院医师规范化培训中的教学成效。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
以昆明医科大学第二附属医院2019级的住院医师规范化培训学员45例作为课题研究对象，肿瘤学之肝癌系统学习为教学实践内容；随机抽签分组，分为研究组和对照组，研究组采用微课程为载体的PBL教学方法，对照组采用PBL教学。研究组有23例学员，平均年龄（25.3±2.4）岁， 研究生学历15例 （65.2%）、 本科生8例（34.8%），男生8例 （34.8%）、女生15例（65.2%）；对照组有22例，平均年龄（25.2±2.3）岁， 研究生学历15例 （68.6%）、本科生7例（32.4%），男生9例 （40.9%）、女生13例（59.1%）。两组学员平均年龄、学历占比情况、性别比例相对均衡，均无统计学差异 （P > 0.05），具有可比性，见表1。
表 1 2组学员基本情况（$\bar x \pm s$ ）Table 1. Basic situation of the two groups of students （$\bar x \pm s$ ）项目 研究组（n = 23） 对照组（n = 22） t χ2 P 平均年龄（岁） 25.3 ± 2.4 25.2 ± 2.3 0.1426 − 0.848 研究生学历[n（%）] 15（65.2） 15（68.6） − 0.059 0.808 本科学历[n（%）] 8（34.8） 7（32.4） − 0.029 0.863 性别 男 8（34.8） 9（40.9） − 0.178 0.673 女 15（65.2） 13（59.1） − 0.178 0.673 1.2 授课教师安排
两组住院医师规范化培训学员的教学内容、课时均按照《临床肿瘤学》第4版（科学出版社出版）[4]教学大纲中肝癌相关教学内容进行。授课教师是同一名拥有丰富教学经验的副主任医师。分别接受PBL教学和微课为载体的PBL教学。
1.3 教学方案设计
各组学员自由组合进行教学分组（一般10人左右一组），每组推选一名学员担任组长，以保证组内的团队协作配合，组长负责组织协调。
研究组：教学过程为（1）学员预习：课前一周授课老师向学员告知学习内容，学员通过复习教科书、查阅指南及通过互联网查阅新进展；（2）互联网微课分板块学习：学习肝癌的诊断治疗、基因检测解读、三级预防、健康教育；（3）示教室PBL教学：以在住院且明确诊断为肝癌的患者为例展开学习，包括肝癌的病史、诊断、鉴别诊断、治疗、预防、健康教育等，以学员问题导向为主，充分调动学员积极性，提高规培学员对常见肿瘤疾病的诊断治疗思维，同时将肿瘤三级预防及健康教育贯穿诊疗之中，提高教学效果。小组长负责汇总发言，其余同学补充。各组学员发言完成后由教师点评，指出每组的优点及针对其存在的问题进行补充；（4）床旁教学：学员到病房对病人例行医疗行为，包括病史采集、医患沟通、体格检查等。
对照组：教学教学过程为（1）学员预习与研究组相同；（2）示教室PBL教学与研究组相同；（3）床旁教学与研究组相同。
两组学员系统学习肝癌的教学学时相同，均为4学时。结束后均由带教老师对学员在整个学习过程中对该病种的病史采集、体格检查、临床判断及诊断、鉴别诊断、人文关怀、健康教育、组织效能及整体评价等方面进行全面总结，精讲该种疾病的重点及难点内容，以加深学员对该疾病的掌握。随后对每个学员在学习过程中的医疗行为给予评分并及时给予学员反馈。最后对学员的临床技能及胜任能力进行综合评估，评估成绩作为出科考试成绩的一部分。统计两组学员的考核成绩，包括理论考试和临床技能考核成绩进行对比。
1.4 考核指标
受训前和培训结束时进行理论和实践能力考核，采用百分制计分，其中理论成绩占50分、实践能力占50分。理论成绩为笔试，采用闭卷考试；实践能力包括采集病史、体格检查、临床判断及诊疗、医患沟通、人文关怀、健康教育、组织效能、临床思维能力等综合表现给予评分。最后通过问卷形式调查住院医师规范化培训学员对教学方式的满意度。
1.5 统计学处理
采用SPSS软件20.0版进行统计分析，计量资料服从正态分布，用均数±标准差 （
$\bar x \pm s$ ） 表示，采用t检验；计数资料以百分数表示，采用χ2检验， P < 0.05为差异有统计学意义。2. 结果
2.1 2组考核成绩比较
研究组理论成绩（41.1±2.3）分、实践技能成绩（39.3±2.5）分、总成绩（80.4±2.6）分，对照组理论成绩（40.9±2.5）分、实践技能成绩（35.2±2.8）分、总成绩（76.4±2.5）分。研究组实践成绩优于对照组，两组相比差异有统计学意义 （P < 0.05），提示微课程为载体的PBL教学方法较单独的PBL教学方法在实践中取得了良好效果。而在理论成绩和总成绩方面，两组相比差异无统计学意义 （P > 0.05），见表2。
表 2 2组考核成绩比较 [$\bar x \pm s$ ，分]Table 2. Comparison of the assessment results between the two groups [$\bar x \pm s$ , score]考核成绩 研究组（n = 23） 对照组（n = 22） t P 理论成绩 41.1 ± 2.3 40.9 ± 2.5 0.279 0.782 实践成绩 39.3 ± 2.5* 35.2 ± 2.8 5.173 < 0.0001 总成绩 80.4 ± 2.6 79.4 ± 2.5 1.315 0.195 与对照组实践成绩比较，＊P < 0.05。 2.2 教学满意度问卷调查
通过问卷形式调查住院医师规范化培训学员对微课联合PBL教学或单独的PBL教学的评价。包括教学方法的满意度评价及自我满意度评价。教学方法的满意度评价分三个等级：十分满意、满意、一般；自我满意度评价内容包括临床思维提升、临床岗位胜任能力、沟通协作能力，自我评价也分三个等级：优、良、一般。统计分析发现45名住院医师规范化培训学员，研究组中23名住院医师规范化培训学员有21名学员对微课联合PBL教学方法及自我评价均感到满意，满意率均达到了 91.3%（21/23）；而对照组22名住院医师规范化培训学员仅仅有14名学员对PBL教学方法及自我评价感到满意，满意率分别为59.1%（13/22）、63.6%（14/22）。统计分析表明接受微课联合PBL教学的学员对教学方式满意度高，且研究组与对照组相比差异有统计学意义 （P < 0.05）；接受微课联合PBL教学的学员在临床思维提升、临床岗位胜任能力、沟通协作能力均得到提升，自我评价均优于单独的PBL教学方式，且两组相比差异有统计学意义 （P < 0.05），见表3。
表 3 2组教学评价问卷调查结果比较 [n（%）]Table 3. Comparison of the two groups of teaching evaluation questionnaire survey results [n（%）]教学方式 教学方法满意度 自我满意度 十分满意 满意 一般 优 良 一般 研究组（n = 23） 14（60.9） 7（30.4） 2 15（65.2） 6（26.1） 2 对照组（n = 22） 6（27.3） 7（31.8） 9 6（27.2） 8 （36.4） 8 χ2 7.636 7.724 P 0.022＊ 0.021＊ 与对照组的教学方法满意度与自我满意度比较，＊P < 0.05。 3. 讨论
随着信息化及互联网的推进，微课（Microlecture）也进入了医院教学工作之中。微课有利于培养学员的解决临床实际能力[5]。由新墨西哥州圣胡安学院高级教师David Penrose于2008年首创[6-7]。微课是延伸学员课外学习的最佳载体，也可拓展讲师的专业视野、促进教师个性化教学，在教师的教与学员的学之间增加互动，广泛提升学员的学习体验感和教师的教学成效[8-9]。
PBL（Problem-Based Learning）是一种设计学习情境的教学方法，以问题为学员学习的起点[10]。1969年美国的神经病学教授Barrows在加拿大麦克马斯特大学首创并实施，目前已经成为国际上公认的一种比较先进的教学方法[10-11]。PBL教学法以问题为先导，即由教师先提出临床问题，学生在教师的引导下，通过查阅资料、分析讨论、归纳总结来解决问题，从而培养学生的临床思维能力[12]。
近年来，袁铭等将微课结合PBL教学法应用在心力衰竭教学[13]，李妙男等以微课程为载体的CBL教学在心血管内科见习带教中应用[14]，宋伍等微课结合PBL教学法在药理学教学中应用[15]，均取得了较好的教学效果。本研究将微课与PBL教学结合，两种教学方法相互补充，以学员问题导向为主，充分调动学员积极性，以提升教学效果及提升住院医师规范化培训学员的岗位胜任能力为目的。
本课题中研究组的实践成绩优于对照组，两组相比差异有统计学意义 （P < 0.05）；而理论成绩和总成绩方面，两组相比差异无统计学意义 （P > 0.05）；提示微课程为载体的PBL教学方法较单独的PBL教学方法在实践中取得了良好效果。对两组学员教学满意度调查问卷情况进行统计分析，研究组中23名住院医师规范化培训学员有21名学员对微课联合PBL教学方法及自我评价均感到满意，满意率均达到了 91.3%（21/23）；而对照组22名住院医师规范化培训学员仅仅有14名学员对PBL教学方法及自我评价感到满意，满意率分别为59.1%（13/22）、63.6%（14/22）；表明接受微课联合PBL教学的学员对教学方式满意度高，且两组相比差异有统计学意义 （P < 0.05）；接受微课联合PBL教学的学员在临床思维提升、临床岗位胜任能力、沟通协作能力均得到提升，自我满意度评价均优于单独的PBL教学方式，且两组相比差异有统计学意义 （P < 0.05）。也就是说微课为载体的PBL教学组，实践能力考核成绩及学员整体满意度均优于接受传统PBL教学方法组，说明微课为载体的PBL教学法在学员的临床肿瘤学学习中是有一定的优势。由于肿瘤学的临床特点不同于其他临床专业的学习，肿瘤学教学方法式也不能局限于其他临床专业教学方式， 需要根据专业的特殊性予以创新。基于微课的PBL教学，现代教学信息技术的介入。增加学员的兴趣，提高学员的积极主动性，也有助于其临床思维能力的培养。提高教学质量，为学员岗位胜任力的培养建立新的教学思路及方法，具有教学质量同质化的意义。有利于培养具有创新精神医学人才，提高学员的实践能力，提升学员的岗位胜任能力。
总之，本研究将微课与PBL相结合，能够充分调动学员学习的兴趣、能够充分发挥出学员学习的主动性和探索性、能够培养学员的思考和解决临床问题的能力。微课和PBL教学结合，与时俱进，既满足现代年轻人的学习模式、提高学员的学习积极性，又有利于培养学员的临床思维方式，使学员更好的领会到作为一名医生应该不断提升自己的专业素养，主动积极查阅资料分析病例、探求诊治的方案，不断激起学员的学习自主性；从而提升教学成效、不断提升学员的岗位胜任能力。
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《昆明医科大学学报》编辑部
2021年1月17日
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图 1 各项检测指标诊断EPH期的ROC曲线
Figure 1. ROC curve of each detection index in the diagnosis of EPH stage
图 2 各项检测指标诊断ENH期的ROC曲线
Figure 2. ROC curve of each detection index in the diagnosis of ENH stage
表 1 慢性HBV感染自然史各期患者各项检测指标比较[M（P25，P75）]
Table 1. Comparison of various detection indexes in patients with natural history of chronic HBV infection [M（P25，P75）]
组别 HBsAg
（lg IU/mL）HBV RNA
（lg copies/mL）GGT（U/L） GPR EPI组 4.65（4.39，4.72）bcd 7.66（6.99，8.02）cd 14.00（12.00，19.00）bcd 0.12（0.10，0.17）bcd EPH组 4.28（3.81，4.72）acd 7.58（6.13，8.00）cd 30.50（21.83，45.00）a 0.29（0.19，0.47）a ENI组 2.63（1.48，3.31）ab 2.00（0.00，3.03）ab 20.00（15.00，29.50）a 0.19（0.14，0.31）a ENH组 2.97（2.47，3.42）ab 3.20（2.00，4.92）ab 33.00（21.00，51.00）a 0.34（0.19，0.46）a H 92.623 94.882 64.691 62.818 P <0.001* <0.001* <0.001* <0.001* *P < 0.05；与EPI组比较，aP < 0.0083；与EPH组比较，bP < 0.0083；与ENI组比较，cP < 0.0083；与ENH组比较，dP < 0.0083。 
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表 2 4项指标单独及联合检测对EPH期的诊断效能分析
Table 2. The diagnostic efficacy of single and combined detection of four indicators in EPH stage
指标 AUC（95%CI） 敏感度（%） 特异度（%） 临界值 P HBsAg（lg IU/mL） 0.677（0.567～0.787）# 61.90 79.20 4.354 0.001* HBV RNA（lg copies/mL） 0.549（0.434～0.666）# 23.81 93.51 5.940 0.374 GGT（U/L） 0.859（0.790～0.928） 76.20 84.40 21.550 <0.001* GPR 0.835（0.759～0.910） 78.60 79.20 0.184 <0.001* HBsAg+HBV RNA+GGT+GPR 0.869（0.804～0.934） 76.19 84.42 <0.001* *P < 0.05；与HBsAg+HBV RNA+GGT+GPR比较，#P < 0.05。
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表 3 4项指标单独及联合检测对ENH期的诊断效能分析
Table 3. The diagnostic efficacy of single and combined detection of four indicators in ENH stage
指标 AUC（95%CI） 敏感度（%） 特异度（%） 临界值 P HBsAg（lg IU/mL） 0.624（0.472～0.776）# 96.30 30.77 2.043 0.122 HBV RNA（lg copies/mL） 0.702（0.560～0.844）# 51.90 92.30 3.195 0.012* GGT（U/L） 0.723（0.587～0.859） 96.30 38.50 17.000 0.005* GPR 0.744（0.612～0.876） 59.30 84.60 0.332 0.002* HBsAg+HBV RNA+GGT+GPR 0.836（0.729～0.944） 59.26 96.15 <0.001* *P < 0.05；与HBsAg+HBV RNA+GGT+GPR比较，#P < 0.05。
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