Clinical Features and Prognosiss of Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia with Hyperleukocytosis
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摘要:
目的 探讨儿童高白细胞性急性淋巴细胞白血病(HL-ALL)的临床特征及预后影响因素。 方法 回顾性分析昆明市儿童医院血液肿瘤科2019年1月至2022年7月收治的427例初诊ALL患儿临床资料,以初诊白细胞计数(WBC)100×109/L为界限,分为高白组92例与非高白组335例,比较2组间的临床特征、主要实验室检查指标、总生存时间(OS)、无事件生存时间(EFS)等。 结果 427例ALL患儿中,男性250例,女性177例,男女比例1.41∶1,高白组92例(21.5%),非高白组335例(78.5%)。与非高白组相比,高白组患儿年龄<1岁和>10岁、T淋巴细胞白血病(T-ALL)、中重度肝脾肿大、危险度为高危的比例更高(P < 0.05),初诊幼稚细胞百分比、血尿酸(UA)水平、血乳酸脱氢酶(LDH)水平更高(P < 0.05),初诊血小板计数(PLT)水平以及合并超二倍体的比例低(P < 0.05)。高白组的3 a EFS及OS均低于非高白组,多因素回归分析显示,初诊白细胞计数≥100×109/L、年龄>10岁、年龄<1岁、T-ALL、高危、D15 MRD阳性、D33 MRD阳性、CNSL、MLL重排阳性、MEF2D重排阳性是影响ALL患儿EFS率及OS率的独立危险因素(P < 0.05)。 结论 HL-ALL患儿初诊时普遍存在显著外周血幼稚百分比更高,血UA及血LDH升高,并且常伴有发病年龄<1岁或>10岁、T-ALL、肝脾肿大、高危,高白组患儿早期治疗反应欠佳,预后不良。 Abstract:Objective To investigate the clinical features and prognostic factors of pediatric acute lymphoblastic leukemia with hyperleukocytosis (HL-ALL). Methods The clinical data of 427 newly diagnosed ALL children admitted to the Department of Hematology and Oncology of Kunming Children’ s Hospital from January 2019 to July 2022 were retrospectively analyzed. According to the initial white blood cell count (WBC) of 100×109/L, the children were divided into the hyperleukocytosis group and the non-hyperleukocytosis group. The clinical characteristics, major laboratory tests, overall survival (OS) and event-free survival (EFS) were compared between the two groups. Results There were 250 males and 177 females, with a male-to-female ratio of 1.41∶1. There were 92 cases (21.5%) in the hyperleukocytosis group and 335 cases (78.5%) in the non-hyperleukocytosis group. Compared with the non-hyperleukocytosis group, the hyperleukocytosis group had significantly higher proportions of children aged < 1 year and > 10 years, T lymphoblastic leukemia (T-ALL), moderate to severe hepatosplenomegaly, and high-risk risk (P < 0.05), as well as significantly higher percentage of immature cells at initial diagnosis, serum uric acid (UA) level, and lactate dehydrogenase (LDH) level (P < 0.05). The platelet count (PLT) and the proportion of hyperdiploidy at diagnosis were lower (P <0.05). The 3-year EFS and OS of the hyperleukocytosis group were lower than those of the non-hyperleukocytosis group. WBC ≥100×109/L at diagnosis, age >10 years, age < 1 year, T-ALL, high-risk, D15 MRD positive, D33 MRD positive, CNSL, MLL rearrangement, and MEF2D rearrangement were independent risk factors for EFS and OS rates in children with ALL (P < 0.05). Conclusion The children with HL-ALL usually have a higher percentage of peripheral blood immature cells, elevated serum UA and LDH, and are often accompanied by age of onset <1 or > 10 years old, T-ALL, hepatosplenomegaly, and high risk. The early treatment response and prognosis of the children with HL-ALL are poor. -
Key words:
- Acute lymphoblastic leukemia /
- Hyperleukocytosis /
- Children
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腕管综合征 (carpal tunnel syndrome,CTS) 是由于正中神经在腕管中受到压迫而引起第1~4指麻木、疼痛、无力等症状的临床综合征,发病原因包括:腕横韧带增厚、腕管内肿物压迫等。CTS患病率约为10%,是全世界最常见的神经卡压综合征,占所有周围神经卡压综合征的90%[1]。患病的危险因素包括:高龄、肥胖、女性、怀孕、糖尿病、甲状腺功能减退、类风湿性关节炎和重复性腕关节工作等[2]。临床上,患者可能出现手部正中神经感觉分布的感觉异常或手功能异常。严重情况下,出现手部正中神经支配的内在肌肉无力及大鱼际肌肉萎缩,手部精细动作受限,许多患者会出现患手夜间麻醒[3],给患者的生活与工作带来了极大的困扰。
在治疗上,轻度的CTS可给予保守治疗,而经过正规3月的保守治疗无效、中重度的CTS则需手术干预[4]。CTS手术治疗方式主要有:传统开放性切开手术、改良的微创切开手术和内镜辅助下的微创手术。传统开放性切开手术虽然松解彻底,但手术疤痕大,术口长度约8 cm,因术后发生伤口疤痕性疼痛等并发症而逐渐被摒弃。改良的微创切开手术较传统开放手术而言,手术切口较小、术后恢复快等优点[5],但由于手术切口位于手掌,术中有可能损伤正中神经掌皮支,术后患者因干活时手掌处疤痕刺激而引起柱状区疼痛,术后严重影响患者生活质量[6]。另外,微创切开手术的视野较为局限,不能完全探查腕管内部结构,可能导致术中松解不彻底或误伤重要血管、神经,造成不可逆的医源性损伤[7]。近年来,随着腕关节镜微创技术的发展,腕关节镜辅助下单通道腕管松解术,具有术中视野清晰、创口小、疗效确切、风险低等优点,腕关节镜下腕管松解术逐渐成为了基础研究及临床工作中的热点方向。2020年12月至2021年12月昆明医科大学第一附属医院运动医学科使用腕关节镜下单通道腕管松解术治疗腕管综合征47例,取得了满意的临床疗效,现报道如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取昆明医科大学第一附属医院运动医学科自2020年12月至2021年12月之间收治的左侧腕管综合征患者47例作为研究对象,其中男8例 (8腕) ,女39例 (39腕) ,年龄 35~68岁,平均(52±8.2)岁。
1.2 病例选择
纳入标准:(1)诊断为腕管综合征:体格检查为典型CTS表现,出现桡侧三个半手指(第1~4指)感觉异常,左腕部Tinel征及Phalen征(+) ,部分患者有拇对掌肌力减弱或大鱼际肌萎缩;腕部多普勒超声提示腕横韧带增厚及腕部正中神经较对侧增粗[8];腕部神经电生理检查提示腕部正中神经传导减慢[9]。(2)经规律非手术治疗3个月症状不缓解、反复发作甚至症状加重者。排除标准:(1)合并有其他周围神经疾患:如臂丛神经损伤、正中神经损伤、糖尿病引起的末梢神经炎等;(2)手腕部有手术或创伤史,影响再次手术者;(3)腕部肿瘤、腕部巨大囊肿导致正中神经压迫者[10];(4)滨田分级Ⅲ级患者:正中神经支配区皮肤感觉减退、大鱼际肌萎缩,同时出现拇指对掌功能障碍(常需要行患侧拇指功能重建术,故不在本研究考虑范围内)[11];(5)精神障碍、不接受手术治疗者。
1.3 手术方法
患者取仰卧位,上肢止血带加压止血,压力为30 kPa,时间为30 min。麻醉成功后常规消毒铺巾,在患者右腕部近端腕横纹位置掌长肌腱尺侧缘行一横行切口,长约1.0 cm,依次切开皮肤、皮下组织,暴露屈肌支持带,用纹氏钳顺屈肌支持带方向钝性分开,暴露下方正中神经。用10 mL注射器制备成宽度约8 mm、长约8 cm的透明挡板,将挡板插入屈肌支持带与正中神经之间,将挡板顺正中神经走行方向插入腕管内,深约7 cm。接上腕关节镜监视系统,将腕关节镜放入挡板上方,在关节镜监视下观察腕横韧带及操作通道,待自制透明挡板与腕横韧带所构成的操作通道内无重要结构时,用钝头精细剪由近向远剪断腕横韧带进行腕管切开松解。术中需彻底切断腕横韧带,避免松解不彻底引起手术失败,还需注意保护周围血管及神经,尤其是腕横韧带远端的掌浅弓及正中神经返支。生理盐水冲洗切口,仔细探查切口,无活动性出血,用可吸收软组织缝线美容缝合皮下及皮肤层,无菌敷料包扎切口,手术结束。术中操作照片见(图1)。
1.4 术后康复训练
术后严格抬高患肢48 h,后在主管医生及专业康复人员指导下规律进行患肢握拳及腕关节屈伸活动,甚至可以结合手法治疗促进患手的康复[12],避免术后肌腱或神经疤痕粘连,引起手麻等症状再次发生。一般来说,患者在术后1月可恢复手腕部正常工作。
1.5 主要观察指标
对所有患者进行至少6个月随访,观察患者治疗前、后腕关节的疼痛及手麻缓解情况。采用改良波士顿腕管综合征评分量表 (Boston Carpal Tunnel Questionnaire,BCTQ) [13]术前与术后6个月评分评估症状的持续与缓解情况。此评分量表包括两部分:(1)症状严重程度量表 ( Symptom Severity Scale,SSS),与症状严重程度相关,如:疼痛、麻木等症状;(2)功能状态量表 ( Functional Status Scale,FSS) ,与日常生活功能有关,如:书写、握持书本、打电话、扣纽扣、 做家务、拎购物袋、洗澡、穿衣、开瓶盖。
1.6 统计学处理
数据采用SPSS25.0软件包进行统计学分析,数据资料用均数±标准差(
$\bar x \pm s $ )表示,以a = 0.05为检验水准,采用单因素方差分析行统计学处理,P < 0.05为有统计学意义。2. 结果
所有患者术后无一例感染切口均甲级愈合。术后平均随访时间至少6个月,有2例患者术后1月复查时诉拇指活动时疼痛,给予扶他林软膏外用1周后症状消失。手术操作时间平均约10 min。本研究中47例患者术后腕部疼痛及手麻等症状均较术前有明显改善,术后改良波士顿问卷(BCTQ)中SSS量表评分较术前明显下降,差异有统计学意义(P < 0.05),术后改良波士顿问卷 (BCTQ) 中FSS量表评分较术前升高,差异具有统计学意义(P < 0.05),见表1。
表 1 手术治疗前、后SSS量表评分与FSS量表评分对比($\bar x \pm s $ ,分)Table 1. Comparison of SSS score and FSS score before and after surgical treatment ($\bar x \pm s $ ,points)组别 SSS量表评分 FSS量表评分 术前 37.23 ± 2.42 10.00 ± 1.12 术后 12.47 ± 0.95 30.76 ± 2.64 F 4275.88 2463.65 P < 0.001 < 0.001 3. 讨论
腕管综合征 (CTS) 是临床上常见的周围神经卡压综合征。当正中神经在腕管内严重受压时,会导致手部正中神经分布区域麻木、疼痛和感觉异常,部分患者还可能出现大鱼际肌肉进行性萎缩和手部精细动作不能完成。CTS的症状主要由于腕管内正中神经受到物理性卡压引起,因此手术是治疗CTS的主要方法。
对于症状较轻及病程较短的CTS患者可采用保守治疗[14],如腕管内注射激素治疗CTS,虽然可以缓解手麻症状,但缓解时间不长,许多患者仍需要手术治疗[15]。对于保守治疗无效、大鱼际肌严重萎缩等中重度腕管综合征患者,应及时进行手术治疗[16]。手术方式有传统切开手术与微创切口。由于手掌部丰富的感觉神经分布及手部的活动刺激,许多患者术后会出现切口区域的柱状区疼痛等不适,导致术后患者满意度不高。
有研究表明,改良的微创小切口手术方式采用2~3 cm的手掌部切口,虽然其切口较小,但仍然无法有效避免伤口疤痕所带来疼痛等一系列并发症[17]。王小龙等[18]研究还证明小切口手术能有效降低疼痛VAS及BCTQ评分,对患者具有较好的临床疗效。但这一术式的缺点仍较明显,如由于手术中视野局限、神经松解不彻底、误伤重要血管及组织导致严重并发症等[19]。同时,改良的微创小切口仍然位于手掌处,术后患者工作时会刺激手掌处疤痕,引起术口区域疼痛等不适,降低了该类手术的满意度。
随着运动医学的发展,大关节镜(如:肩、膝关节镜)技术已经逐渐成熟,但是小关节镜(如:腕关节镜)技术发展相对滞后。近几年来,腕关节镜技术也在不断发展,许多单位已相继购买腕关节镜设备,内镜下腕管松解术开始应用于临床[20]。目前有双通道腕关节镜下松解术与单通道腕关节镜下松解术治疗腕管综合征,但报道均不多。早些年发明的双通道关节镜下腕关节镜下松解术治疗腕管综合征在临床上得到一定的发展,但由于需要在手掌心及腕部开2个微创通道,术后患者反馈掌心切口疼痛等并发症的发生,双通道腕关节镜下松解术逐渐被单通道腕管松解术所替代。单通道腕管松解术是近3 a来昆明医科大学第一附属医院运动医学科开展的新型腕管松解术的治疗方式。笔者采用1个10 mL注射器制备成8 mm宽、7 cm长的透明挡板,操作方便并可以清晰观察挡板下方的正中神经,手术相对比较安全。手术切口位于手腕的腕横纹处,避免患者术后返回工作岗位后手部工作时刺激术口疤痕的影响,极大的减少术后手掌柱状区疼痛的发生,提高病人术后满意度。单通道小切口入路于其他术式相比,由于借助关节镜的放大作用,手术中全程观察到腕横韧带及正中神经,手术操作时选择性地切开腕横韧带即可,最大程度地规避了术中器械对重要血管组织的损伤,安全性较高。而且,术后患者腕部疤痕小、功能恢复快,这对于女性及运动员患者具有重要意义[20]。现回顾性分析2020年12月至2021年12月共47例关节镜下单通道下右侧腕管松解术患者的病历资料,通过术后长期规律随访、BCTQ评分等进行统计分析,均表明该术式治疗效果可靠,明显提高了临床疗效。该手术操作时间短,约10 min就可以完成手术,极大的减少了术后并发症的发生,如:伤口感染、止血带反应等。
笔者在术中发现,通过自制透明挡板并结合腕关节镜监视下操作,可以清晰地观察腕管操作通道内情况,采用钝头精细剪可以选择性地剪断腕横韧带,避免损伤腕管内重要的神经及血管组织。我们还发现,插入挡板后,需用无菌输液贴膜固定挡板,避免挡板退出引起二次操作困难,同时不用常规关节镜的灌注无菌生理盐水以扩充操作空间的操作方式,避免了术后手术区域软组织肿胀等并发症。该手术方式的难点在于挡板的正确置入,必须放在腕横韧带与正中神经之间,深度需超过腕横韧带,否则会导致腕横韧带切断不彻底,引起手术失败。术中笔者还发现,有的患者大鱼际肌起于腕横韧带表面,需尽量避免切断,否则会引起术后活动手指时疼痛及术中出血的发生。当精细剪操作至腕横韧带远端时,需仔细操作,避免损伤远端的掌浅弓。而且,术中手术操作时需朝向腕管偏尺侧方向操作,避免损伤桡侧的正中神经返支。手术操作时,需要谨记腕部解剖结构的异常,比如腕部正中神经穿出腕横韧带的位置,避免损伤变异的正中神经返支,在放入透明挡板时,需先用关节镜确认一下腕管内结构。
综上所述,通过自制透明挡板结合腕关节镜下单通道腕管松解术的手术方法,简单易行,疗效确切,能够明显改善症状、恢复功能与重返运动,适合有腕关节镜的基层单位开展。因此,该术式具有广阔的临床应用前景,值得广大临床工作人员应用与推广。
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表 1 高白组与非高白组的临床特征比较 [n(%)]
Table 1. Comparison of clinical characteristics between the high leukocyte and non-high leukocyte groups [n(%)]
变量 高白组(n=92) 非高白组(n=335) χ2 P 性别 男 56(60.9) 194(57.9) 0.260 0.610 女 36(39.1) 141(42.1) 年龄分组(岁) <1 5(5.4) 6(1.8) 21.322 <0.001* 1~10 52(56.5) 273(81.5) >10 35(38.1) 56(16.7) 民族 汉族 62(67.4) 217(64.8) 0.218 0.641 少数民族 30(32.6) 118(35.2) 肝脏肿大 无或轻度 35(38) 176(52.5) 6.066 0.014* 中重度 57(62) 159(47.5) 脾脏肿大 无或轻度 39(42.4) 232(69.3) 22.462 <0.001* 中重度 53(57.6) 103(30.7) 睾丸浸润 无 55(98.2) 189(97.4) - 1.000 有 1(1.8) 5(2.6) CNSL 无 86(93.5) 328(97.9) 3.419 0.064 有 6(6.5) 7(2.1) 免疫分型 B-ALL 48(52.2) 299(89.3) 65.180 <0.001* T-ALL 44(47.8) 36(10.7) 染色体核型 正常 28(30.4) 80(23.9) 17.119 <0.001* 超二倍体 1(1.1) 49(14.6) 亚二倍体 1(1.1) 4(1.2) 结构异常 62(67.4) 202(60.3) *P < 0.05。 表 2 高白组与非高白组的初诊血常规比较 [M(P25,P75)]
Table 2. Comparison of initial blood routine between the high leukocyte and non-high leukocyte groups[M(P25,P75)]
变量 高白组(n=92) 非高白组(n=335) Z P WBC(×109/L) 232.11(134.31,406.26) 8.04(3.62,26.92) −14.698 <0.001* Hb(g/L) 79.5(60,103.25) 78(66,94) −0.158 0.875 PLT(×109/L) 36.5(20.25,54) 55(24,102) −3.701 <0.001* 初诊幼稚细胞百分比(%) 80.5(72,86) 24(4,52) −11.980 <0.001* UA/ULN 1.21(0.97,1,56) 0.81(0.65,0.99) −9.177 <0.001* LDH/ULN 3.25(1.63,5.91) 0.85(0.52,1.52) −9.913 <0.001* *P < 0.05。 表 3 外周血幼稚细胞百分比、UA/ULN、LDH/ULN与初诊WBC计数相关性比较
Table 3. Comparison of correlation of peripheral blood immature cells,UA / ULN,LDH / ULN and WBC count
变量 总体(n=427) 高白组(n=92) 非高白组(n=335) rs P rs P rs P 幼稚细胞百分比 0.814 <0.001* 0.121 0.252 0.74 <0.001* 初诊UA/ULN 0.504 <0.001* 0.228 0.029* 0.318 <0.001* 初诊LDH/ULN 0.613 <0.001* 0.395 <0.001* 0.451 <0.001* rs:相关系数(>0.7表示高度正相关,>0.4表示中度正相关,0~0.4表示低度正相关);*P < 0.05。 表 4 B-ALL患儿主要融合基因比较[n(%)]
Table 4. Comparison of the major fusion genes in B-ALL children [n(%)]
融合基因 高白组(n=48) 非高白组(n=299) χ2 P TEL-AML1+ 3(6.3) 38(12.7) 1.656 0.237 E2A-PBX1+ 6(12.5) 28(9.4) 0.174 0.677 MLL重排 11(22.9) 12(4.0) 20.924 <0.001* BCR-ABL1+ 13(27.1) 18(6.0) 20.040 <0.001* *P < 0.05。 表 5 T-ALL患儿主要融合基因比较[n(%)]
Table 5. Comparison of the major fusion genes in T-ALL children [n(%)]
融合基因 高白组(n=44) 非高白组(n=36) χ2 P SIL-TAL1+ 18(40.9) 3(8.3) 10.853 0.001* NOTCH1+ 22(81.5) 10(76.9) 0.000 1.000 FBXW7+ 11(40.7) 1(7.7) 3.126 0.077 *P < 0.05。 表 6 高白组与非高白组治疗反应与危险度分层 [n(%)]
Table 6. Treatment response and risk stratification between the high leukocyte and non-high leukocyte groups [n(%)]
诱导治疗反应 高白组(n=83) 非高白组(n=323) χ2 P MRD D15 MRD阳性 21(25.3) 44(13.6) 6.698 0.01* D33 MRD阳性 10(12.0) 32(9.9) 0.326 0.568 危险度 中危 42(50.6) 244(75.5) 19.726 <0.001* 高危 41(49.4) 79(24.5) *P < 0.05。 表 7 ALL患儿EFS和OS的单因素分析
Table 7. Univariate analysis of EFS and OS in children with ALL
影响因素 EFS OS HR(95%CI) P HR(95%CI) P 初诊WBC计数
(<100×109/L vs>100×109/L)2.32(1.41~3.82) 0.001* 2.68(1.53~4.70) 0.001* 年龄分组 1~10岁 vs >10岁 3.09(1.89~5.09) <0.001* 4.45(2.52~7.84) <0.001* 1~10岁 vs <1岁 6.08(2.38~15.51) <0.001* 4.90(1.47~16.35) 0.010* 性别(女vs男) 1.07(0.66~1.74) 0.783 1.27(0.72~2.23) 0.417 免疫分型(B-ALL vs T-ALL) 2.54(1.54~4.21) <0.001* 3.75(2.15~6.54) <0.001* 危险度(中位vs 高危) 4.57(2.75~7.59) <0.001* 4.76(2.63~8.64) <0.001* D15 MRD 3.10(1.85~5.20) <0.001* 3.71(2.06~6.69) <0.001* D33 MRD 3.54(2.03~6.17) <0.001* 4.23(2.26~7.91) <0.001* 初诊CNSL 3.65(1.47~9.10) 0.005* 4.72(1.87~11.91) 0.001* BCR-ABL1 1.73(0.83~3.63) 0.144 1.74(0.74~4.07) 0.205 E2A-PBX1 0.16(0.02~1.18) 0.073 0.04(0.00~3.50) 0.162 TEL-AML1 0.04(0.00~1.35) 0.073 0.04(0.00~2.40) 0.125 MLL重排 2.42(1.20~4.88) 0.014* 2.48(1.12~5.50) 0.026* SIL-TAL1 1.27(0.46~3.48) 0.647 1.72(0.62~4.77) 0.300 MEF2D重排 4.98(1.81~13.72) 0.002* 6.57(2.36~18.28) <0.001* CRLF2重排或过表达 0.98(0.39~2.43) 0.960 1.05(0.38~2.92) 0.921 *P < 0.05。 表 8 ALL患儿EFS及OS的多因素分析
Table 8. Multivariate analysis of EFS and OS in children with ALL
影响因素 EFS OS HR(95%CI) P HR(95%CI) P 初诊WBC计数
(<100×109/L vs >100×109/L)2.32(1.41~3.82) 0.001* 2.68(1.53~4.70) 0.001* 年龄分组 1~10岁 vs >10岁 3.09(1.89~5.09) <0.001* 4.45(2.52~7.84) <0.001* 1~10岁 vs <1岁 6.08(2.38~15.51) <0.001* 4.90(1.47~16.35) 0.010* 免疫分型(B-ALL vs T-ALL) 2.54(1.54~4.21) <0.001* 3.75(2.15~6.54) <0.001* 危险度(中危 vs 高危) 4.57(2.75~7.59) <0.001* 4.76(2.63~8.64) <0.001* D15 MRD 3.10(1.85~5.20) <0.001* 3.71(2.06~6.69) <0.001* D33 MRD 3.54(2.03~6.17) <0.001* 4.23(2.26~7.91) <0.001* 初诊CNSL 3.65(1.47~9.10) 0.005* 4.72(1.87~11.91) 0.001* MLL重排 2.42(1.20~4.88) 0.014* 2.48(1.12~5.50) 0.026* MEF2D重排 4.98(1.81~13.72) 0.002* 6.57(2.36~18.28) <0.001* *P < 0.05。 -
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