Clinicopathologic and Molecular Characterization of Adult 1p/19q Non-codeleted Oligodendrogliomas
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摘要:
目的 探讨成人1p/19q未共缺失的“少突胶质细胞瘤”中的临床病理特征与及其他分子标记物相关性。 方法 收集326例手术切除后组织病理诊断为少突胶质细胞瘤、间变少突胶质细胞瘤、少突-星形细胞瘤及间变少突-星形细胞瘤的病例。采用荧光原位杂交（FISH）检测1p/19q的共缺失状态，采用直接测序法检测IDH1/2、TP53、TERT 启动子突变状态，采用免疫组化染色检测ATRX、PDGFRA、EGFR、 CIC、FUBP1、INA、PTEN表达水平，采用甲基化特异性PCR（MSP）方法检测（MGMT）甲基化水平。 结果 326例成人少突胶质细胞瘤的1p/19q状态检测结果为37.6%的肿瘤1p/19q未共缺失，超过一半的1p/19q未共缺失的“少突胶质细胞瘤”缺乏星形细胞特征性标记物p53和ATRX表达。1p/19q未共缺失的“少突胶质细胞瘤”队列中，年龄较小（<45岁）、WHO 2级和典型少突胶质细胞瘤组织形态学的患者，预后较好（P < 0.01），典型少突胶质细胞瘤组织形态学与TERTp突变状态、p53表达、EFGR表达、PDGFRA表达相关（P < 0.05）。FUBP1、TERT、MGMT、PDGFRA、EGFR、PTEN、INA和CIC的表达未检测到显著的预后价值（P > 0.05）。 结论 依据2021年第5版WHO中枢神经系统肿瘤分类，星形细胞瘤不能解释所有的1p/19q未共缺失的“少突胶质肿瘤”，1p/19q未共缺失的“少突胶质细胞瘤”可能形成弥漫性胶质瘤的一个不同亚群。 -
关键词:
- 少突胶质细胞肿瘤 /
- 1p/19q未共缺失 /
- 分子标记物
Abstract:Objective To investigate the clinicopathologic and other molecular markers features of oligodendrogliomas in adults with non-codeletion of 1p/19q. Methods 326 cases of oligodendrogliomas, anaplastic oligodendrogliomas, oligoastrocytomas, and anaplastic oligoastrocytomas diagnosed by histopathology after surgical resection were collected. The polymorphism of chromosome 1p and 19q were analyzed by fluorescence in situ hybridization （FISH）. Isocitrate dehydrogenase （IDH） 1/2 mutation, TP53 and promoter of telomerase reverse transcriptase （TERTp） were detected by Sanger sequencing. The expression levels of ATRX, PDGFRA, EGFR, CIC, FUBP1, INA, and PTEN were detected by immunohistochemical staining, and methylation specific PCR （MSP） was used to detect the methylation of MGMT promotor. Results The 1p/19q status of 326 adult oligodendrogliomas showed that 37.6% of the tumors were 1p/19q non-codeletion, and more than half of the 1p/19q non-codeleted oligodendrogliomas showed lack of expression of p53 and ATRX, the defining astrocytic markers. In the cohort of 1p/19q non-codeleted "oligodendrogliomas", patients with younger age （<45 years）, WHO grade 2, and typical oligodendroglioma histomorphology had a better prognosis（P < 0.01）, and the typical histomorphology of oligodendrogliomas was associated with TERTp mutation status, p53 expression, EFGR expression, PDGFRA expression（P < 0.05）. The expression of FUBP1, TERT, MGMT, PDGFRA, EGFR, PTEN, INA, and CIC was not found to have significant prognostic value（P > 0.05）. Conclusion According to the 5th edition of the 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System, astrocytomas do not account for all 1p/19q non-codeleted oligodendrogliomas, and 1p/19q non-codeleted oligodendrogliomas may represent a distinct subgroup of diffuse gliomas. -
Key words:
- Oligodendrogliomas /
- 1p/19q non-codeletion /
- Molecular maker
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黑色素瘤是一种由黑色素细胞转变来的恶性肿瘤，过去40 a间，其发病率呈快速增长趋势，严重危及人民健康[1-2]。黑色素瘤恶性程度高，不同部位、类型黑色素瘤治疗原则不同[3-4]。为掌握云南省黑色素瘤的发病特点及其趋势，为云南省黑色素瘤预防及治疗提供参考，现对云南省肿瘤医院2007年1月至2021年12月收治的1203例患者临床资料进行分析。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
收集2007年1月至2021年12月于云南省肿瘤医院（昆明医科大学第三附属医院）门诊或住院确诊的黑色素瘤患者的临床资料，共1 203例，其中男性598例，女性605例，年龄11～90岁，中位年龄57岁。
1.2 纳入标准和排除标准[5]
将2007年1月至2021年12月门诊或住院确诊黑色素瘤，且经病理复查诊断符合黑色素瘤的患者临床资料纳入本研究。确诊时间不在该范围内、无病理切片复查或复查病理诊断存疑的患者予以排除。
1.3 研究方法
按原发部位分为皮肤黑色素瘤、黏膜黑色素瘤和原发灶不明3大类；进一步按解剖部位进行二级分类，最后对其发病部位、性别、发病年龄、发病趋势进行分析。
1.4 统计学处理
将患者临床病例资料导入SPSS 25.0，建立患者数据库，并利用软件分析性别、年龄、肿瘤原发部位等特征的黑色素瘤构成比，使用χ2检验、Kruskal-Walis H检验验证，P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 云南省肿瘤医院确诊黑色素瘤构成
1 203例黑色素瘤患者临床资料中：男598例，女605例；原发于皮肤930例、黏膜208例、原发组织不明65例。原发于皮肤的黑色素瘤包括：头颈部65例、躯干65例、肢端684例、四肢（肢端除外）116例；原发于黏膜的黑色素瘤包括：眼结膜/脉络膜22例、鼻腔鼻窦黏膜73例、口腔黏膜20例、内脏黏膜22例、胃肠黏膜50例、生殖系统黏膜21例，见表1、图1。
表 1 云南省肿瘤医院2007年~2021年黑色素瘤发病部位统计Table 1. Melanoma primary sites diagnosed in Yunnan Cancer Hospital from 2007 to 2021原发灶部位 n 构成比（%） 皮肤 肢端 684 56.9 四肢/肢端除外 116 9.6 躯干 65 5.4 头颈部 65 5.4 黏膜 鼻腔副鼻窦 73 6.1 胃肠 50 4.2 眼结膜/脉络膜 22 1.8 内脏 22 1.8 生殖系统 21 1.7 口腔 20 1.7 不明 65 5.4 
图 1 云南省肿瘤医院2007年～2021年黑色素瘤发病部位构成Figure 1. Melanoma primary sites composition diagnosed in Yunnan Cancer Hospital from 2007 to 20212.2 性别与发病部位相关性
黑色素瘤发病部位前5位在两性别中都为肢端皮肤、四肢皮肤（肢端除外）、鼻腔副鼻窦黏膜、头颈部皮肤、躯干皮肤，占所有发病部位的83.4%。不同性别发病部位，差异有统计学意义（P < 0.05）。原发于皮肤的黑色素瘤，除肢端皮肤多见于男性外，头颈部皮肤、躯干皮肤和四肢皮肤以女性多见；原发于黏膜的黑色素瘤，生殖系统黏膜和内脏黏膜多见于女性，口腔黏膜、鼻腔副鼻窦黏膜和胃肠黏膜多见于男性，眼结膜/脉络膜则男女比例相当，见表2。
表 2 不同性别黑色素瘤患者发病部位分布情况Table 2. Distribution of primary sites of melanoma patients in different gender原发灶部位 男 女 χ2 P n 构成比（%） n 构成比（%） 皮肤 头颈部 25 2.1 40 3.3 肢端 366 30.4 318 26.4 躯干 24 2.0 41 3.4 四肢/肢端除外 49 4.1 67 5.6 黏膜 口腔 13 1.1 7 0.6 内脏 10 0.8 12 1.0 30.115 < 0.001* 鼻腔副鼻窦 38 3.2 35 2.9 生殖系统 2 0.2 19 1.6 胃肠 26 2.2 24 2.0 眼结膜/脉络膜 11 0.9 11 0.9 不明 34 2.8% 31 2.58% *P < 0.05。 2.3 年龄段与发病部位的相关性
本组患者中位年龄57岁（11～90岁），31～70岁年龄段患病人数最多（82.8%）。不同年龄段发病部位，差异有统计学意义（P < 0.05），见表3。
表 3 不同年龄段黑色素瘤患者发病部位分布情况Table 3. Distribution of primary sites of melanoma patients in different age groups原发灶
部位30岁及以下 31～50岁 51～70岁 71岁及以上 H
Pn 构成比
（%）n 构成比
（%）n 构成比
（%）n 构成比
（%）皮肤 头颈部 3 0.4 8 0.7 41 3.4 14 1.2 255.735 < 0.001* 肢端 34 2.8 297 24.7 308 25.6 45 3.7 躯干 1 0.1 6 0.5 45 3.7 13 1.1 四肢/肢端除外 2 0.2 8 0.7 77 6.4 29 2.4 黏膜 口腔 0 0.0 3 0.2 15 1.2 2 0.2 内脏 0 0.0 1 0.1 18 1.5 2 0.2 鼻腔副鼻窦 1 0.1 4 0.3 14 1.2 54 4.5 生殖系统 0 0.0 0 0.0 20 1.7 1 0.1 胃肠 1 0.1 3 0.2 43 3.6 3 0.2 眼结膜/脉络膜 0 0.0 1 0.1 20 1.7 1 0.1 不明 0 0.0 13 1.1 50 4.2 2 0.2 总计 42 3.7 344 28.6 651 54.2 166 13.9 *P < 0.05。 2.4 不同时间段黑色素瘤确诊例数变化
根据诊断时间将患者分成3组（每5 a为1组），发现黑色素瘤就诊率呈逐渐上升趋势，提示笔者应加强对黑色素瘤的诊治，见表4、图2。
图 2 2007年～2021年云南省肿瘤医院黑色素瘤确诊例数变化Figure 2. Changing trends in the number of diagnosed melanoma cases in Yunnan Cancer Hospital from 2007 to 2021表 4 2007年～2021年云南省肿瘤医院黑色素瘤确诊例数变化趋势Table 4. Changing trends in the number of diagnosed melanoma cases in Yunnan Cancer Hospital from 2007 to 2021时间段（年） n 百分比（%） 2007~2011 220 18.3 2012~2016 395 32.8 2017~2021 588 48.9 总计 1203 100 2.5 云南省肿瘤医院确诊头颈部黑色素瘤情况
该时间范围，云南省肿瘤医院收治头颈部皮肤（65例）和黏膜（115例）黑色素瘤共180例，占全身黑色素瘤的15%（180/1203）；头颈部黏膜黑色素瘤占头颈部黑色素瘤的63.9%（115/180），全身其他部位黏膜黑色素瘤占其他部位黑色素瘤的9.7%（93/958）。头颈黏膜黑色素瘤占全身黏膜黑色素瘤的55.3%（115/208）。
3. 讨论
黑色素瘤是一种罕见恶性肿瘤，恶性程度高，近年来发病率增长较快，每年新发病例约2万例，是我国发病率增长最快的恶性肿瘤之一[6]。黑色素瘤的原发灶部位广泛，不同组织类型的黑色素瘤所采取的诊治措施也不尽相同。早期发现黑色素瘤是降低其死亡率的关键[7]，疾病分期和病灶范围是影响黑色素瘤预后最重要的指标[3, 8]。这进一步说明早发现、早诊断、早治疗极端重要。
黑色素瘤的发病机制尚不明确，目前认为它由遗传和环境等因素相互作用所引起[7]，其进展是由多基因参与、多通路协同作用的结果[9]。紫外线辐射通过损伤DNA、增加基因突变频率成为黑色素瘤发生的主要环境风险因素[10]。黑色素瘤家族史是相关性最强的遗传危险因素[11]，在20%～40%易患黑色素瘤家族中，存在CDKN2A基因突变[12]。BRAF、NARS、KIT是最常见的突变基因[9, 13]，与黑色素瘤细胞增殖、生存、侵袭有关的信号传导通路主要是MAPK[14]和PI3K通路[15]。我国黑色素瘤主要发生于肢端和黏膜等非紫外线暴露部位[16]，发病与基因突变关系更为密切。中国黑色素瘤患者发生BRAF基因突变率为25.9%，其中87.3%为V600E突变；发生CKIT基因突变率为10.8%、扩增率为7.4%[6]。
云南省肿瘤医院是云南省唯一一所三级甲等肿瘤专科医院，接收来自云南全省的患者，其疾病构成谱可大概反映云南省黑色素瘤的疾病构成。本研究受主、客观因素影响，具有一定的局限性，但本研究样本量较大、时间跨度长，仍然具有较高代表性，也在一定程度上保证了研究结果的可靠性。
本资料显示：2007年1月至2021年12月于云南省肿瘤医院确诊黑色素瘤的患者1 203例，31～70岁年龄段患病人数最多，达到82.8%。且近15a来云南省肿瘤医院收治的黑色素瘤病例呈逐渐上升趋势，提示笔者需要高度重视黑色素瘤的防治。
黑色素瘤最常发生于皮肤，其次为黏膜，原发灶不明（病理诊断提示转移性黑色素瘤）者少见。
原发于皮肤的黑色素瘤最常见于肢端皮肤，占全身皮肤黑色素瘤的73.5%（684/930）；四肢皮肤黑色素瘤合计占全身皮肤黑色素瘤的86%，提示笔者应该重点关注四肢皮肤黑色素瘤。其中，肢端皮肤黑色素瘤多见于男性（P < 0.05），可能与男性较女性参与更多户外活动相关[2]，提示对于云南等高紫外线劳动环境的地区，加强劳动过程中紫外线防护对于降低暴露部位皮肤黑色素瘤发病率至关重要。
原发于黏膜的黑色素瘤最常见于鼻腔鼻窦黏膜，占全身黏膜黑色素瘤的35.1%（73/208）；其次为胃肠黏膜，占全身黏膜黑色素瘤的24%（50/208）。与既往研究相似，以直肠肛管黏膜黑色素瘤最为常见[17]。生殖系统黏膜黑色素瘤多见于女性（P < 0.05），主要发生于阴道黏膜，其次为宫颈黏膜。在黏膜黑色素瘤整体中，头颈黏膜黑色素瘤占全身黏膜黑色素瘤的55.3%。头颈部黏膜黑色素瘤占头颈部黑色素瘤63.9%（115/180），而全身其他部位黏膜黑色素瘤占其他部位黑色素瘤的9.7%（93/958），提示头颈发生黏膜黑色素瘤的比例为其他部位黏膜黑色素瘤发病率的5.58倍。提示笔者应特别加强头颈黏膜黑色素瘤的诊治。
尽管黑色素瘤总体发病率不高，但我国人口基数大，黑色素瘤患者绝对人数仍多，且预后极差。云南紫外线强度高，应加强暴露部位的防护以减少皮肤黑色素瘤的发生；对于头颈部黑色素瘤，应特别加强黏膜黑色素瘤的诊治。
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图 1 不同的1p/19q编码的病理分型
Figure 1. Pathological classification of different 1p/19q frequency
图 4 成人“少突胶质细胞瘤”EGFR、PDGFRA、INA、CIC、FUBP1和PTEN的免疫组化结果（×20）
A：EGFR；B：PDGFRA；C：INA；D：CIC；E：FUBP1；F：PTEN。
Figure 4. Immunohistochemical results of EGFR，PDGFRA，INA，CIC，FUBP1，and PTENin adult oligodendroglioma （×20）
图 5 不同临床病理特征及分子标记物的相关性分析
AGE45年龄45岁；Gender性别；Histological type（O vs OA）组织学类型（少突胶质细胞瘤vs少突星形细胞瘤）；Histological grade组织学分级；No frontal lobe vs frontal lobe 非额叶vs额叶；Operation（no total vs total） 非全切vs全切；IDH异柠檬酸脱氢酶；TERT端粒酶逆转录酶；TP53肿瘤蛋白P53；MGMTp methylation O-6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶启动器甲基化；ATRX expression α-地中海贫血/精神发育迟滞综合征X染色体相关基因表达；EGFR expression表皮生长因子受体表达；PDGFRA expression血小板衍生生长因子受体α表达；PTEN expression磷酸酶与张力蛋白同源物表达；INA expression INA表达；FUBP1expression 远端上游元件结合蛋白1；CIC expression CIC表达。*在 0.05 级别（双尾），相关性显著；**在 0.01 级别（双尾），相关性显著。
Figure 5. Correlation analysis between various clinicopathological and molecular factors
图 6 1p/19q非共缺失的“少突胶质细胞瘤”的Kaplan-Merier分析
A～B:年龄与1p/19q非共缺失的“少突胶质细胞瘤”患者预后的关系；C～D:组织病理分级与1p/19q非共缺失的“少突胶质细胞瘤”患者预后的关系；E～F:组织病理分类与1p/19q非共缺失的“少突胶质细胞瘤”患者预后的关系。
Figure 6. Kaplan-Meier survival analysis in 1p/19q non-codeleted oligodendrogliomas
表 1 IDH1/2、TERT 、TP53基因检测引物序列
Table 1. IDH1/2，TERT、TP53 gene detection primer sequence
基因 引物 序列（5' to 3'） 扩增产物范围（bp） 退火温度（ ℃） IDH 1 F CGGTCTTCAGAGAAGCCATT 122 60 R CACATTATTGCCAACATGAC IDH 2 F AGCCCATCATCTGCAAAAAC 150 60 R CTAGGCGAGGAGCTCCAGT TERT
PromoterF GTCCTGCCCCTTCACCTTC 274 68 R AGCACCTCGCGGTAGTGG TP53 Exon2 2F1 AGGTGACCCAGGGTTGGA 231 64 2R1 TCCCACAGGTCTCTGCTAGG TP53 Exon3 3F1 CCCCCTAGCAGACCTGT 190 64 3R1 TGGGTGAAAAGAGCAGTCAG TP53 Exon4 4F5 CCTGGTCCTCTGACTGCTCT 242 64 4R5 TTCTGGGAAGGGACAGAAGA TP53 Exon5 5F3 GTTCTTTCGTCGGCTCTTC 357 60 5R3 GGGCCAGACCTAAGAGCAAT TP53 Exon 6 6F3 GCTGGGGCTGGAGAGACGACAG 260 64 6R3 TACTGCTCACCTGGAGGGCCACTG TP53 Exon 7 7F7 CAAGGCGCACTGGCCTCAT 216 64 7R1 GTCAGAGGCAAGCAGAGGCT TP53 Exon 8 8F3 CAAGGGTGGTTGGGAGTAGA 327 60 8R3 AGGAAAGAGGCAAGGAAAGG TP53 Exon 9 9F2 GACCAAGGGTGCAGTTATGC 196 60 9R2 CGGCATTTTGAGTGTTAGACTG TP53 Exon 10 10F4 TGCATGTTGCTTTTGTACCG 235 60 10R1 AAGGGGCTGAGGTCACTCAC TP53 Exon 11 11F1 GGGCACAGACCCTCTCACT 223 60 11R1 CAAAGACCCAAAACCCAAAA 
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表 2 MGMT 启动子甲基化引物序列
Table 2. MGMT promoter methylation primer sequence
引物 序列 MSP-MGMT-F 5'-GGATATGTTGGGATAGTT-3' MSP-MGMT-R 5'-CCAAAAACCCCAAACCC-3' MGMT-MF 5'-TTTCGACGTTCGTAGGTTTTCGC-3' MGMT-MR 5'-GCACTCTTCCGAAAACGAAACG-3' MGMT-UF 5'-TTTGTGTTTTGATGTTTGTAGGTTTTTGT-3' MGMT-UR 5'-AACTCCACACTCTTCCAAAAACAAAACA-3'
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表 3 患者临床基本资料[n（%）]
Table 3. Clinical characteristics [n（%）]
类别 n 占比 年龄 （岁） 44.08±11.08 性别 327 男 181（55.4） 女 146（44.6） 组织类型 327 少突胶质细胞瘤 123（37.6） 间变性少突胶质瘤 71（21.7） 少突星形细胞瘤 100（30.6） 间变性少突星形细胞瘤 33（10.1） 组织分级 327 WHO2 223（68.2） WHO3 104（31.8） 肿瘤位置 324 额叶 197（60.8） 颞叶 41（12.7） 顶叶 14（4.3） 枕叶 8（2.5） 超过一侧脑叶 50（15.4） 其他部位 14（4.3） 手术方式 263 全切 188（71.5） 非全切 75（28.5） 术后治疗 246 联合放化疗 129（52.4） 单纯放疗 64（26） 单纯化疗 12（4.9） 未治疗 41（16.7）
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表 4 不同分子标记物的Kaplan-Meier生存分析
Table 4. Kaplan-Meier survival analysis of various molecular markers
分子标记物 n 中位OS HR（95%CI） χ2 P 中位PFS HR（95%CI） χ2 P IDH 92 野生型 22 42（23.3～103.4） 2.151 0.143 27.0（2.0～52.0） 1.739 0.187 突变型 70 102（84.6～119.6） 70.0（40.3～99.7） TERT启动子 67 野生型 37 93.6（44.7～142.5） 0.012 0.914 48.0（0～106.7） 0.018 0.894 突变型 30 109.1（24.1～194.1） 62.0（8.7～115.3） PDGFRA 63 阳性 37 93.6（73.2～114.0） 2.954 0.086 57 （20.3～93.7） 0.911 0.340 阴性 26 70.0（20.3～119.7） 36（28.2～43.8） EGFR 68 Negative/weak 47 48（26.3～69.7） 0.014 0.100 48（26.3～69.7） 2.654 0.103 Moderate/strong 21 96.8（44.7～148.9） 96.8（44.7～148.9） PTEN 54 阳性 32 93.6 （46.8～136.4） 0.612 0.434 54.1（26.0～82.2） 0.12 0.750 阴性 22 91.6 （46.8～136.4） 53.6（17.0～90.3） INA 58 阳性 27 93.6（78.2～109.0） 0.263 0.608 62（45.2～78.8） 0.701 0.401 阴性 31 94.0（45.7～142.3） 54.1（0～78.7） CIC 58 阳性 44 86.4（54.5～118.2] 0.036 0.800 62 （38.2～85.8） 1.073 0.300 阴性 14 97.3（71.6～123.1） 34.9（0～75.2） FUBP1 47 阳性 42 94.0（57.9～130.1） 2.073 0.150 62（37.0～87.0） 3.212 0.073 阴性 5 44.2（40.7～47.7） 31.7（15.2～48.2） N：病例数；OS：总生存期；PFS：无进展生存期；NA：不可用。
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