直接经皮冠状动脉介入治疗（primary percutaneous coronary intervention，PPCI）是恢复急性梗死心肌血流供应的最有效的手段^[1]，然而在接受PPCI治疗的患者中，无复流现象（no-reflow phenomenon，NRP）的发生率高达30%以上^[2] 。PPCI术中一但发生NRP，患者的恶性心律失常、心力衰竭、心源性猝死和心脏破裂等心血管事件的发生率明显升高，对血运重建手术的效果和患者的远期预后造成严重影响^[3]。腺苷是一种血管扩张剂，其对冠状动脉的扩张作用尤为明显。腺苷为PPCI术中NRP发生后的有效治疗药物已经获得共识^[4]；但对于NSTEMI患者在PPCI术中，冠状动脉内预防性注射腺苷能否减少NRP的发生率目前尚有疑惑。本研究经指引导管向冠状动脉靶血管内预防性注射腺苷，并观察其对NSTEMI患者PPCI术中NRP发生率的影响，探讨预防性冠状动脉内注射腺苷在NSTEMI患者PPCI术中对NRP的预防效果。

1.   资料与方法

1.1   研究对象

选取从2020年1月至2022年6月在昆明市延安医院心内科住院行PPCI的NSTEMI患者196例，其中男137例，女59例。年龄32～82岁，平均（65.6±16.4）岁。纳入标准：发病12 h以内，符合PPCI指征的NSTEMI患者，NSTEMI定义为胸痛发作超过30 min，且肌钙蛋白升高正常上限第99百分位点^[5]。排除标准：心源性休克、对补充液体扩容及升压药物反应不佳的患者、心肺复苏术后、PPCI术中血液动力学持续不能稳定的患者、PPCI术前即存在严重肝肾功能不全和凝血功能障碍的患者。

1.2   研究方法

1.2.1   患者分组

采用随机数字表法，将患者分为预防性给药组（98例）和补救性给药组（98例）。预防性给药组在在第1次球囊预扩张后和后续每次球囊扩张和每次支架释放前均经指引导管冠状动脉内注射腺苷。补救性给药组在无复流现象发生后再经指引导管冠状动脉内注射腺苷。2组患者在性别比例、年龄、高血压及糖尿病患病人数、梗死相关血管概况等临床基础情况的差异无统计学意义（P > 0.05），2组患者具有可比性，见 表1。

表  1  2组患者的临床资料［（ $\bar x \pm s $ ）/n（%）］

Table  1.  Clinical data of two groups of patients with NSTEMI [（ $\bar x \pm s $ ）/n（%）]

组别	n	性别		年龄（岁）	高血压	糖尿病	梗死相关血管
		男	女				前降支	回旋支	右冠脉
预防性给药组	98	67（68.4）	31（31.6）	58.4±23.6	60（61.2）	38（38.8）	43（43.9）	23（23.5）	32（32.6）
补救性给药组	98	70（71.4）	28（28.6）	60.1±24.8	52（53.1）	41（41.8）	45（45.9）	24（24.5）	29（29.6）
χ2/t	−	0.097		0.043	1.499	1.06	0.075
p	−	0.83		0.867	0.221	0.372	0.784

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1.2.2   围手术期治疗

所有入选患者均在PPCI术前给予硫酸氢氯吡格雷600 mg和阿司匹林300 mg顿服；术中静脉注射普通肝素60 U/（kg·h）^[6]。2组患者均行PPCI，且均只处理导致急性心肌梗死发生的相关血管。术后按硫酸氢氯吡格雷75 mg/d和阿司匹林100 mg/d维持。如果患者无禁忌症，常规服用他汀类药物和血管紧张素转化酶抑制剂、β受体阻滞剂。

1.2.3   介入治疗方法

腺苷溶液配制方法：取1 mL腺苷（腺苷规格：90 mg/30 mL，中美华东制药有限公司生产）加入29 mL生理盐水，配置成腺苷浓度为100 μg/mL的溶液。给药剂量及方法：每次经指引导管途径冠状动脉内推注1 mL腺苷溶液，计腺苷100 μg，腺苷溶液推注时宜缓慢，为防止由于腺苷溶液残留于指引导管内而造成冠状动脉内腺苷给药量不能达标，每次腺苷溶液推注完成后，需要再经指引导管缓慢推注5～10 mL生理盐水至冠状动脉内。预防性给药：在在第1次球囊预扩张后和后续每次球囊扩张或支架释放前均经指引导管冠状动脉内给药1次；补救性给药：球囊扩张或支架释放后，发生无复流现象时尽快经指引导管冠状动脉内给药。无论预防性给药或补救性给药，每次给药完成后间隔2～3 min造影观察心肌灌注情况，根据心肌灌注情况决定是否需要增加给药次数，冠状动脉内TIMI血流和TMPG、MBG分级均达到3级时停止给药。冠状动脉内给药时严密监测并记录患者的心电图及和有创动脉血压变化。如果患者心电图和有创动脉血压发生明显异常变化时，通过减慢推注速度和延长推注间隔时间、咳嗽复律等方法直至有创动脉血压和心电图恢复至推注前状态。

1.3   评价标准

1.3.1   冠状动脉血流

TIMI 分级 冠状动脉血流TIMI分级分为 4 级：0级为无灌注，冠状动脉病变以近血管存在前向血流，但病变以远血管内没有血流；1 级为少量灌注，部分血流可以通过冠脉病变处，但是冠状动脉病变以远的血管不能被完全充盈；2级为部分灌注，病变以远的冠状动脉在3个心动周期以上完全被造影剂充盈，而且造影剂的清除速度较正常冠状动脉延缓；3级为完全灌注，病变以远冠状动脉血管在3个心动周期内完全被造影剂充盈并且造影剂能被迅速清除，间接提示冠状动脉心肌灌注水平“正常”^[7] 。

1.3.2   TIMI

心肌灌注分级（TMPG）心肌灌注分级分为 4 级，TMPG标准：0级，梗死相关动脉支配区域毛玻璃样的心肌灌注；1级，梗死相关动脉支配区域可见缓慢轻度的毛玻璃样心肌灌注；2级，心肌灌注成轻度毛玻璃样，但30 s后无相应区域静脉回流或仍不能消除；3级，心肌可见典型的毛玻璃样改变及充盈和清除过程。是造影剂迅速进入微血管，并被迅速排除的表现，说明冠状动脉血管供血区域内的心肌灌注正常^[8]。

1.3.3   心肌呈色分级（MBG）

心肌呈色分级分为 4 级：0 级为梗死相关血管供血区域内的心肌未见造影剂灌注显影，说明无心肌灌注；1 级为梗死相关血管供血区域内的心肌可见少量的造影剂灌注显影，说明有少量心肌灌注；2 级为梗死相关血管供血区域内的心肌有中等程度的造影剂灌注显影，但造影剂显影程度不及同侧或对侧非梗死相关血管供血区域内的心肌造影剂灌注显影，说明有中等量心肌灌注；3级为正常的心肌造影剂显影，显影程度与非梗死相关血管心肌造影剂显影相当，说明完全心肌灌注^[9]。

1.3.4   NRP的定义及分类

在PPCI过程中梗死相关血管在无痉挛、血栓栓塞、内膜下撕裂及夹层等机械性梗阻情况下冠脉造影发现冠状动脉内前向血流速度明显减慢。其中，TIMI血流分级≤l 级者为无复流，TIMI 血流分级2级者为慢血流^[10-11]。

1.4   统计学处理

统计学分析使用SPSS16.0统计软。两组患者梗死相关冠状动脉血流 TIMI、 TMPG、 MBG 分级、无复流现象用n（%）描述，剂量资料以（ $\bar x \pm s $ ）表示，计数资料分析采用χ²检验， P < 0.05为差异有统计学意义。

2.   结果

完成PPCI手术后，梗死相关血管的TIMI、TMPG、MBG分级均达到3级的患者比例，预防性给药组为88例，计89.7%，补救性给药组为69例，计70.4%，差异有统计学意义（P < 0.05）； 梗死相关血管NRP的发生率：预防性给药组为10例（10.2%），补救性给药组为29例（29.6%），差异有统计学意义 （ P < 0.05）；补救性给药组发生NRP的29例患者中，有10例为无复流，19 例为慢血流；预防性给药组发生NRP的10例患者均为慢血流，无无复流发生；发生无NRP的39例患者中，罪犯血管为前降支及非优势型回旋支的25例，罪犯血管为优势型右冠状动脉的14例，见 表2。

表  2  2 组患者 TIMI、 MBG、 TMPG 分级和无复流现象发生率的比较 [n（%）]

Table  2.  Comparison of TIMI，MBG，TMPG grade and incidence of no reflow between the two groups [n（%）]

组别	n	TIMI3 级	TMPG3级	MBG3 级	无复流	慢血流	无复流现象
预防性给药组	98	88（89.7）*	88（89.7）*	88（89.7）*	0（0.0）*	10（10.2）*	10（10.2）*
补救性给药组	98	69（70.4）	69（70.4）	69（70.4）	10（10.2）	19（19.4）	29（29.6）
χ2	-	10.37			104.2	3.74	10.37
P	-	0.026*			0.005*	0.037*	0.026*
与补救性给药组比较，*P < 0.05。

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发生NRP的39例患者，经指引导管冠状动脉内推注腺苷后TIMI血流和MBG、TMPG分级均恢复至3级；这些患者中，补救性给药组中4 例发生无复流及9 例发生慢血流的患者给药次数为2 次，2例发生无复流的患者给药次数为3次；其余23例患者腺苷给药次数均为1次。

预防性给药组的98例患者，在完成经指引导管冠状动脉内推注腺苷溶液及生理盐水后，心电图未发现导致有创动脉血压出现明显波动的室性期前收缩、室速、心室颤动及显著心动过缓等恶性心律失常发生。有创动脉血压监测未发现收缩压≥10 mmHg幅度以上的波动。发生无复流现象的39例患者在经指引导管完成冠状动脉内推注腺苷溶液及生理盐水后，29 例慢血流患者心电监护发现有未导致有创动脉血压出现明显波动的室性早搏；3例梗死相关血管为左冠状动脉前降支及非优势型回旋支的无复流患者出现导致收缩压发生变化幅度≥ 10 mmHg 的室性期前收缩；7例梗死相关血管为右冠状动脉或优势型回旋支的无复流患者出现导致收缩压发生变化幅度≥10 mmHg 的缓慢性心律失常，其中3例患者给予咳嗽复律后心电图恢复至推注前状态；39例患者，心电图及有创血压出现变化时即停止推注，心电图及有创血压均在60 s内恢复至开始推注前的状态，而且均没有发生导致循环崩溃的恶性事件。所有患者围手术期内均未出现严重影响血流动力学的恶性心律失常、心源性休克及死亡事件。

3.   讨论

PPCI术中由于球囊扩张或支架释放过程中所导致的脂质和坏死的炎性物质、脱落的粥样斑块被冲向远端血管，同时还伴有进一步微血管舒张功能障碍和血小板的过度激活，启动新一轮血栓形成，从而引起心肌组织微循环灌注障碍时，称为NRP^[12]。NRP是恶性心律失常、心室重塑和梗死后延展等严重并发症的预测指标，NRP一旦发生会导致梗死相关区域的心肌微循环灌注受损从而显著增加患者的病死率和再住院率^[13]。PPCI需要以尽量恢复梗死区域心肌组织的正常灌注为目标已经成为共识^[1]。NSTEMI的易损斑块脂核大，纤维帽较薄，富含大量组织因子和炎症细胞，且NSTEMI时冠状动脉内皮功能不全，血管释放收缩介质增加，血管舒张因子的释放减少，从而引起血管收缩^[5]，基于上述病理特点NSTEMI患者行PPCI治疗时更容易发生NRP。

虽然经过PPCI手术梗死相关冠状动脉的血流得到恢复，但属于梗死相关血管灌注的心肌组织并未获得血流灌注时，即被认为发生了无复流现象和微循环障碍^[2]。传统的TIMI血流分级法仅仅反映了冠状动脉 > 500 μm血管的血流灌注 ^[9]，而不能很好反映心肌组织微循环灌注的情况，TMPG和MBG分级能够更好地反映冠状动脉微循环和心肌组织的灌注，3者同时使用避免了TIMI血流分级法在判断心肌组织灌注情况时的主观性和半定量的不足^[14]。

腺苷是一种内源性嘌呤核苷，主要分布于心肌组织和内皮细胞，是一种强效的血管扩张剂。它通过激活血管内皮细胞上的嘌呤受体从而使微小动脉的血管平滑肌松弛，有扩张微血管、抑制炎性介质表达分泌和抑制血小板聚集的作用^[15]。虽然推注腺苷可能导致很多不良反应，但由于腺苷的半衰期仅为10 s，停止推注后，不良反应通常能够快速消退，因此在实际应用中，及时的停止腺苷推注通常作为终止腺苷不良反应的重要方法之一^[16]。腺苷在急性冠脉综合征患者PPCI术中的应用已被证明安全有效^[4]，但目前关于腺苷在NSTEMI患者冠状动脉内应用的研究报道较少，其应用时机和安全性尚需要探讨。

由于冠状动脉内给药可以使腺苷更加直接、快速的到达梗死相关血管，在病变的血管处局部形成较高血药浓度，从而在短时间内充分扩张冠状动脉微血管，快速改善心肌组织的灌注；并且回顾既往研究提示，腺苷对NRP的治疗效果呈剂量依赖性^[17]；因此，冠状动脉内给予腺苷治疗NRP较经静脉途径给药更具有特别优势。理论上，冠状动脉内给予腺苷治疗能够更有助于梗死相关区域心肌灌注的恢复。对于少数心肌微循环存在严重障碍的病例，在单次给药后梗死相关区域心肌灌注恢复不佳时，为了避免药物的副作用而保持给药剂量不变，通过增加给药次数应该也能使梗死相关血管TIMI、TMPG、MBG 分级最终达到3级。

本研究发现预防性给药组支架置入术后即刻NRP的发生率明显低于补救性给药组，预防性给药组TIMI、TMPG和MBG都达到3级的比例也明显高于补救性给药组。从而提示：在支架置入前，预防性给药能够通过充分的扩张冠状动脉微循环而使冠状动脉血流增加， 使微循环内脱落的微血栓和冠状动脉不稳定斑块能够更快被血流冲走，同时腺苷还能抑制血小板聚集^[18]，从而消减微循环血栓所致的NRP发生，改善梗死相关区域的心肌灌注水平，且对血压无显著影响。基于腺苷的药理特点，冠状动脉内推注腺苷可能诱发严重的心律失常和（或）血流动力学不稳定^[19-20]，基于腺苷的半衰期极短，停止腺苷推注通常作为终止腺苷不良反应的重要方法之一，本研究亦进一步证实这一方法。本研究为单中心研究，仍需要进行多中心、大样本随机对照研究对NSTEMI患者PPCI术中冠状动脉内预防性注射腺苷的有效性和安全性进一步证实。此外，本研究没有进行冠状动脉内给药联合外周静脉内围手术期持续给药与单独冠状动脉内给药的观察对比，因此无法探讨腺苷在PPCI围手术期的最佳给药方案。

在第1次球囊预扩张后和后续每次球囊扩张和支架释放前均预防性的经指引导管冠状动脉内推注腺苷有助于减少NSTEMI患者PPCI术中NRP的发生率，改善NSTEMI患者梗死相关区域的心肌灌注，获得更好的即刻造影结果，是预防PPCI术中NRP发生的一种有效、安全的措施，但仍需要进行近一步的观察研究以探讨腺苷对NSTEMI患者PPCI围手术期和远期预后的影响及最佳用药方案。