ESAT-6联合多项检测指标评估抗结核药物性肝损伤严重程度的关系

陆霓虹; 刘洪璐; 陈杨君; 孙娅萍; 杨艳; 杨永锐; 李杰

doi:10.12259/j.issn.2095-610X.S20240808

ESAT-6联合多项检测指标评估抗结核药物性肝损伤严重程度的关系

doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20240808

昆明市第三人民医院/云南省传染性疾病临床医学中心，云南昆明　650041

基金项目: 国家自然科学基金资助项目（81960096）；云南省科技厅科技计划项目地方高校联合专项基金资助项目（202001BA070001-134）；云南省教育厅科学研究基金资助项目（2023J0916）；昆明市科技计划项目重点项目（昆科计字2019-1-N-25318000003253）

详细信息

作者简介:
陆霓虹（1978～），女，侗族，贵州铜仁人，医学博士，副主任医师，主要从事呼吸与危重症医学研究工作

刘洪璐与陆霓虹对本文有同等贡献

通讯作者:
杨永锐，E-mail：2363237528@qq.com

李杰，E-mail：1503778813@qq.com

中图分类号: R521
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出版历程
- 收稿日期: 2023-12-29
- 网络出版日期: 2024-07-06
- 刊出日期: 2024-08-05

The Association between ESAT-6 Combined Multiple Detection Indicators and the Severity of Anti-tuberculosis Drug-induced Liver Injury

The 3rd People’s Hospital of Kunming，Yunnan Provincial Clinical Medical Center for Infectious Diseases，Kunming Yunnan 650041，China

摘要

摘要: 目的检测ESAT-6联合IL-6、IL-10、IFN-γ、CK-18、MMP-7和MMP-9在抗结核药物性肝损伤（ATB-DILI）患者血清中的表达水平，分析上述指标与肝损伤严重程度的相关性，探讨7种因子对ATB-DILI的评估价值。方法纳入2019年1月至2023年1月就诊于昆明市第三人民医院的肺结核患者，使用ELISA方法检测210例ATB-DILI的肺结核患者（A组）、120例抗结核治疗未发生肝损伤的肺结核患者（B组）及50例健康体检者（C组）血清中的ESAT-6、IL-6、IL-10、IFN-γ、CK-18、MMP-7、MMP-9水平，分析上述指标与肝损伤严重程度的相关性，以及评估肝损伤严重程度的准确性。结果 3组人群一般检查结果比较，A组患者年龄高于B、C组（P < 0.05）。与对照组比较，A组血清ESAT-6、IL-10、CK-18、MMP-7和MMP-9表达上调，B组ESAT-6和MMP-7表达上调（P < 0.05）。其中，A组CK-18、IL-10和MMP-9的表达量高于B组（P < 0.05）。A组的年龄、ESAT-6、CK-18和MMP-9与肝损伤严重程度呈正相关关系（P < 0.05）。Logistic回归分析显示，A组患者年龄>65岁、ESAT-6>31.3 pg/mL、CK-18>45.5 ng/mL是ATB-DILI的独立危险因素。结论高龄患者更易发生ATB-DILI，ESAT-6、CK-18和MMP-9升高与ATB-DILI严重程度有关。年龄>65岁、ESAT-6>31.3 pg/mL、CK-18>45.5 ng/mL是ATB-DILI的独立危险因素，联合检测高龄患者ESAT-6和CK-18表达水平，对预判及评估ATB-DILI严重程度具有较高的临床价值。
- 早期分泌靶向抗原6 /
- 细胞角蛋白18 /
- 抗结核药物性肝损伤 /
- 白介素 /
- 基质金属蛋白酶
Abstract: Objective To detect the expression level of ESAT-6 combined with IL-6, IL-10, IFN-γ, CK-18, MMP-7, MMP-9 in the serum of patients with anti-tuberculosis drug induced liver injury （ATB-DILI）, to analyze the correlation between the above indicators and the severity of liver injury, and to explore the evaluation value of 7 factors for ATB-DILI. Methods From January 2019 to January 2023, pulmonary tuberculosis patients treated at the Third People's Hospital of Kunming were included. Using the ELISA method, the levels of ESAT-6, IL-6, IL-10, IFN-γ, CK-18, MMP-7, and MMP-9 in the serum of 210 ATB-DILI tuberculosis patients （Group A）, 120 tuberculosis patients without liver damage during anti-tuberculosis treatment （Group B）, and 50 healthy individuals undergoing physical examinations （Group C） were tested. The correlation between the above indicators and the severity of liver damage was analyzed, as well as the accuracy of assessing the severity of liver damage. Results The age of patients in group A was higher than that in group B and C （P < 0.05）. Compared with the control group, the expression of serum ESAT-6, IL-10, CK-18, MMP-7 and MMP-9 was significantly up-regulated in group A, and the expression of ESAT-6 and MMP-7 was significantly up-regulated in group B （P < 0.05）. The expression levels of CK-18, IL-10, and MMP-9 in Group A were higher than in Group B （P < 0.05）. In Group A, age, ESAT-6, CK-18, and MMP-9 were positively correlated with the severity of liver injury （P < 0.05）. Logistic regression analysis indicated that age >65 years, ESAT-6 >31.3 pg/mL, and CK-18 >45.5 ng/mL in Group A patients were independent risk factors for ATB-DILI. Conclusion Elderly patients are more prone to ATB-DILI. Elevated levels of ESAT-6, CK-18, and MMP-9 are related to the severity of ATB-DILI. Age over 65, ESAT-6 > 31.3 pg/mL, and CK-18 > 45.5 ng/mL are independent risk factors for ATB-DILI. The combined detection of ESAT-6 and CK-18 expression levels in elderly patients holds significant clinical value for predicting and assessing the severity of ATB-DILI.
- ESAT-6 /
- CK-18 /
- ATB-DILI /
- IL /
- MMP

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图 1 A、B、C组患者血清ESAT-6、IL-6、IL-10、IFN-γ、CK-18、MMP-7、MMP-9表达水平比较

3组比较，^***P < 0.001；A和B 2组比较，^*P < 0.05；与C组比较，^#P < 0.05。

Figure 1. Comparison of serum expression levels of ESAT-6，IL-6，IL-10，IFN - γ，CK-18，MMP-7，and MMP-9 among patients in groups A，B，and C

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图 2 A组患者年龄、ESAT-6、CK-18、MMP-9与肝损伤严重程度的关系

Figure 2. Relationship between age，ESAT-6，CK-18，MMP-9，and severity of liver injury in group A patients

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表 1 诊断及排除标准

Table 1. Diagnosis and exclusion criteria

诊断/排除标准	内容及依据
ATB-DIII诊断	抗结核治疗方案：2HRZE/4HR（H：异烟肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇），在抗结核治疗过程中出现肝损伤。依据：《抗结核药物性肝损伤诊治指南（2019年版）》^[4]
肺结核诊断	依据：《WS288 -2017肺结核诊断》^[5]
排除标准	（1）乙、丙型病毒性肝炎，自身免疫性肝病、酒精肝等；（2）患有肿瘤、糖尿病等导致免疫功能低下疾病；（3）接受激素、免疫抑制剂等免疫调节治疗；（4）其他导致肝损伤的疾病。

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表 2 ATB-DILI的严重程度^[4]

Table 2. Severity of ATB-DILI^[4]

分级	程度	ALT/ALP	其他相关指标
0级	无	−	无肝毒性反应
l级	轻度	可恢复性↑	总胆红素<2.5倍ULN（42.8 μmol/L），且凝血酶原时间INR < 1.5
2级	中度	↑	总胆红素≥2.5倍ULN，或总胆红素不高但INR≥1.5
3级	重度	↑	总胆红素≥5倍ULN（85.5 μmol/L），伴或不伴INR≥1.5
4级	急性肝衰竭	↑	总胆红素≥10倍ULN（17.1 μmol/L）或每小时升高≥17.1 μmol/L， INR≥2.0或PTA < 40%出现腹水、肝性脑病或与DILI相关的其他脏器功能衰竭
5级	致命	↑	因DILI死亡或需肝移植
ATB-DILI：抗结核药物性肝损伤；ALT：丙氨酸转氨酶；ALP：碱性磷酸酶；ULN：正常值上限；INR：国际标准化比值；PTA：凝血酶原活动度。

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表 3 3组患者一般临床数据比较[ M（Q1，Q3）/（$\bar x \pm s $）]

Table 3. Comparison of general clinical data among three groups of patients[M（Q1，Q3）/（$\bar x \pm s $）]

组别	年龄（岁）	性别（女/男）	体重指数BMI（kg/m²）
A组	68.6（22.1，81.9）	89/121	18.5±2.3
B组	53.1（20.4，75.2）	55/65	19.5±2.2
C组	50.5（19.5，73.1）	21/29	21.2±2.4
H/F	7.836	0.418	1.892
P	0.020^*	0.818	0.324
^*P < 0.05。

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表 4 Logistic回归分析变量赋值表

Table 4. Variable assignment table for Logistic regression analysis

变量	赋值	变量	赋值
年龄	≤65岁=0，>65岁=1	IL-10	≤17.3 pg/mL=0，>17.3 pg/mL=1
ESAT-6	≤31.3 pg/mL=0，>31.3 pg/mL=1	MMP-7	≤18.5 ng/mL=0，>18.5 ng/mL=1
CK-18	≤45.5 ng/mL=0，>45.5 ng/mL=1	MMP-9	≤21.5 ng/mL=0，>21.5 ng/mL=1

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表 5 ATB-DILI发生风险因素Logistic回归分析

Table 5. Logistic regression analysis of risk factors for ATB-DILI occurrence

因素	回归系数	标准误	Wald/χ²	OR	95%CI	P
年龄>65岁	1.424	0.149	5.312	4.216	1.215～14.361	0.012^*
EAST-6>31.3 pg/mL	1.668	0.465	8.521	5.482	1.872～15.859	0.000^*
CK-18>45.5 ng/mL	1.051	0.322	5.174	3.996	1.305～13.225	0.019^*
IL-10>17.3 pg/mL	0.597	0.315	1.135	0.576	0.633～4.701	0.286
MMP-7>18.5 ng/mL	0.748	0.274	2.653	1.355	0.921～3.734	0.394
MMP-9>21.5 ng/mL	−0.597	0.703	0.945	1.016	0.589～3.276	0.415
^*P < 0.05。

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参考文献(19)

[1]	张锦欣,陈娟娟,彭劼. 抗结核药物性肝损伤研究进展[J]. 新发传染病电子杂志,2019,4(3):173-176. doi: 10.3877/j.issn.2096-2738.2019.03.011
[2]	黎永华,李朝勇,黄隆. 痰涂片结核感染T细胞斑点试验结核分枝杆菌抗体及结核分枝杆菌DNA诊断肺结核的效果对比分析[J]. 山西医药杂志,2017,46(9):1087-1088. doi: 10.3969/j.issn.0253-9926.2017.09.036
[3]	曹鑫宇,薛秒,文艳. 抗结核药物性肝损伤易感基因研究进展[J]. 中国防痨杂志,2021,43(2):190-193. doi: 10.3969/j.issn.1000-6621.2021.02.016
[4]	中华医学会结核病学分会,抗结核药物性肝损伤诊治指南(2019年版)[J]. 中华结核和呼吸杂志,2019,36(10): 343-356.
[5]	中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会. 肺结核诊断标准(WS 288—2017)[J]. 新发传染病电子杂志,2018,3(1):59-61. doi: 10.3877/j.issn.2096-2738.2018.01.017
[6]	Li H,Javid B. Antibodies and tuberculosis: Finally coming of age?[J]. Nat RevImmunol,2018,18(9):591-596.
[7]	Gong W,Pan C,cheng P,et a1. Peptide-based vaccines for tuberculosis[J]. Front Immunol,2022,13(1):830497.
[8]	栾秀丽,范雪亭,王瑞欢,等. 结核分枝杆菌CFP10-ESAT6融合蛋白免疫小鼠效果初步评价[J]. 中国人兽共患病学报,2022,38(7):589-596. doi: 10.3969/j.issn.1002-2694.2022.00.093
[9]	赵琰枫,冯晓燕,修冰水,等. 结核分枝杆菌ESAT-6+CFP-10融合抗原克隆表达及其生物学活性[J]. 军事医学,2016,40(3):226-229.
[10]	杜秋霞. 老年糖尿病并发肺结核的相关影响因素分析[J]. 淮海医学,2020,38(2):165-167.
[11]	陆霓虹,夏加伟,刘洪璐,等. ESAT-6联合MMP-14检测在HIV并肺结核患者病情评估中价值[J]. 中国医药导报,2020,17(23):115-117,121.
[12]	张艳,曹季军,李晓红,等. 血清CK18-M30及CK18-M65水平在体检人群脂肪肝筛查中的意义及脂肪肝的危险因素分析[J]. 中外医学研究,2023,21(21):71-75.
[13]	李盼盼,符健. 血清CK-18、PTX3、NLRP3在非酒精性脂肪性肝病中的表达及其与肝纤维化的关系[J]. 胃肠病学和肝病学杂志,2021,30(6):676-681.
[14]	李慧利,高巍巍,戴佳佳,等. 纳布啡在尿毒症瘙痒小鼠模型中的作用以及对IL-10和IL-31的影响[J]. 遵义医科大学学报,2023,46(2):140-144.
[15]	叶芳,文瑞婷,杨志刚. IL-10在移植物抗宿主病免疫调节作用中的研究进展[J]. 中国免疫学杂志,2022,38(19):2425-2429. doi: 10.3969/j.issn.1000-484X.2022.19.023
[16]	瞿敏,孙文波,陈鹏,等. 甲泼尼龙对呼吸机相关性肺损伤大鼠肺组织TRPV4/MMP-2/MMP-9信号通路的影响[J]. 中国急救医学,2021,41(6):529-534. doi: 10.3969/j.issn.1002-1949.2021.06.015
[17]	耿妍,史海涛,耿燕. CK18M30和内毒素在大鼠非酒精性脂肪肝病中的促进作用[J]. 分子诊断与治疗杂志,2022,14(1):14-18. doi: 10.3969/j.issn.1674-6929.2022.01.005
[18]	卫佳丽,乔文. 基质溶解素MMP-7与胃癌发生、侵袭转移的相关性[J]. 山西医科大学学报,2020,51(9):888-891.
[19]	陈婷婷,易桂生. MMP-9与咳嗽变异性哮喘发病机制的研究进展[J]. 世界最新医学文摘,2021,21(18):166-167.

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[1]	吴雪娇, 彭江丽, 樊浩, 王璐, 陈洁, 刘晖. 310例抗结核药物性肝损伤患者临床特点及预后影响因素分析, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20240324
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[3]	王丽媛, 杨振廷, 李青玲, 李海雯, 赵智蓉, 杨永锐, 李树德. 灯盏乙素对长期高脂高糖饮食诱导的肥胖大鼠慢性肝损伤中肝脏组织MMP2、MMP9及TIMP-1蛋白表达的影响, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20230408
[4]	陆霓虹, 刘洪璐, 夏加伟, 陈杨君, 沈凌筠, 杨永锐, 李杰. 免疫功能和SAA、MMP-9、MMP-14在抗结核药物性肝损伤中的临床评估, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20220410
[5]	陆霓虹, 刘洪璐, 陈杨君, 杨艳, 杨永锐, 杜映荣. 抗结核药物性肝损伤患者感染指标的特征分析, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20211111
[6]	陈红波, 陈丽萍, 金永明, 王丽娜, 朱丽蕊, 沈荣琼. COPD不同HRCT表型患者血清中性粒细胞弹性蛋白酶、总抗氧化能力比较, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20201229
[7]	赵恒, 许彬, 赵广周, 李荣杰, 周百灵, 刘叶, 世淑兰. 脑脊液可溶性髓系细胞触发受体-1、白介素-6及白介素-10在儿童化脓性脑膜炎中的诊断价值, 昆明医科大学学报.
[8]	胡滔, 洪颖, 陈红兰, 常业飞, 姜水, 习杨彦彬, 檀雅欣, 李珊, 刘光彩, 吴晓虹. miR-1对HR HPV 16~+/18~+宫颈癌细胞周期相关蛋白的调控, 昆明医科大学学报.
[9]	刘虎军, 高莉萍. 3种常用保肝药物治疗药物性肝损伤的临床效果对比, 昆明医科大学学报.
[10]	李蓝江, 许冰莹, 杨春艳, 赵川, 田心. 基质金属蛋白酶1在云南汉族口腔鳞癌发病风险中的相关性, 昆明医科大学学报.
[11]	杨科, 单祖建, 周琼华, 王峻峰. 可溶性细胞因子受体及基质金属蛋白酶与胰腺癌的关系, 昆明医科大学学报.
[12]	何凤蝶. 盆腔炎患者血清C反应蛋白、白介素-2、单核细胞趋化蛋白-1及血液流变学的变化, 昆明医科大学学报.
[13]	梁乃超. 基质金属蛋白酶MMP-9、TIMP-1及VEGF的表达情况与非小细胞肺癌组织侵袭的相关性, 昆明医科大学学报.
[14]	谷万港. 基于结构的HIV-1蛋白酶抑制剂的虚拟筛选, 昆明医科大学学报.
[15]	谷万港. 基于结构的HIV-1蛋白酶抑制剂的虚拟筛选, 昆明医科大学学报.
[16]	林雁. 内皮素-1与基质金属蛋白酶-2在喉癌中的表达与浸润的相关性研究, 昆明医科大学学报.
[17]	缪玉兰. 凝血酶敏感蛋白-1介导脓毒症肝损伤中ERK通路的作用研究, 昆明医科大学学报.
[18]	缪玉兰. 凝血酶敏感蛋白-1对脓毒症肝损伤影响的实验研究, 昆明医科大学学报.
[19]	. 丝氨酸蛋白酶抑制剂对新生血管抑制作用的研究进展, 昆明医科大学学报.
[20]	王燮. 肝癌发生过程中泛素-蛋白酶体途径介导P27蛋白的低表达机制初探, 昆明医科大学学报.