Construction of a Nomogram Model of Tsutsugamushi Disease Complicated with Sepsis Based on Lasso Regression
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摘要:
目的 基于Lasso回归建立恙虫病合并脓毒症的列线图（Nomogram）模型，为恙虫病合并脓毒症的诊治提供参考。 方法 选取2012年6月至2023年12月昆明市第三人民医院收治的恙虫病患者作为研究对象（n = 235），其中恙虫病合并脓毒症患者作为实验组（n = 138），未合并脓毒症的恙虫病患者作为对照组（n = 97），利用Lasso回归筛选恙虫病合并脓毒症的影响因素，并通过Logistic回归构建列线图模型，使用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线和校准曲线进行模型的效能评价，并通过临床决策曲线（decision curve analysis，DCA）进行临床效用分析。 结果 通过Logistic回归的多因素分析结果显示：年龄（OR = 1.039，95%CI：1.017～1.061）、PLT（OR = 0.995，95%CI：0.990～1.000）、UA（OR = 1.004，95%CI：1.001～1.008）、IgA（OR = 0.680，95%CI：0.472～0.979）为恙虫病合并脓毒症的独立影响因素。ROC曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.721（95%CI：0.656～0.786，P < 0.001），模型的灵敏度为69.1%，特异度为63.1%。校准曲线提示该模型具有良好的一致性，临床决策曲线提示该模型具有较高的净收益值。 结论 恙虫病患者伴随年龄和UA水平的增高及PLT和IgA水平的降低，继发脓毒症的风险越高。 Abstract:Objective To establish a nomogram model for tsutsugamushi disease complicated with sepsis based on Lasso regression, so as to provide a reference for the diagnosis and treatment of tsutsugamushi disease complicated with sepsis. Methods We selected patients with scrub typhus patients admitted to Kunming Third People’ s Hospital from June 2012 to December 2023 as the research subjects （n = 235）, with scrub typhus patients patients with sepsis as the experimental group （n = 138） and scrub typhus patients patients without sepsis as the control group （n = 97）, Lasso regression was used to screen the influencing factors of scrub typhus combined with sepsis, and a nomogram model was constructed through logistic regression. The effectiveness of the model was evaluated using receiver operating characteristic（ROC） curves and calibration curves, and clinical utility analysis was performed using decision curve analysis（DCA）. Results The results of multivariate analysis through logistic regression showed: that age （OR = 1.039, 95%CI: 1.017～1.061）, PLT （OR = 0.995, 95%CI: 0.990～1.000）, UA （OR = 1.004, 95%CI: 1.001～1.008） and IgA （OR = 0.680, 95%CI: 0.472～0.979） were independent influencing factors of scrub typhus combined with sepsis. The area under the ROC curve （AUC） was 0.721 （95%CI: 0.656～0.786, P < 0.001）, the sensitivity of the model was 69.1%, and the specificity was 63.1%. The calibration curve indicates that the model had good consistency, and the DCA indicated that the model had a high net benefit value. Conclusion Patients with scrub typhus are associated with increased age and UA levels and decreased PLT and IgA levels, and have a higher risk of secondary sepsis. -
Key words:
- Tsutsugamushi disease /
- Sepsis /
- Nomogram model
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我国人口老龄化逐渐加剧，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）和骨质疏松症（osteoporosis，OP）的发病率也在逐年上升。近30多年来，我国T2DM患病率从1980年的0.67%增加至目前的11.2%[1] ，T2DM及其并发症已严重危害人类健康。OP的发病率亦随着年龄的增长而增加。我国流行病学最新调查显示[2]： 65 岁以上人群中骨质疏松患病率高达32%。糖尿病人群容易合并骨质疏松并导致骨折高发，给个人、家庭、国家带来沉重负担，有研究认为氧化应激损伤、糖尿病性高血糖状态、胰岛素样生长因子（insulin like growth factor，IGF）分泌减少、糖尿病慢性并发症、炎症因子（CRP）升高等可能是糖尿病患者易同时合并骨质疏松并导致骨折高发的机制[3-5]。其中，遗传既是T2DM也是骨质疏松症发病的主要原因，且认为2型糖尿病伴发骨质疏松症是一种多基因遗传病，这些基因[6]包括维生素D受体基因及护骨素（osteoprotegerin ，OPG）基因等。对于OPG基因T950C的多态性与骨质疏松的研究，目前已有的研究结果尚不一致，且OPG基因与T2DM合并骨质疏松的关系研究还很少。本文目的在于探讨OPGT950C基因的多态性与T2DM合并骨质疏松的关系，希望能为预防糖尿病性骨质疏松提供有用信息。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
选取2017年6月至2019年1月在昆明市第一人民医院北院区内分泌科住院治疗的237例2型糖尿病患者，男性122例，女性115例，年龄50～84岁，平均（64.68±7.92）岁。所选人群均有10 a以上的昆明居住史。T2DM的诊断符合《中国2型糖尿病防治指南》（2017年版）的标准[7]；骨质疏松的诊断符合《原发性骨质疏松症诊疗指南》（2017年版）的标准[8]。排除标准：（1）其他类型糖尿病及相关糖尿病的急性并发症者；（2）各类型肿瘤患者、营养不良、感染、其他肝肾等系统严重疾患者；（3）合并其他内分泌疾病（如亚甲炎、垂体功能减退）、免疫系统疾病、皮肤疾病，结缔组织疾病、骨骼系统疾病（如成骨不全患）；（4）有甲状腺手术史的患者；（5）长期使用糖皮质激素类药物者，或曾经使用降钙素、活性维生素Ｄ等治疗的患者。根据骨密度测定的结果将237例的患者分为以下3组：A组：T2DM不合并骨质疏松组（61例，占25.7%），B组：T2DM合并骨量减少组（111例，占46.8%），C组：T2DM合并骨质疏松组（65例，占27.4%），本研究已通过昆明市第一人民医院甘美医院医学伦理学委员会批准，且所有患者均知晓研究内容，并签字同意。
1.2 研究方法
1.2.1 一般指标
记录患者身高、体重、计算体重指数（BMI）、年龄、性别、患病的时间，有无吸烟，有无饮酒并且测量血压。空腹抽血（静脉血浆血）检测血钙、HbA1c、血脂指标（TC、TG、HDLC、LDLC）、尿酸（UA）、FPG、雌激素、睾酮、维生素D、Hs-CRP、FIB。检测OGTT-0 h、2 h血糖，测定0 h、2 h-INS水平。
1.2.2 抽提OPGT950C基因组的DNA
使用EDTA抗凝，置于-80。C医用冰箱保存，待标本收集完成后，遵照 DNA提取试剂盒的说明书，用氯仿和苯酚的方法统一提取OPGT950C的DNA。具体所需要的试剂及仪器见表1。
表 1 DNA提取所需试剂及仪器Table 1. DNA extraction reagent and instrument试剂及仪器 来源 DNA提取试剂盒 AXYGEN公司 TaqDNA聚合酶（5 U/UL） 大连生物工程公司 引物 由昆明硕擎公司提供 PCR仪 由美国应用生物系统公司提供（型号为 ABI2720） 其他：Eppendorf管、电泳仪、恒温水浴箱、
琼脂糖由NSET公司提供 1.2.3 PCR扩增
（1）扩增所采用的引物：上游引物5′ -GTTCCTCAGCCCGGTGGCTTTT-3′ 下游引物5′ -TGTGGTCCCGGAAACCTCAGG-3′ ；（2）PCR反应体系：共25 µL混匀液体，包括2XTaq PCR Master Mix 12.5 µL，PCR Forward Primer（10 µM，硕擎）1 µL，PCR Reverse Primer（10 µM，硕擎）1 µL，Template DNA 4 µL，Nuclease-freeWater 8.5 µL；（3）PCR扩增条件：95 ℃2 min预变性，然后需要进行36个后续的循环，循环条件是：95 ℃时变性30 s，56 ℃复性30 s，72 ℃延伸60 s。反应完成后，再经过72 ℃延伸10 min。
1.2.4 OPGT950C基因分型
用限制性内切酶HincII酶切：取PCR产物，加入内切酶的缓冲液及限制性内切酶HincII，水浴2 h，经过2%琼脂糖凝胶电泳分离酶解产物片段，再进行自动成像分析仪紫外灯下基因型的判读。
1.2.5 骨密度测量
骨密度检测均采用双能X线吸收仪（DEXA）测定，患者取仰卧位，测定部位为腰椎1-4，双侧髋部及股骨颈。且由专人操作。
1.3 统计学处理
本研究使用SPSS11.5软件包进行分析处理。基因型分布有无代表性通过Hardy-Weinberg平衡进行检测。所有正态分布计量资料用 $(\bar x \pm s)$表示。正态分布的计量资料的3个组间比较用方差分析，偏态分布的变量用M（P25，P75）表示，偏态分布的计量资料3组间比较采用非参数检验，等位基因检出率采用直接计数法，用率表示，使用χ2检验。最后通过Logistic多因素回归分析筛选糖尿病合并骨质疏松症的独立危险因素。检验标准为以P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 3组人群一般资料比较
糖尿病病程、SBP、TC、TG、LDLC、FPG、HbA1C、OGTT-0 h、OGTT-2 h、INS-0 h、INS-2 h、HOMA-IR、UA、血钙、维生素D、Hs-CRP、FIB （P > 0.05）均无统计学意义。而吸烟、饮酒、年龄、性别、身高、体重、HDL-C、睾酮、雌激素、BMI、舒张压差异（ P < 0.05），均有统计学意义。且C组与A组比较时，以上的一般资料均有统计学差异（ P < 0.05），见 表2。
表 2 3组人群的一般资料比较[（ $ \bar x \pm s $）/M（P25，P75）]Table 2. Comparison of general data of three groups[（ $ \bar x \pm s $）/M（P25，P75）]指标 A组（n=61） B组（n=111） C组（n=65） x2/F/Z P 年龄（岁） 61.65 ± 8.16 64.79 ± 10.15# 66.33 ± 6.77# & 4.573 0.011* 性别（男/女）） 46/15 61/50 # 15/50# & 18.286 < 0.001 * 舒张压（mmHg） 80.77 ± 11.51 78.64 ± 10.27 74.97 ± 12.30# 4.364 0.014* 吸烟（是/否） 24/37 32/79 11/54# 7.833 0.020* 饮酒（是/否） 17/44 29/82 6/59# & 8.518 0.014* 身高（m） 167.64 ± 7.32 164.12 ± 8.04# 158.13 ± 7.21#& 24.880 < 0.001 * 体重（kg） 71.02 ± 11.16 65.85 ± 9.94# 59.07 ± 10.45#& 20.955 < 0.001 * 体重指数（kg/m2） 25.26 ± 2.77 24.29 ± 2.75# 23.40 ± 3.21# 6.369 0.002* HDLC（mmol/L） 1.09 ± 0.34 1.15 ± 0.28 1.23 ± 0.31# 3.410 0.035* 雌激素
（pmol/L）116.90（80.73，152.44） 90.42（60.97，140.19） 81.12（58.63，98.22 ）# −1.949 0.041* 睾酮（nmol/L） 9.13（1.94，14.85 ） 5.17（1.32，12.09 ） 1.57（1.17，2.38 ）#& −2.281 0.023* P* < 0.05；两两比较：与A组比较， #P < 0.05；与B组比较， &P < 0.05。 2.2 OPG基因T950C的基因型及等位基因频率
OPG基因T950C内切酶Hinc II酶切位点多态性确定为：出现342 bp一条带的为纯合子TT，出现117 bp和225 bp两条带的为纯合子CC，出现342 bp、225 bp、和117 bp三条带的为杂合子TC，见图1。
图 1 OPG基因T950C的基因型酶切电泳图Figure 1. Genotype restriction electrophoresis map of OPG gene T950C统计学分析显示OPG基因T950C的基因型符合Hardy-Weinberg平衡定律，说明所研究人群代表性好。在237例人群中， OPG基因T950C基因型分布具体情况为：TT型71例（30.0%），TC型125例（52.7 %），CC型41例（17.3%）。提示昆明地区糖尿病患者中，OPG的基因型以TC型为主；在2型糖尿病合并骨质疏松组65例人群中OPG基因T950基因型分布具体情况为：TT型13例（19.6%），TC型36例（55.4%），CC型16例24.6%）。提示糖尿病合并骨质疏松中，TC型仍是OPG基因T950的主要基因型。
2.2.1 3组人群OPG基因T950C基因型的分布频率比较
结果显示：OPG基因 T950C型基因TT，TC，CC基因型比较，无统计学差异（P > 0.05），见 表3。
表 3 OPG基因T950C基因型的分布频率比较[n（%）]Table 3. OPG gene T950C genotypes distribution frequency comparison [n（%）]组别 TT TC CC 合计（n） A组 21（34.4 ） 32（52.5） 8（13.1） 61 B组 37（33.3 ） 57（51.7） 17（15.3） 111 C组 13（19.6） 36（55.4） 16（24.6） 65 合计（n） 71 125 41 237 注：χ2 = 5.989，P = 0.200。 2.2.2 3组人群OPG基因T950C等位基因比较
结果显示：等位基因C、T的分布频率无统计学差异（P > 0.05），见 表4。
表 4 OPG基因T950C等位基因分布频率Table 4. OPG gene T950C allele frequency distribution组别 频数 T C A组 122 74 48 B组 222 131 91 C组 130 62 68 注：χ2 = 5.519，P = 0.063。 2.2.3 OPG基因T950C基因多态性和T2DM患者骨密度的关系
结果显示：237例T2DM患者中，按OPG基因T950C的不同基因型进行分组比较，各部位的骨密度值均无统计学差异（P > 0.05），见 表5。
表 5 OPG基因T950C基因多态性和T2DM患者骨密度的关系（g/cm2）Table 5. The relationship between the OPGgeneT950C gene polymorphism and BMD of T2DM patients （g/cm2）指标 TT 组（n=71） TC组（n=125） CC组（n=41） F/Z P 腰1 0.952 ± 0.161 0.944 ± 0.166 0.887 ± 0.155 1.521 0.222 腰2 1.034 ± 0.187 1.021 ± 0.188 0.937 ± 0.171 2.371 0.097 腰3 1.081 ± 0.206 1.066 ± 0.197 0.977 ± 0.171 2.639 0.075 腰4 1.113 ± 0.215 1.082 ± 0.181 1.022 ± 0.226 1.763 0.175 左股骨颈 0.885 ± 0.194 0.873 ± 0.193 0.805 ± 0.158 1.582 0.209 左大粗隆 0.774 ± 0.154 0.759 ± 0.167 0.684 ± 0.142 2.779 0.065 左全髋 0.965 ± 0.150 0.912 ± 0.268 0.870 ± 0.135 1.514 0.224 右股骨颈 0.884 ± 0.156 0.835 ± 0.353 0.773 ± 0.206 1.273 0.283 右大粗隆 0.775 ± 0.149 0.726 ± 0.294 0.659 ± 0.184 1.909 0.152 右全髋 0.959（0.863，1.085） 0.912（0.801，1.043） 0.859（0.721，0.951） 1.096 0.295 2.3 Logistic多因素分析
将OPG基因T950C基因型及3组人群一般资料中有统计学差异的的指标，作为自变量，2型糖尿病患者是否合并骨质疏松症作为因变量进行回归分析，结果显示：年龄（OR 1.108、95%CI：1.033～1.188、P = 0.004）、吸烟（OR 8.190、95%CI：1.368～49.053、P = 0.021）可以进入回归方程，见表6。
表 6 Logistic多因素分析结果Table 6. Logistic analysis results因素 B P OR值 95%CI OPG-T950C 0.285 0.435 1.330 0.650～2.820 年龄 0.103 0.004 1.108 1.033～1.188 性别 0.364 0.696 1.439 0.231～8.947 舒张压 0.005 0.831 1.005 0.963～1.049 吸烟 2.1.03 0.021 8.190 1.368～49.053 饮酒 −0.990 0.239 0.372 0.071～1.933 身高 −0.084 0.251 0.919 0.797～1.061 体重 −0.017 0.814 0.983 0.854～1.132 体重指数 −0.106 0.607 0.900 0.602～1.345 HDL-C 0.500 0.570 1.648 0.293～9.265 雌激素 0.001 0.819 0.999 0.993～1.005 睾酮 −0.117 0.081 0.889 0.7779～1.015 3. 讨论
糖尿病性骨质疏松症 （Diabetic osteoporosis）是指糖尿病并发骨量减少，骨组织显微结构受损，骨脆性增加，易于骨折的一种全身性代谢性骨病[9]。糖尿病患者易合并骨质疏松症。据报道，约有30%的糖尿病患者合并骨质疏松症[10]。面对庞大的糖尿病性骨质疏松人群，积极寻找两者之间的关系问题成为内分泌领域新的研究热点和难点。但是，糖尿病性骨质疏松症的病因和发病机制比较复杂，是多因素共同作用的结果，其中糖尿病性高血糖、年龄、吸烟、生活方式、性别、环境、体重、营养状态和遗传等都是重要原因和影响因素。
护骨素是骨代谢的重要调节因子，属于肿瘤坏死因子受体超家族成员之一，对于骨代谢有重要的意义：诱导破骨细胞凋亡，抑制破骨细胞的形成、分化、存活[11-12]。护骨素是目前已知的唯一一个通过成骨细胞膜上核因子-κB受体活化体配体（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）结合，进而封闭成骨细胞诱导的破骨细胞分化成熟及溶骨性骨吸收的可溶性饵受体[12-15]。在众多的基因中，护骨素基因是骨质疏松的优良的候选基因之一。国内外研究发现：护骨素基因与原发性骨质疏松的发病关系密切[16-18]。但目前国内对于护骨素基因与糖尿病性骨质疏松的研究报道很少。Suzuki K[19]报道，对男性2型糖尿病患者的研究发现，护骨素与骨密度呈负相关。国内郑蓉[20]报道，在老年女性2型糖尿病患者中，OPG基因T950C的多态性与2型糖尿病老年女性骨密度有关联，其中等位基因C可能对老年女性2型糖尿病的骨密度有保护作用。常见研究的OPG基因多态性有T950C、A163G、T245G等，本研究选取OPG T950C基因位点。
本研究显示：OPG T950C基因型中的TC型是昆明地区T2DM患者的主要的基因型，占52.7%，与刘杰[21]、武兆忠[22]的报道一致，但明显不同于高加索妇女（以CC型为主[22]。说明OPG T950C基因型分布存在种族差异。
在2型糖尿病不合并骨质疏松组（A）、2型糖尿病合并骨量减少组（B）、2型糖尿病合并骨质疏松组（C）3组比较，OPG 基因T950C的基因型频率差异无统计学意义，等位基因频率亦无统计学差异，且OPG T950C三种基因型各部位的骨密度差异也无统计学意义，显示OPG基因T950基因型可能与昆明地区T2DM合并骨质疏松症无关。Logistic多因素分析显示： OPG T950C基因型未能进入回归方程，说明OPG T950C基因型不会增加T2DM患者合并骨质疏松症的风险，因此， OPG T950C基因型可能不是T2DM伴骨质疏松症患者遗传的易感基因。刘杰[21]对50例绝经后骨质疏松症的女性与50例非骨质疏松女性的研究发现：OPG T950C的基因型分布频率无差异，各基因型间各部位的骨密度也无差异。武兆忠[22]也报道绝经后患有骨质疏松症的女性与绝经后未患有骨质疏松症的女性比较，OPG基因 T950C基因型频率分布无差异。当然也有研究认为OPG基因多态性T950C、g.27563G > A、A163G，T245G等与绝经后女性相关 [23-28]，但未见OPG T950C基因多态性在2型糖尿病伴骨质疏松症人群中的研究。本研究揭示了OPG T950C基因多态性与2型糖尿病伴骨质疏松症的关系，在云南省属于首次。
总之，T2DM合并骨质疏松症病因和发病机制比较复杂，遗传是该疾病发病的主要因素之一，且该疾病亦被认为是一种多基因共同作用的疾病，单个的、孤立的基因的作用往往是局限的。并且每个基因的多态性与种族，民族、国家、区域等密切相关，不同种族、不同民族、不同国家、不同地域间基因多态性也存在较大不同。笔者的研究未发现OPG T950C的基因多态性与昆明地区T2DM合并骨质疏松症的遗传易感性相关。应该更进一步扩大样本量，开展多地域、多民族、多个基因的联合研究，从分子生物学方面探讨2型糖尿病合并骨质疏松症的遗传发病机制，为2型糖尿病合并骨质疏松症的预防和治疗提供更多的参考和思路。
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图 5 恙虫病合并脓毒症预测模型的ROC曲线
Figure 5. ROC curve of the predictive model for tsutsugamushi disease combined with sepsis
图 6 恙虫病合并脓毒症列线图模型的校准曲线
Figure 6. Calibration curve of Nomogram model for tsutsugamushi disease combined with sepsis
图 7 恙虫病合并脓毒症列线图模型的DCA曲线
Figure 7. DCA curve of the nomogram model of tsutsugamushi disease combined with sepsis
表 1 2组患者的一般资料比较[n（%）/M（P25，P75）/$\bar x \pm s $]
Table 1. Comparison of general information between two groups of patients [n（%）/M（P25，P75）/$\bar x \pm s $]
项目 样本总量（n=235） 观察组（n=138） 对照组（n=97） t/χ2/Z P 年龄（岁） 48.7±14.8 50.9±14.7 46.5±14.6 t=2.352 0.019* 性别 男性 137（58.3） 75（54.7） 62（63.9） χ2=2.146 0.143 女性 98（41.7） 63（45.3） 35（36.1） 居住地 市区 100（42.6） 58（41.8） 42（43.1） χ2=0.037 0.846 郊县 135（57.4） 80（58.2） 55（56.9） 民族 汉族 214（91.1） 122（88.1） 92（95.2） χ2=2.903 0.088 其他族 21（8.9） 16（11.9） 5（4.8） 婚姻 已婚 217（92.3） 130（94.2） 87（89.7） χ2=1.639 0.200 未婚 18（7.7） 8（5.8） 10（10.3） 职业 农民 157（66.8） 90（65.2） 67（69.1） χ2=0.382 0.537 非农 78（33.2） 48（34.8） 30（30.9） 发病时间（d） 14（9.5，19.0） 14（10，19.0） 14（9.0，19.0） Z=−0.445 0.656 发热 229（97.4） 135（97.8） 94（96.9） χ2=0.193 0.660 头痛 138（58.7） 80（58.0） 58（59.8） χ2=0.078 0.780 畏寒 139（59.1） 81（58.7） 58（59.8） χ2=0.028 0.866 乏力 106（45.1） 62（44.9） 44（45.4） χ2=0.004 0.948 肌痛 96（40.9） 56（40.6） 40（41.2） χ2=0.010 0.919 咳嗽 80（34.0） 48（34.8） 32（33.0） χ2=0.082 0.775 K+（mmol/L） 3.52±0.44 3.46±0.44 3.58±0.43 t=1.940 0.041* ALT（U/L） 82.50（50.25，126.0） 70（49，112.5） 92（53，137） Z =−1.925 0.044* IgA（g/L） 2.15（1.89，2.17） 2.17（1.67，2.20） 2.12（1.98，2.37） Z=−1.852 0.046* IgG（g/L） 10.29（9.17，10.97） 9.11（8.54，11.23） 10.34（9.86，11.45） Z=−1.762 0.018* IL-1β（pg/mL） 24.49（17.54，24.51） 23.12（22.15，25.18） 25.42（18.88，27.91） Z=−1.281 0.020* IL-5（pg/mL） 2.31（2.11，2.81） 1.15（1.11，2.61） 2.40（1.61，2.87） Z=−1.695 0.009* *P < 0.05。 
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表 2 恙虫病合并脓毒症的多因素Logistic回归分析
Table 2. Multivariate logistic regression analysis of tsutsugamushi disease complicated with sepsis
指标 β S.E. Wald P OR 95%CI Age 0.038 0.011 12.584 <0.001* 1.039 1.017～1.061 PLT −0.005 0.002 4.553 0.033* 0.995 0.990～1.000 UA 0.004 0.002 5.319 0.021* 1.004 1.001～1.008 IgA −0.386 0.186 4.313 0.038* 0.680 0.472～0.979 IL-6 −0.004 0.002 2.627 0.105 0.996 0.991～1.001 IFN-γ 0.009 0.005 2.983 0.084 1.009 0.999～1.018 常量 −0.722 0.803 0.808 0.369 0.486 *P < 0.05。
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