Application of Logistic Regression and Artificial Neural Networks in the Differential Diagnosis of LC-MPE
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摘要:
目的 应用Logistic回归分析方法和人工神经网络（artificial neural network，ANN）技术，评估血清（serum，S-）和胸腔积液（pleural effusion，P-）中的癌胚抗原（CEA）、铁蛋白（FRT）、神经元特异性稀醇化酶（NSE）、鳞状细胞癌相关抗原（SCC）、糖类抗原50（CA50）、糖类抗原125（CA125）和细胞角蛋白19片段（CY21-1）在鉴别肺癌性胸腔积液（malignant pleural effusion of lung cancer，LC-MPE）与良性胸腔积液（benign pleural effusion，BPE）中的应用价值，建立通过肿瘤标志物诊断LC-MPE的诊断模型。 方法 对临床初诊的LC-MPE和BPE患者的血清和胸腔积液肿瘤标志物结果进行分析，应用Logistic回归分析和ANN技术分别建立诊断LC-MPE的诊断模型。 结果 S-NSE、S-CY21-1、P-CEA和P-NSE4项指标被筛选出并用于建模，研究建立的诊断LC-MPE的Logistic回归模型的灵敏度为93.23%，特异度为97.46%，ROC曲线下面积为0.992。建立的ANN模型的灵敏度为95.35%，特异度为97.22%，ROC曲线下面积为0.990 （P < 0.05）。 结论 在通过肿瘤标志物诊断LC-MPE方面，建立的Logistic回归模型和ANN模型均有较好的诊断性能，上述2个模型均可辅助临床医生提高诊断准确率。 Abstract:Objectives To evaluate the application value of carcinoembryonic antigen （CEA）, ferritin （FRT）, neuron-specific enolase （NSE）, squamous cell carcinoma-related antigen （SCC）, carbohydrate antigen 50 （CA50）, carbohydrate antigen 125 （CA125）, and cytokeratin 19 fragment （CY21-1） in serum （S-） and pleural effusion （P-） for differentiating malignant pleural effusion of lung cancer （LC-MPE） from benign pleural effusion （BPE）. We aim to establish a diagnostic model for LC-MPE using tumor markers and analyze the data using logistic regression and artificial neural network （ANN） techniques. Methods The serum and pleural effusion tumor marker results of patients with newly diagnosed LC-MPE and BPE were analyzed, and diagnostic models for LC-MPE were established using Logistic regression analysis and ANN technology. Results The indicators S-NSE, S-CY21-1, P-CEA, and P-NSE were selected and used for modeling. The Logistic regression model for diagnosing LC-MPE established in this study had a sensitivity of 93.23% and a specificity of 97.46%, with an area under the ROC curve of 0.992. The established ANN model had a sensitivity of 95.35%, a specificity of 97.22%, and an area under the ROC curve of 0.990 （P < 0.05）. Conclusions In diagnosing LC-MPE through tumor markers, both the Logistic regression model and the ANN model established in this study showed good diagnostic efficacy. These two models can assist clinicians in improving diagnostic accuracy. -
Key words:
- Pleural effusion /
- Artificial neural network /
- Tumor markers /
- Lung cancer /
- Diagnostic model
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早在1979年RISDALL等[1]报道，噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS）是由获得或遗传性免疫功能缺陷所致的病理性炎症性反应，是一种具有淋巴和组织细胞过度激活，以细胞炎症因子风暴及全身炎性反应为特征的疾病[2]。HPS是一种罕见的疾病，在意大利、瑞典和美国，每年发病率1/80万，儿童发病率为1～10/100万[3]，目前中国原发性噬血综合征、继发性噬血综合征发病率均没有明确统计。多种细胞因子参与了HPS的致病过程，文献[4]报道证实IFN-γ、TNF-α、IL-６、IL-18等细胞因子与HPS的发病密切相关。目前，鲜有文献报道同时检测多种细胞因子并评估其对HPS患者临床特征及预后的影响。发热、组织细胞噬血细胞现象、血细胞减少、肝脾、淋巴结肿大及肝功能损伤等为HPS患者主要特征，其临床表现常错综复杂，进展迅速，且死亡率极高。为进一步提高对HPS的认识，本研究分析了19例成人HPS患者的临床资料，收集其确诊时血液样本进行白介素-1β（IL-1β）、白介素-2（IL-2）、白介素-4（IL-4）、白介素-5（IL-5）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、白介素-10（IL-10）、白介素-12p70（IL-12p70）、白介素-17（IL-17）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、干扰素-γ（IFN-γ）和干扰素-α（IFN-α）共12项细胞因子水平检测，分析其与预后的相关性。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2019年7月至2021年8月就诊于昆明医科大学第一附属医院19例获得性成人HLH患者为研究对象。均符合2004年国际组织细胞学会修订的HPS诊断标准[5]，即满足以下8项指标中的5项明确诊断：（1）发热：体温大于38.5 ℃，持续7 d以上；（2）脾大；（3）两系或三系的血细胞减少，即血小板计数（PLT） < 100×109/L，血红蛋白（HGB） < 90 g/L，中性粒细胞绝对值（ACN） < 1.0×109/L，且非骨髓造血功能减退；（4）低纤维蛋白原血症和（或）高甘油三酯血症，即纤维蛋白原（Fib） < 1.5 g/Ｌ或低于同年龄３个标准差，甘油三酯（TG） > 3 mmol/L或高于同年龄３个标准差；（5）在骨髓、肝脏、脾脏、淋巴结中找到嗜血细胞；（6）血清铁蛋白（Fer）升高，即Fer > 500 μg/Ｌ；（7）自然杀伤（NK）细胞活性降低或缺如；（8）可溶性白细胞介素-２受体（sCD25）升高。因昆明医科大学第一附属医院未开展NK细胞活性和sCD25检测，对于未能行（7）（8）2项检测患者，其诊断需满足HPS-2004中６项诊断标准中的５项。同时收集2O例非HPS患者但有伴感染患者作为阳性对照及19例非HPS且不伴感染患者作为阴性对照。
1.2 研究方法
1.2.1 临床资料主要观察指标
（1）临床特征：体温，有无肝、脾、淋巴结肿大及各系统累及情况；（2）实验室检查：血细胞计数、凝血四项、肝功能、骨髓细胞学、血脂、铁蛋白、病因等指标；（3）影像学检查：胸部CT、腹部CT或Ｂ超；（4）治疗方案及转归。
1.2.2 患者血样采集及12项细胞因子水平检测
采集患者血清样本，将血清样本、微球混合液及检测抗体混合孵育2 h；再加入链酶亲和素藻红蛋白SA-PE混合孵育0.5 h；将孵育后混合物离心、洗涤，在流式细胞仪进行检测，得出数据分析报告；采用免疫“双抗体夹心”的荧光微球技术检测，其中APC通道检测的荧光强度可区分IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-17、TNF-α、IFN-γ和IFN-α的种类，PE通道测定细胞因子的浓度。
1.3 统计学处理
采用SSPS 22.0软件行数据分析，应用 Shapiro-Wilk 方法对计量资料进行正态性检验：计量资料为正态分布以（
$ \bar x \pm s $ ）表示，符合正态分布的连续性变量组间的比较采用两独立样本的ｔ检验；为非正态分布以Ｍ（Q1，Q3）表示，组间比较采用两独立样本的秩和检验。用ROC曲线评价细胞因子对HLH患者的诊断效能，所有检测以P < 0.05为差异有统计学意义。因噬血细胞综合征发病率低，尤其是成年人，研究对象样本偏少导致检验结果的可信度偏低。为此采用非参数独立性检验的球形检验方法（Ball test），该方法在小样本不平衡数据方面有很好的检验功效[6]。球形检验采用R软件中的Ball程序包进行分析。2. 结果
2.1 HPS患者的人口特征和病因分析
19例HPS患者年龄分布14～81岁，平均（40.58±20.36）岁，其中男10例（52.63％），女9例（47.37％）。19例HPS患者最常见诱因是感染（n = 10，52.63％），以病毒感染最为多见，其中9例为EB病毒感染，其1例为真菌和巨细胞病毒同时感染；另一种常见诱因为肿瘤（n = 6，31.58％），均为淋巴瘤患者，其中5例Ｂ系淋巴瘤、１例霍奇金淋巴瘤，另有成人Still病1例和系统性红斑狼疮（SLE）2例。
2.2 HPS患者的治疗方案及疗效
自确诊HPS之日起随访至2021年9月30日，中位随访时间2（0.3～18）个月，13例（68.42％）患者死亡，从HPS诊断到死亡的时间从10ｄ至2个月不等，中位生存时间1.5个月。19例患者中4例（21.05%）应用HLH-2004方案，4例（21.05%）应用DEP方案；11例（57.89％）应用激素治疗，其中8例联合丙种球蛋白，2例联合依托泊苷。在明确病因后，6例肿瘤相关的HPS患者中，5例接受了化疗，化疗方案主要为CHOP或ECHOP方案，部分患者选用GDP或L-Gemox方案，有5例好转出院，其中1例在后期治疗中死亡；10例感染相关HPS患者经治疗因HPS未控制死亡；1例成人Still病在抗感染基础上用激素联合丙球治疗因HPS未控制死亡，2例SLE患者早期给予依托泊苷联合激素治疗后好转出院。
2.3 HPS患者的临床特征及实验室检查与预后相关性分析
19例（100％）HPS患者体温超过38.5 ℃，且单纯抗感染治疗效果欠佳。12例（63.16％）出现咳嗽、咳痰等呼吸系统症状，13例（68.42％）出现纳差、腹胀、腹痛等胃肠道症状；体检发现脾脏肿大13例（68.42%）、淋巴结肿大12例（63.16%）、肝脏肿大6例（31.58%）。实验室检查示19例出现血细胞减少、Fer升高、低白蛋白（ALB）血症（100%），17例出现乳酸脱氢酶（LDH）升高、TG升高（89.47%），14例出现Fib降低（73.68%），9例（47.37％）患者出现活化部分凝血活酶时间（APTT）延长，15例出现肝功能异常（78.95%），以天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高为主（n = 8，42.11％）。
本研究以2月生存为准，比较HPS患者死亡组和存活组发病年龄、性别、临床特征、实验室检查及12项细胞因子水平差异，结果发现：死亡组患者发病时Fib明显低于存活组，差异有统计学意义（P < 0.05），而死亡组发病时年龄、ALT、AST、TBIL、ALB、Fer、TG、ACN、HGB、PLT与存活组差异无统计意义（P > 0.05），见表1（1）、表1（2）。
表 1 HPS患者死亡与存活组年龄及实验室检查比较 M（Q1，Q3）（1）Table 1. Comparison of age and laboratory examination between death and survival groups of patients with HPS M（Q1，Q3）（1）组别 年龄
（岁）ANC
（×109/L）HGB
（g/L）PLT
（×109/L）Fib
（g/L）TG
（mmol/L）HPS患者
死亡组42
（22.5，55.5）0.97
（0.78，1.93）80
（64，105）30
（21，73）0.97
（0.78，1.93）3.49
（2.22，4.26）HPS患者
存活组37.5
（18.5，53.75）1.35
（0.62，2.75）83.5
（63.25，110.25）57.5
（32.25，165.25）2.6
（1.80，4.95）3.66
（3.0，4.54）Z −0.351 −0.439 −0.044 −1.097 −2.369 −0.877 P 0.725 0.661 0.965 0.273 0.018* 0.380 Ball Test 0.019 0.105 0.033 0.091 0.260 0.086 P 0.990 0.310 0.960 0.410 0.040* 0.520 ACN：中性粒细胞计数；HGB：血红蛋白，PLT：血小板计数；Fib：纤维蛋白原；TG：甘油三酯；Fer:铁蛋白；ALB：白蛋白；AST：谷草转氨酶；ALT：谷丙转氨酶；TBIL：总胆红素；LDH：乳酸脱氢酶。*P < 0.05。 表 1 HPS患者死亡与存活组年龄及实验室检查比较 M（Q1，Q3）（2）Table 1. Comparison of age and laboratory examination between death and survival groups of patients with HPS M（Q1，Q3）（2）组别 Fer
（μg/L）AST
（IU/L）ALT
（IU/L）ALB
（g/L）TBIL
（μmol/L）LDH
（IU/L）HPS患者
死亡组2026
（1500，14887）167
（48.25，343.05）106.5
（50.05，264.05）24.2
（23.75，26.7）30.80
（19.95，136）1134
（363，2519）HPS患者
存活组2050.25
（1351.75，4862.25）82.55
（25.35，236.55）65.15
（27.83，106.1）25.2
（21.45，28.7）20.6
（7.47，77.83）414
（305.25，1689）Z −0.796 −1.140 −1.403 0.000 −1.141 −1.052 P 0.426 0.254 0.161 1.000 0.254 0.293 Ball Test 0.090 0.073 0.122 0.046 0.083 0.138 P 0.460 0.600 0.290 0.950 0.540 0.230 ACN：中性粒细胞计数；HGB：血红蛋白，PLT：血小板计数；Fib：纤维蛋白原；TG：甘油三酯；Fer:铁蛋白；ALB：白蛋白；AST：谷草转氨酶；ALT：谷丙转氨酶；TBIL：总胆红素；LDH：乳酸脱氢酶。 2.4 HPS患者的12项细胞因子水平测定意义及其预后相关性分析
比较HPS患者细胞因子水平与非HPS非感染患者及非HPS感染患者组的差异，结果显示：HPS患者的IL-1β、IL-2、IL-4、IL-8、IL-10、IL-6、IFN-γ、TNF-α水平高于非HPS非感染患者组，差异有统计学意义（P < 0.05），见表2（1）、表2（2）。HPS患者的IL-4、IL-5、IL-10、IFN-γ、TNF-α水平高于非HPS感染患者组，差异有统计学意义（P < 0.05），见表3（1）、表3（2）；但基于本研究中HPS患者的IL-4、IL-5水平在正常范围内，因此本研究只做了IL-10、IFN-γ、TNF-α3种细胞因子诊断HPS的ROC曲线，见图1。结果显示：IL-10、IFN-γ、TNF-α3种细胞因子的AUC在0.7～0.9之间，其中IL-10的AUC为0.847，95%CI为0.721～0.974；IFN-γ的AUC为0.745，95%CI为0.585～0.904；TNF-α的AUC为0.709，95%CI为0.536～0.882。
表 2 HPS患者与非HPS未感染患者12项细胞因子水平比较 M（Q1，Q3）（1）Table 2. Comparison of 12 cytokine levels in HPS patients and non-HPS uninfected patients M（Q1，Q3）（1）组别 IL-1β
（pg/mL）IL-2
（pg/mL）IL-4
（pg/mL）IL-5
（pg/mL）IL-8
（pg/mL）IL-10
（pg/mL）HPS患者 3.32
（0.63，31.67）1.46
（0.73，3.02）0.96
（0.65，1.68）1.42
（1.00，2.08）20.24
（4.4，130.94）111.14
（11.09，1009.5）非HPS
未感染患者0.47
（0.34，0.61）0.4
（0.26，0.70）0.49
（0.38，0.59）0.57
（0.34，2.68）0.51
（0.26，3.59）0.78
（0.54，1.08）Z −3.374 −2.72 −3.374 −1.307 −3.768 −4.923 P 0.001* 0.007* 0.001* 0.191 0.000* 0.000* Ball Test 0.276 0.195 0.299 0.032 0.252 0.469 P 0.010* 0.010* 0.010* 0.730 0.010* 0.010* *P < 0.05。 表 2 HPS患者与非HPS未感染患者12项细胞因子水平比较 M（Q1，Q3）（2）Table 2. Comparison of 12 cytokine levels in HPS patients and non-HPS uninfected patients M（Q1，Q3）（2）组别 IL-12P70
（pg/mL）IL-6
（pg/mL）IL-17
（pg/mL）IFN-α
（pg/mL）IFN-γ
（pg/mL）TNF-α
（pg/mL）HPS患者 0.65
（0.36，1.25）37.5
（11.82，70.63）0.91
（0.45，1.29）0.65
（0.36，1.25）23.1
（4.24，57.48）3.6
（1.4，6.87）非HPS
未感染患者0.745
（0.41，1.00）0.85
（0.31，3.53）0.76
（0.64，1.12）0.64
（0.45，0.97）3.40
（3.01，4.90）0.52
（0.35，1.57）Z −1.033 −4.589 −0.395 −0.167 −2.978 −2.599 P 0.301 0.000* 0.693 0.867 0.003* 0.009* Ball Test 0.038 0.068 0.059 0.042 0.237 0.226 P 0.070 0.070 0.130 0.320 0.010* 0.010* *P < 0.05。 表 3 HPS患者与非HPS感染患者12项细胞因子水平比较 Ｍ（Q1，Q3）（1）Table 3. Comparison of 12 cytokine levels in HPS patients and non-HPS infected patients Ｍ（Q1，Q3）（1）组别 IL-1β
（pg/mL）IL-2
（pg/mL）IL-4
（pg/mL）IL-5
（pg/mL）IL-8
（pg/mL）IL-10
（pg/mL）HPS患者 3.32
（0.63，31.67）1.46
（0.73，3.02）0.96
（0.65，1.68）1.42
（1.00，2.08）20.24
（4.4，130.94）111.14
（11.09，1009.5）非HPS
感染患者1.72
（0.54，8.56）1.04
（0.49，2.25）0.35
（0.18，0.77）1.07
（0.22，20.39）58.29
（20.59，166.42）1.49
（0.87，5.57）Z −0.618 −0.520 −2.852 −2.444 −1.967 −3.709 P 0.536 0.603 0.004* 0.015* 0.49 0.000* Ball Test 0.016 0.026 0.125 0.197 0.063 0.222 P 0.830 0.620 0.030* 0.010* 0.130 0.010* *P < 0.05。 表 3 HPS患者与非HPS感染患者12项细胞因子水平比较 Ｍ（Q1，Q3）（2）Table 3. Comparison of 12 cytokine levels in HPS patients and non-HPS infected patients Ｍ（Q1，Q3）（2）组别 IL-12P70
（pg/mL）IL-6
（pg/mL）IL-17
（pg/mL）IFN-α
（pg/mL）IFN-γ
（pg/mL）TNF-α
（pg/mL）HPS患者 0.65
（0.36，1.25）37.5
（11.82，70.63）0.91
（0.45，1.29）0.65
（0.36，1.25）23.1
（4.24，57.48）3.6
（1.4，6.87）非HPS
感染患者0.71
（0.29，0.97）60.24
（30.09，146.66）1.18
（0.63，1.92）0.86
（0.20，1.89）3.42
（1.66，8.08）1.14
（0.30，1.72）Z −1.055 −1.883 −0.942 −0.225 −2.613 −2.051 P 0.291 0.060 0.346 0.822 0.009* 0.040* Ball Test 0.040 0.036 0.021 0.036 0.117 0.140 P 0.290 0.410 0.730 0.380 0.020* 0.010* *P < 0.05。 
图 1 HPS 患者细胞因子 IL-10、IFN-γ、TNF-α的 ROC 曲线Figure 1. The ROC curve of the cytokine IL-10, IFN-γ, TNF-α in HPS patients比较HPS患者死亡组与存活组细胞因子水平，结果示死亡组发病时IL-1β、IL-8、TNF-α高于存活组，差异有统计学意义（P < 0.05），见表4（1）、表4（2）。
表 4 HPS患者死亡与存活组12项细胞因子水平比较 M（Q1，Q3）（1）Table 4. Comparison of 12 cytokine levels in the HPS patient death and survival group M（Q1，Q3）（1）组别 IL-1β
（pg/mL）IL-2
（pg/mL）IL-4
（pg/mL）IL-5
（pg/mL）IL-8
（pg/mL）IL-10
（pg/mL）HPS患者
死亡组7.89
（2.61，32.67）1.82
（1.01，10.72）1.04
（0.76，2.14）1.89
（0.95，2.22）30.22
（14.78，139.31）71.00
（11.40，1596.56）HPS患者
存活组0.59
（0.35，1.33）1.05
（0.40，1.85）0.84
（0.39，1.12）1.12
（0.87，1.48）4.95
（2.62，24.38）176.20
（7.43，741.09）Z −2.543 −1.403 −1.052 −1.140 −2.017 −0.263 P 0.011* 0.161 0.293 0.254 0.044* 0.792 Ball Test 0.407 0.102 0.124 0.092 0.248 0.052 P 0.010* 0.450 0.300 0.490 0.007* 0.810 *P < 0.05。 表 4 HPS患者死亡与存活组12项细胞因子水平比较 M（Q1，Q3）（2）Table 4. Comparison of 12 cytokine levels in the HPS patient death and survival group M（Q1，Q3）（2）组别 IL-12P70
（pg/mL）IL-6
（pg/mL）IL-17
（pg/mL）IFN-α
（pg/mL）IFN-γ
（pg/mL）TNF-α
（pg/mL）HPS患者
死亡组0.94
（0.46，2.23）33.71
（11.26，74.24）0.86
（0.26，1.27）0.65
（0.39，1.06）23.10
（9.19，247.80）5.47
（2.48，7.74）HPS患者
存活组0.65
（0.28，1.12）40.31
（22.52，73.51）1.31
（0.77，3.33）0.92
（0.20，6.13）15.46
（2.87，56.06）1.02
（0.23，2.33）Z −0.879 −0.351 −1.756 −0.351 −0.877 −2.543 P 0.379 0.726 0.079 0.725 0.380 0.011* Ball Test 0.066 0.158 0.098 0.115 0.074 0.317 P 0.700 0.160 0.400 0.340 0.650 0.010* *P < 0.05。 3. 讨论
HPS是一种过度炎性反应综合征，常由多种不同病因所致。本研究中的19例HPS患者发热特点均为不规则的持续高热，在发热早期均用抗菌药物治疗，其疗效不佳。在本研究中19例HPS患者实验室检查中发现，所有患者均存在Fer升高，且水平很高，提示Fer可能是与HPS直接相关的指标。研究还发现所有患者中LDH均有升高，且水平较高，可能与患者肝脏功能受损有关，当然在肝功能损伤的指标中，包括ALT、AST、TBIL升高及ALB、Fib降低，肝脏功能的损伤程度可反映HPS疾病本身炎性的损害及其免疫功能紊乱的程度。
成人HPS的发病率目前尚不清楚，但每年文献报道的病例数逐渐增加的，且可以发生于所有年龄段的患者。本研究中19例HPS患者的年龄分布在14～81岁，以男性多见，这与文献报道的结果一致[3]。继发性HPS常见的病因为感染、恶性肿瘤、免疫系统疾病等，本研究中52.63％的患者为感染性疾病且主要为EB病毒感染，31.58%的患者为血液系统恶性肿瘤，这与目前文献所报道的基本一致[7-8]。
成人HPS的治疗应主要包括2个方面：（1）控制过度活化的免疫反应；（2）针对原发病的治疗。本研究中19例患者均在积极控制噬血症状的同时尽早治疗原发病，但仍有13例患者早期死亡，为分析早期死亡的危险因素，本研究比较了死亡组与存活组发病时年龄、ALT、AST、TBIL、ALB、Fer、TG、ACN、HGB、PLT与存活组，差异无统计学意义（P > 0.05），但死亡组患者明显Fib低于存活组（P < 0.05），Fib明显下降可能与HPS引起IL-1释放、巨噬细胞活化致纤维蛋白降解增加及HPS终末期多脏器功能衰竭有关[9]，提示Fib明显降低可能增加HPS患者早期死亡的风险，预后不良。
HPS的发病机制至今尚未明确，可能与某些病因启动了体内免疫系统的活化机制有关。目前认为，组织和淋巴细胞增殖活化过度，大量释放多种细胞因子如IFN-γ，TNF-α、IL-6、IL-10、IL-12等，进而引起细胞因子风暴是HPS的主要病理过程，常导致多脏器损伤及过度炎症反应[10]。细胞因子在机体的免疫调节中发挥着重要作用，介导细胞及体液免疫，参与多种生理和病理过程[11-13]。
目前有关细胞因子的研究多为儿童，最多选取8种细胞因子，本研究同时选取了成人HPS患者的12项细胞因子，旨在了解各种细胞因子对HPS患者中检测的意义及与预后相关性分析，为临床诊疗提供新的思路。本研究结果显示，HPS患者的IL-4、IL-5、IL-10、IFN-γ、TNF-α４种细胞因子水平高于非HPS感染组及阴性对照组（P < 0.05），证实HPS患者存在部分细胞因子的释放和高表达，但本研究中HPS患者的IL-4、IL-5水平仍在正常范围内，可能与IL-4、IL-5的敏感性不高相关。本研究进一步对IL-10、IFN-γ、TNF-α3种细胞因子水平进行诊断效能分析，结果显示IL-10、IFN-γ、TNF-α3种细胞因子水平的AUC在0.7-0.9之间，诊断准确性中等，可认为IL-10、IFN-γ、TNF-α3种细胞因子水平对成人HPS患者具有一定的诊断价值。本研究分析细胞因子水平与成人HPS患者预后相关性，结果显示：成人HPS死亡组患者发病时IL-1β、IL-8、TNF-α3种细胞因子水平高于存活组（P < 0.05），可认为IL-1β、IL-8、TNF-α细胞因子水平升高增加了成人HPS患者早期死亡风险，提示预后不良。
IL-4主要是由Th2细胞活化后分泌，其发挥免疫调节功能是通过作用于B细胞、巨噬细胞、肥大细胞等[14]，并抑制巨噬细胞分泌TNF-α、IL-1β等炎症因子[15]。IL-5主要由活化的T细胞产生，其生物活性相对较窄。IL-10也是由Th2细胞主要分泌，可抑制单核-巨噬细胞炎症介质的释放，并增强抗炎因子的释放。两者均在细胞免疫中通过抑制巨噬细胞起到重要的负调节作用，引起致病性T细胞反应异常，导致噬血细胞的增多，促进HPS的发生。IFN-γ主要由NK细胞及Th细胞活化后产生，具有免疫调控的作用，可以信号通路调控基因的表达水平，促进NK细胞活性、抗原呈递和提高巨噬细胞溶酶体活性，产生多种的细胞免疫应答反应，导致HPS的发生。本研究结果提示，成人HPS患者发病时的IL-4、IL-5水平均高于对照组，但升高后数值仍在正常范围内，可能与其敏感性不高有关。而患者HPS患者IL-10、IFN-γ水平高于非HPS感染患者（P < 0.05），其AUC分别为0.847、0.745，提示其对成人HPS的诊断具有一定的意义。
TNF-α由单核-巨噬细胞分泌，具有多种生物学功能，发挥着重要的启动炎症反应的作用，有较强的促炎作用[16]，并使造血干细胞增殖受到抑制，致血细胞进行性减少。在本研究中，成人HPS患者发病时的TNF-α水平高于非HPS感染组患者（P < 0.05），TNF-α的AUC值为0.709，提示其对成人HPS的诊断具有一定的意义;而且成人HPS死亡组患者发病时的TNF-α水平高于存活组患者（P < 0.05），故其对是病情的严重程度有一定的预示作用，其升高可能增加HPS患者早期死亡的风险，提示预后不良。
IL-8主要由单核-巨噬细胞、上皮细胞等分泌，可以强烈的趋化和激活中性粒细胞，是重要的炎症调节因子[17]。IL-1是一种多肽，有2种亚型，其主要分泌形式是IL-1β，IL-1β是由Th1细胞分泌的炎症反应时重要血清炎性因子，在人体免疫防御过程中发挥重要的作用[18]。多种细胞因子升高常提示有强烈的炎性反应，如IL-1β、IL-8、TNF-α、IFN-γ等。本研究结果示，成人HPS死亡组患者发病时的IL-1β、IL-8、TNF-α水平高于存活组患者（P < 0.05），故其对是病情的严重程度有一定的预示作用，其升高可能增加患者早期死亡的风险，提示预后不良。
总上所述，HPS常继发于肿瘤或感染，但仍有部分患者病因不明，其临床表现可能有很大的差异且常常无特异性。因此，对于同时存在有多种相关临床表现的患者应怀疑合并HLH的可能。HPS可出现多种细胞因子水平升高，其中IL-10、IFN-γ、TNF-α明显升高对其诊断具有一定意义，Fib明显下降及IL-1β、IL-8、TNF-α明显升高可能是引起成人HPS早期死亡的相关因素，提示预后不良。
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图 1 Logistic和ANN模型诊断LC-MPE和BPE的ROC曲线
Figure 1. The ROC curves of Logistic and ANN model for differential diagnosis of LC-MPE and BPE
表 1 2组胸腔积液患者基本资料[n（%）]
Table 1. Basic characteristics of patients with pleural effusion in 2 groups [n（%）]
指标 LC-MPE组
（n=133）BPE组
（n=118）χ2/t P 性别 3.098 0.078 男 77（57.90） 81（68.64） 女 56（42.10） 37（31.36） 年龄 1.029 0.305 （岁） 37～88 35～89 （$\bar x \pm s $） 64.06±10.84 62.51±12.81 
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表 2 各单项肿瘤标志物在两组中的结果比较[M（P25，P75）]
Table 2. Comparison of results for individual tumor markers between the two groups [M（P25，P75）]
指标 LC-MPE组（n=133） BPE组（n=118） Z P S-CEA （ng/mL） 9.70 （3.64，49.01） 1.54 （1.03，2.33） 10.155 <0.001* S-FRT （ng/mL） 179.00 （109.30，307.25） 299.85 （152.93，517.55） 4.443 <0.001* S-NSE （ng/mL） 17.84 （12.86，25.85） 13.79 （10.51，19.21） 4.450 <0.001* S-SCC （ng/mL） 0.48 （0.34，0.65） 0.46 （0.36，0.56） 1.227 0.220 S-CA50 （U/mL） 8.16 （5.16，16.45） 5.44 （3.65，7.99） 4.841 <0.001* S-CA125 （U/mL） 99.89 （47.13，185.30） 76.25 （39.10，127.20） 2.682 0.007* S-CY21-1 （ng/mL） 5.64 （3.21，12.19） 1.83 （1.30，2.62） 10.946 <0.001* P-CEA （ng/mL） 125.90 （13.55，623.90） 1.21 （0.68，1.78） 11.486 <0.001* P-FRT （ng/mL） 1410.00 （883.65，2000.00 ）1138.00 （597.53，2000.00 ）2.414 0.016* P-NSE （ng/mL） 10.67 （5.51，30.69） 5.73 （2.99，10.74） 5.136 <0.001* P-SCC （ng/mL） 0.82 （0.57，1.81） 1.00 （0.65，2.03） 1.428 0.153 P-CA50 （U/mL） 8.39 （3.58，42.95） 3.62 （2.11，5.93） 6.638 <0.001* P-CA125 （U/mL） 965.40 （451.85， 1697.50 ）397.25 （177.90，804.38） 6.056 <0.001* P-CY21-1 （ng/mL） 87.28 （30.16，227.45） 10.23 （5.63，22.34） 10.126 <0.001* *P < 0.05。
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表 3 各单项肿瘤标志物的诊断性能分析
Table 3. Analysis of the diagnostic performance of individual tumor markers
指标 灵敏度（%） 特异度 （%） 阳性
预测值（%）阴性
预测值（%）准确率（%） 约登指数 AUC P 95%CI S-CEA 75.19 94.92 94.34 77.24 84.46 0.701 0.871 <0.001* 0.826～0.917 S-FRT 81.95 42.37 61.58 67.57 63.35 0.243 0.663 <0.001* 0.595～0.730 S-NSE 57.89 66.10 65.81 58.21 61.75 0.240 0.663 <0.001* 0.596～0.729 S-CA50 51.88 76.27 71.13 58.44 63.35 0.282 0.677 <0.001* 0.612～0.743 S-CA125 54.89 58.47 59.84 53.49 56.57 0.134 0.598 0.007* 0.528～0.668 S-CY21-1 72.93 86.44 85.84 73.91 79.28 0.594 0.900 <0.001* 0.864～0.937 P-CEA 84.96 98.31 98.26 85.29 91.24 0.833 0.920 <0.001* 0.880～0.961 P-FRT 66.17 47.46 58.67 55.45 57.37 0.136 0.587 0.017* 0.516～0.659 P-NSE 47.37 77.97 70.79 56.79 61.75 0.253 0.688 <0.001* 0.623～0.753 P-CA50 56.39 84.75 80.65 63.29 69.72 0.411 0.743 <0.001* 0.682～0.803 P-CA125 58.65 68.64 67.83 59.56 63.35 0.273 0.722 <0.001* 0.660～0.783 P-CY21-1 63.91 89.83 87.63 68.83 76.10 0.537 0.870 <0.001* 0.828～0.913 *P < 0.05。
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表 4 肿瘤标志物的二元Logistic多因素分析
Table 4. Binary Logistic Multivariate Analysis of Tumor Markers
指标 β SE Wald P OR 95%CI S-NSE 0.099 0.042 5.627 0.018* 1.104 （1.017～1.197） S-CY211 0.606 0.214 8.048 0.005* 1.833 （1.206～2.787） P-CEA 0.829 0.225 13.577 <0.001* 2.291 （1.474～3.562） P-NSE 0.037 0.017 4.738 0.030* 1.038 （1.004～1.073） 常数 −7.900 1.503 27.645 <0.001* 0.000 − *P < 0.05。“−”表示无数据。
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表 5 2种诊断模型的诊断性能比较
Table 5. Comparison of diagnostic performance of two diagnostic models
诊断模型 灵敏度（%） 特异度（%） 阳性预测值（%） 阴性预测值（%） 约登指数 AUC P 95%CI Logistic 93.23 97.46 97.64 92.74 0.907 0.992 <0.001* 0.986～0.999 ANN-测试集 90.63 98.37 98.31 90.98 0.890 0.992 <0.001* 0.985～0.999 ANN-验证集 95.35 97.22 97.62 94.59 0.926 0.990 <0.001* 0.982～0.998 *P < 0.05。
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