Relationship between Serum IL-6，Cys C，and TNF-α and Sarcopenia in Patients with Chronic Kidney Disease and Its Impact on Patient Mortality Risk
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摘要:
目的 探究慢性肾脏病（CKD）患者血清白细胞介素-6（IL-6）、胱抑素C（Cys C）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）与肌肉减少症的关系及对患者死亡风险的影响。 方法 选取2019年7月至2021年6月医院105例行维持性血液透析（MHD）的CKD患者临床资料进行回顾性研究，根据患者MHD期间有无肌肉减少症分组，分为肌肉减少组（n = 27）与无肌肉减少组（n = 78）。比较2组临床资料，分析血清IL-6、Cys C、TNF-α水平与SMI、HGS等人体资料的相关性，分析CKD患者血清IL-6、Cys C、TNF-α与MHD期间肌肉减少症的关系，分析CKD MHD患者生存情况，评价血清IL-6、Cys C、TNF-α水平对CKD患者死亡风险的影响。 结果 肌肉减少组SMI、HGS、GS均低于无肌肉减少组，血清IL-6、Cys C、TNF-α水平高于无肌肉减少组（P < 0.05）；肌肉减少症患者血清IL-6、Cys C、TNF-α水平与SMI、HGS、GS均呈负相关（P < 0.05）；血清IL-6、Cys C、TNF-α水平与CKD患者MHD期间肌肉减少症发生有关（P < 0.05），随着血清IL-6、Cys C、TNF-α水平升高，CKD患者MHD期间肌肉减少症发生风险逐渐增加（P < 0.05），且当血清IL-6、Cys C、TNF-α高水平时，CKD患者死亡风险分别是低水平的9.900倍、10.688倍、4.936倍。 结论 CKD患者MHD前血清IL-6、Cys C、TNF-α水平升高与肌肉减少症发生有关，联合检测三者水平可用于肌肉减少症患者死亡风险评估。 Abstract:Objective To investigate the relationship between serum interleukin-6 （IL-6）, cystatin C （Cys C）, tumor necrosis factor-α （TNF-α） and sarcopenia in patients with chronic kidney disease （CKD）, and its impact on mortality risk. Methods A retrospective study was conducted on the clinical data of 105 CKD patients undergoing maintenance hemodialysis （MHD） in a hospital from July 2019 to June 2021. The patients were divided into two groups based on whether they had sarcopenia during MHD, namely the sarcopenia group （n = 27） and the non- sarcopenia group （n = 78）. The clinical data of the two groups were compared, and the correlation between serum IL-6, Cys C, TNF-α levels and human data such as SMI and HGS was analyzed. The relationship between serum IL-6, Cys C, TNF-α and sarcopenia during MHD in CKD patients was analyzed, and the survival of CKD MHD patients was analyzed. And The effects of serum levels of IL-6, CysC, and TNF-α on the risk of death in patients with CKD were evaluated. Results In the sarcopenia group, SMI, HGS, and GS were all lower than in the non-sarcopenia group, while serum levels of IL-6, Cys C, and TNF-α were higher （P < 0.05）. In sarcopenia patients, serum IL-6, Cys C, and TNF-α levels showed a negative correlation with SMI, HGS, and GS （P < 0.05）. Elevated levels of serum IL-6, Cys C, and TNF-α were associated with the occurrence of sarcopenia in CKD patients during MHD （P < 0.05）. As serum levels of IL-6, Cys C, and TNF-α increased, the risk of developing sarcopenia during MHD in CKD patients gradually rose （P < 0.05）, and when serum levels of IL-6, Cys C, and TNF-α were high, the risk of death for CKD patients was 9.900 times, 10.688 times, and 4.936 times higher, respectively, compared to low levels. Conclusion In CKD patients, higher pre-MHD serum levels of IL-6, Cys C, and TNF-α are related to the occurrence of sarcopenia. Testing all three levels together can be used to assess the mortality risk in patients with muscle loss. -
Key words:
- CKD /
- MHD /
- Sarcopenia /
- Interleukin-6 /
- Cystatin C /
- Tumor necrosis factor-α
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甲基苯丙胺（ methamphetamine，MA） ，属于苯丙胺类兴奋剂，可进入血脑屏障导致大脑的结构和功能的改变[1]，其滥用诱发大脑多个脑区发生不同程度的神经损伤，从而诱导中枢神经系统神经毒性的产生[2]。研究发现[3]MA依赖引起的神经毒性损伤海马脑区损伤有重要联系。MA诱导海马神经毒性的产生与单胺类神经递质释放增加[4-5]、ROS和NOS的产生、大脑免疫细胞的激活、凋亡与自噬[6]和神经炎症[7]等有关。Toll样受体（Toll like receptors，TLR），能够调控免疫及炎症反应[8]，主要在小胶质细胞中表达[9]。TLR4细胞内信号通路分为髓样分化因子88 （myeloid differentiation factor 88，MyD88）依赖性和β干扰素TIR结构域衔接蛋白（TIR-domain-containing adaptor inducing interferon-β，TRIF）依赖性通路。在MyD88依赖途径中当外界因素触发后，细胞表面的刺激信号通过TLR4-MyD88-TRAF6-IκB-PIκB-NF-κB分子传递到细胞核，从而调节相关炎症因子的转录[10]。颅脑外伤可以诱导神经元凋亡和神经炎症，从而导致严重的神经元损害和行为障碍[11]，其中TLR4/MyD88/NF-κB信号通路的激活是造成中枢神经系统损伤的关键原因。在体外实验中脂多糖损伤的 BV2 小胶质细胞和神经炎症损伤的原代皮层神经元中采用TLR4 抑制剂 TAK-242所产生的抗神经炎症作用主要是与 TLR4 介导的 MyD88/NF-κB 信号通路的调节有关[12]。Li B等[13]的体外实验表明阻断 TLR4 介导的信号转导，TLR4/MyD88/NF-κB 和 MAPK 通路的激活便会受到影响，从而抑制 BV-2 小胶质细胞中脂多糖刺激所产生神经炎症。TLR4/MyD88/NF-κB作为一条经典的炎性通路，在MA诱导的海马神经炎症中具有较大的研究价值。本研究旨在探究研究TLR4/MyD88/NF-κB信号通路对甲基苯丙胺CPP大鼠海马的影响，同时采用特异性抑制剂TAK-242抑制TLR4，在改善MA依赖海马神经炎症中的作用，为药物干预甲基苯丙胺依赖提供新的科学证据。
1. 材料与方法
1.1 材料
实验动物：健康雄性SD大鼠40只，选择体重在180～200 g，购于昆明医科大学实验动物学中心[动物使用许可证编号：SCXK（滇）K2015-002]。
药品试剂：实验所用甲基苯丙胺，由云南省公安厅禁毒技术公安部重点实验室合法提供，纯度在98%以上。BestarTMqPCR RT Kit、荧光定量试剂盒（DBI Bioscience）；引物合成（擎科生物科技有限公司）；TLR4 受体抑制剂（TAK-242，A3850，Apexbio公司MyD88抗体（ab2064，Abcam公司）；TRAF6抗体（66494，Proteintech公司）；IκB-α 抗体（9242，CST公司）；p-IκB-α抗体（2859，CST公司）；NF-κB p65抗体（8142s，CST公司）；p-NF-κB p65抗体（sc-136548，Santa Cruz Biotechnology公司）；TLR4抗体（sc-293072，Santa Cruz Biotechnology公司）；β-actin抗体（ab6276，购自美国Abcam公司）。
主要仪器：大鼠 CPP 实验箱（XR-XT401，上海欣软信息有限公司）；酶标仪（Touch 2，美国BioTek公司）；普通PCR仪、荧光定量 PCR 仪（T100TM Thermal Cycler、C1000 Touch TM Thermal Cycler，美国Bio-Rad 公司）；垂直电泳仪、半干转膜仪（552BR、221BR，美国Bio-Rad 公司）。
1.2 实验方法
1.2.1 实验动物分组及给药
健康雄性SD大鼠40只，随机分配为4组，包括生理盐水组：腹腔注射（生理盐水（10 mg/kg，qd，14 d）；MA 实验组：给药 MA（10 mg/kg，ip，qd，14 d），大鼠形成MA依赖，CPP模型建模成功；TAK-242 组：给药 TAK-242（3 mg/kg，ip，qd，14 d）；MA + TAK-242 组：给药 TAK-242（3 mg/kg，ip，qd，14 d）后 1 h给予 MA（10 mg/kg，ip，qd，14 d）。
1.2.2 条件性位置偏爱模型（CPP）
连续3 d将随机分组的大鼠放入实验检测的黑白箱中以适应检测环境，第4天检测每只大鼠的天然偏好时间；连续14 d对大鼠以10 mg/kg的MA进行腹腔注射给药，使得大鼠产生依赖，再进行CPP检测。
1.2.3 Western
Blot实验 用 10%的水合氯醛 ，按0.3 m L/100 g麻醉后迅速水合氯醛麻醉大鼠 ， 用0.9%的氯化钠注射液对大鼠心脏灌注，将脑血管中的血液冲洗干净断头，取出全脑，分离大鼠海马组织解剖大鼠，取大鼠海马组织，匀浆，测定蛋白浓度。配制10%和12%的分离胶；上样、电泳，转膜、孵育一抗（β-actinantibody Anti-TLR4、Anti-Myd88、Anti-TRAF6、Anti-IκB-α、Anti-pIκB-α、Anti-NF-κBp65、Anti-P- NF-κBp65均按照1∶1000配制），放入4 ℃过夜，1xTBST 漂洗3次，温室孵育二抗（2 h），再次漂洗，采用ECL显影。 Image Pro Plus 图像分析软件分析目的条带与对应内参（β-actin）条带二者平均光密度比值，最后进行统计学分析。
1.2.4 荧光定量PCR实验
取海马组织80 mg，放入 EP 管中，匀浆，用酶标仪测定RNA浓度；按照说明书逆转录合成cDNA；荧光实时定量PCR仪，经94 ℃ 5 min预变性、94 ℃变性、58 ℃退火、72 ℃延伸，此循环进行40次，采用2－ΔΔCt法计算目的基因的相对表达量，荧光定量PCR引物序列见表1。
表 1 荧光定量PCR引物序列Table 1. Fluorescence quantitative PCR primer sequence基因名称 引物序列信息 温度 TLR4 上游引物：5'-TGCCTGAGACCAGGAAGCTTG 3'
下游引物：5'-CTTAAGATCTTCAGGGGGTTG3'54 ℃ Myd88 上游引物：5'-TGAGAAAAGGTGTCGTCGCA3'
下游引物：5'-GGGTCCAGAACCAGGACTTG'54 ℃ TRAF6 上游引物：5'-GCCCATGCCGTATGAAGAGA 3'
下游引物：5'-CGTGACAGCCAAACACACTG3'54 ℃ NF-κB p65 上游引物：5'-GAGACCTGGAGCAAGCCATT3'
下游引物：5'-AGTTCCGGTTTACTCGGCAG3'54 ℃ IKB-α 上游引物：5'-GAATCCTGACCTGGTCTCGC'
下游引物：5'-CACAGTCATCGTAGGGCAACT3'55 ℃ β-actin 上游引物：5'-AGACAGCCGCATCTTGT-3'
下游引物：5'-CTTGCCGTGGGTAGAGTCAT-3'55 ℃ 1.3 统计学处理
采用 SPSS 19.0进行数据分析，数值代表均数±标准差（
$\bar x \pm s $ ）表示，用于统计分析的Prism软件5.0作图（GraphPad software），组内给药前后比较采用配对 t 检验；组间多组比较采用多因素方差分析（Multi-factor analysis of variance），多重比较方法采用 Tukey-HSD，P < 0.05 为差异有统计学意义。2. 结果
2.1 甲基苯丙胺依赖CPP大鼠海马中TLR4、MyD88、TRAF6、IκB-α、p-IκB-α、NF-κBp65、p-NF-κBp65蛋白表达
TLR4蛋白变化：图1A结果显示与生理盐水组相比，MA组TLR4蛋白表达升高（P < 0.01）；与MA组相比，MA+TAK-242组TLR4的蛋白表达下降（P < 0.01）。
图 1 大鼠海马中TLR4/MyD88/NF-κB 信号转导通路蛋白表达水平变化。A：海马中TLR4的表达水平；B：海马中MyD884的表达水平；C：海马中TRAF6的表达水平；D：海马中p-IκB-α的表达水平；E：海马中IκB-α的表达水平；F：海马中p-NF-κBp65的表达水平；G：海马中NF-κBp65的表达水平。与对照组进行比较，*P < 0.05，**P < 0.01；与MA组比较，#P < 0.05，##P < 0.01 。Figure 1. The protein expression of TLR4/MyD88/NF-κB signal transduction pathway in the hippocampus of ratsMyD88蛋白变化：图1B结果显示与生理盐水组相比，MA组MyD88蛋白表达升高（P < 0.01）；与MA组相比，MA+TAK-242组MyD88蛋白表达下降（P < 0.01）。
TRAF6蛋白变化：图1C结果显示与生理盐水组相比，MA组TRAF6的蛋白表达升高（P < 0.01）；与MA组相比，MA+TAK-242组TRAF6的蛋白表达下降（P < 0.01）。
p-IκB-α蛋白变化：图1D结果显示与生理盐水组相比，MA组p-IκB-α蛋白表达升高p-IκB-α蛋白表达升高（P < 0.05），与MA组相比，MA+TAK-242组p-IκB-α蛋白表达下降（P < 0.01）。
IκB-α蛋白变化：图1E结果显示与生理盐水组相比，MA组IκB-α蛋白表达降低（P < 0.01）；与MA组相比，MA+TAK-242组IκB-α蛋白表达升高（P < 0.01）。
p-NF-κBp65蛋白变化：图1F结果显示与生理盐水组相比，MA组p-NF-κBp65蛋白表达升高（P < 0.05）；与MA组相比，MA+TAK-242组的p-NF-κBp65蛋白表达下降（P < 0.05）。
NF-κBp65蛋白变化：图1G结果显示与生理盐水组相比，MA组NF-κBp65蛋白表达升高（P < 0.01）；与MA组相比，MA+TAK-242组的NF-κBp65蛋白表达下降（P < 0.05）。
上述结果提示MA可通过TLR4/MyD88/NF-κB信号通路诱导MA依赖CPP大鼠海马发生神经炎症。
2.2 甲基苯丙胺依赖CPP大鼠海马中TLR4、MyD88、TRAF6、IκB-α、NF-κBp65mRNA表达
TLR4 mRNA表达变化见表2和图2A，结果显示与生理盐水组相比，MA组TLR4mRNA表达上升（P < 0.01）；与MA组相比，MA+TAK-242组TLR4mRNA表达下降（P < 0.01）。
表 2 大鼠海马中TLR4/MyD88/NF-κB 信号转导通路的mRNA表达（n = 6，$\bar x \pm s $ ）Table 2. The mRNA expression of TLR4/MyD88/NF-κB signal transduction pathway in the hippocampus of rats （n = 6，$\bar x \pm s $ ）因子 组别 生理盐水组 Meth组 TAK-242组 Meth+TAK-242 组 TLR4 0.82 ± 0.10 1.16 ± 0.20 ** 0.80 ± 0.22 0.83 ± 0.11 ## MyD88 0.90 ± 0.08 1.17 ± 0.13 ** 0.83 ± 0.15 0.86 ± 0.08 ## TRAF6 0.98 ± 0.27 1.62 ± 0.47 ** 0.84 ± 0.29 0.92 ± 0.25 ## IκB-α 1.04 ± 0.17 0.69 ± 0.11 ** 0.98 ± 0.14 1.00 ± 0.13 ## NF-κBp65 0.88 ± 0.12 1.14 ± 0.10 *** 0.89 ± 0.06 0.92 ± 0.16 ### 与对照组进行比较，**P < 0.01，***P < 0.001；与MA组进行比较，##P < 0.05 ，###P < 0.001。 
图 2 大鼠海马中TLR4/MyD88/NF-κB 信号转导通路的mRNA表达 水平统计结果A：海马中TLR4的mRNA表达水平；B：海马中MyD884的mRNA表达水平；C：海马中TRAF6的mRNA表达水平；D：海马中IκB-α的mRNA表达水平；E：海马中NF-κBp65的mRNA表达水平。与对照组进行比较，**P < 0.01，***P < 0.001；与MA组进行比较，##P < 0.05 ， ###P < 0.001。Figure 2. The mRNA expression of TLR4/MyD88/NF-κB signal transduction pathway in the hippocampusMyD88 mRNA表达变化：表2和图2B结果显示与生理盐水组相比，MA组MyD88mRNA表达上升（P < 0.01）；与M组相比，MA+TAK-242组MyD88mRNA表达下降（P < 0.01）。
TRAF6 mRNA表达变化：表2和图2C结果显示与生理盐水组相比，MA组TRAF6mRNA表达上升（P < 0.01），与MA组相比，MA+TAK-242组TRAF6mRNA表达下降（P < 0.01）。
IκB-α mRNA表达变化：表2和图2D结果显示与生理盐水组相比，MA组IκB-α mRNA表达下降（P < 0.01），与MA组相比，MA+TAK-242组IκB-α mRNA表达上升（P < 0.01）。
NF-κBp65 mRNA表达变化：表2和图2E结果显示与生理盐水组相比，MA组NF-κBp65 mRNA表达上升（P < 0.001），与MA组相比，MA+TAK-242组NF-κBp65 mRNA表达下降（P < 0.001）。
3. 讨论
已有研究表明，MA依赖诱导海马神经炎症，造成了神经系统的损害。炎性因子过渡累积就会对机体产生严重的危害，其中与损害最为严重的海马脑区为例。本研究发现MA依赖的CPP大鼠激活了海马脑区TLR4/MYD88/NF-κB信号通路，诱导了海马神经炎症的发生。
TLR4作为天然免疫识别受体，通过Myd88通路发挥作用[14，15]。本研究表明：与对照组相比，MA组TLR4、MyD88、TRAF6蛋白和mRNA表达均增加。Xie等[16]的研究发现，在MA中毒大鼠模型中，MA可使大鼠纹状体中 TLR4，MyD88，TRAF6 蛋白表达增加；Du等的研究在 MA中毒小鼠模型中， MA也可使中脑和纹状体中TLR4 蛋白表达增加[8, 17]，上述结果均与与本研究结果一致，但是本研究对于海马脑区的检测不仅包含上述因子蛋白水平的变化，还在mRNA水平进一步验证了MA依赖可通过激活TLR4/MyD88信号通路，诱导海马神经炎症发生。Qing-Peng Hu等[18]的研究表明，组蛋白乙酰化调节抑制剂（histone deacetylase inhibitor，HDACI）可抑制TLR4/MYD88信号通路中TLR4的表达，从而抑制小胶质细胞激活和神经元凋亡，这就表明阻断TLR4对神经炎症诱导的脑损伤具有潜在的神经保护作用。本研究采用TLR4受体抑制剂TAK-242预处理，特异性地抑制了海马脑区TLR4的表达，减少了MyD88、TRAF6的蛋白及mRNA的表达。
研究发现多种分子机制可以介导炎症过程，其中最显著的机制是通过核因子NF-κB信号通路[19]，磷酸化的NF-κB抑制因子（inhibitor of NF-κB，IκB），使IKB降解，进而激活NF-κB，其中p65是NF-κB的主要活性亚单位[20]。本研究采用Western blot检测MA依赖CPP大鼠海马中p-IκB-α、NF-κBp65、p-NF-κBp65蛋白表达均增加，IκB-α的蛋白表达下降。Liu X等发现[21]，苦碟子注射液（KDZ）可通过下调TLR4 依赖性 NF-κB信号通路，降低TRAF6、NF-κBp65和p-IκBα/IκBα的蛋白表达，保护大脑免受缺血性损伤。Long H等也发现[22]，在大鼠Tourette综合征（TS）模型中，TS大鼠纹状体中IκB-α蛋白表达降低，p-IκB-α蛋白表达升高，结果均与本研究一致。不同的是本研究采用特异性TLR4拮抗剂TAK-242预处理后，p-IκB-α、NF-κBp65、p-NF-κBp65蛋白表达降低，IκB-α蛋白表达增加。此外，本研究发现IκB-αmRNA表达降低、NF-κBp65 mRNA表达增加，结果与蛋白水平一致。采用TLR4受体抑制剂（TAK-242）预处理，特异性地抑制了海马脑区TLR4的表达，减少了的NF-κB通路关键蛋白及mRNA的表达，从而减轻MA依赖大鼠海马脑区的神经炎症。
综上所述，TLR4/MyD88/NF-κB信号通路参与了MA依赖大鼠CPP效应的形成，该信号通路的激活可以诱导MA依赖大鼠海马神经炎症的发生。采用特异性的TLR4抑制剂可以改变TLR4/MyD88/NF-κB信号通路相关的因子的表达，减轻MA依赖的海马神经炎症。
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表 1 2组临床资料比较[n（%）/（$\bar x \pm s $）]
Table 1. Comparison of clinical data between the two groups [n（%）/（$\bar x \pm s $）]
项目 肌肉减少组（n = 27） 无肌肉减少组（n = 78） χ2/t P 一般资料 性别 男 21（77.78） 46（58.97） 3.071 0.080 女 6（22.22） 32（41.03） 年龄（岁） 49.56 ± 7.24 50.24 ± 8.17 0.383 0.702 原发疾病 高血压肾病 6（22.22） 11（14.10） 1.826 0.609 糖尿病肾病 2（7.41） 5（6.41） 慢性肾炎 17（62.96） 59（75.64） 其他 2（75.64） 3（3.85） 透析时间（月） 16.73 ± 3.29 16.58 ± 3.41 0.199 0.843 人体资料 SMI（kg/m2） 5.27 ± 1.09 6.84 ± 1.33 5.520 <0.001* HGS（kg） 20.10 ± 3.56 33.49 ± 4.85 13.154 <0.001* GS（m/s） 0.72 ± 0.14 0.95 ± 0.16 6.637 <0.001* 实验室数据 ALB（g/L） 35.71 ± 6.35 37.48 ± 5.96 1.308 0.194 TP（g/L） 64.19 ± 12.06 65.24 ± 11.87 0.395 0.694 iPTH（pg/mL） 546.92 ± 82.49 560.83 ± 90.57 0.703 0.484 Scr（μmol/L） 1127.98 ± 265.131137.69 ± 245.860.173 0.863 Ca2+（mmol/L） 2.35 ± 0.39 2.28 ± 0.40 0.789 0.432 P3-（mmol/L） 1.92 ± 0.23 1.88 ± 0.21 0.832 0.407 TC（mmol/L） 3.32 ± 0.56 3.25 ± 0.52 0.591 0.556 LDL-C（mmol/L） 1.52 ± 0.36 1.57 ± 0.45 0.522 0.603 TG（mmol/L） 1.12 ± 0.26 1.15 ± 0.27 0.502 0.617 IL-6（ng/L） 5.07 ± 1.46 3.52 ± 1.09 5.813 <0.001* Cys C（mg/L） 1.49 ± 0.32 1.18 ± 0.27 4.898 <0.001* TNF-α（ng/L） 16.69 ± 2.14 12.98 ± 1.87 8.557 <0.001* *P < 0.05。 
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表 2 血清IL-6、Cys C、TNF-α水平与SMI、HGS等人体资料的相关性
Table 2. Correlation between serum IL-6，CysC，TNF-α levels and SMI，HGS
项目 相关系数 SMI HGS GS IL−6 r −0.564 −0.632 −0.599 P <0.001* <0.001* <0.001* Cys C r −0.547 −0.624 −0.578 P <0.001* <0.001* <0.001* TNF−α r −0.539 −0.604 −0.587 P <0.001* <0.001* <0.001* *P < 0.05。
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表 3 CKD患者血清IL-6、Cys C、TNF-α与MHD期间肌肉减少症的关系
Table 3. Relationship between serum IL-6，Cys C，and TNF-α and sarcopenia during MHD in patients with CKD
因素 β S.E. Waldχ2 P OR 95%CI IL-6（ng/L） 1.514 0.379 15.953 <0.001* 4.544 2.374～8.697 Cys C（mg/L） 1.331 0.402 10.967 <0.001* 3.786 1.162～12.335 TNF-α（ng/L） 1.138 0.325 12.253 <0.001* 3.119 1.035～9.402 常量 −7.345 1.752 16.594 <0.001* 0.001 ～ *P < 0.05。
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表 4 血清IL-6、Cys C、TNF-α水平对CKD患者死亡风险的影响
Table 4. Effects of serum IL-6，CysC and TNF-α levels on the risk of death in CKDpatients
组别 n IL-6（ng/L） Cys C（mg/L） TNF-α（ng/L） 高水平 低水平 高水平 低水平 高水平 低水平 死亡 10 9 1 9 1 8 2 生存 95 41 54 39 56 39 56 RR（95%CI） 9.900（1.300～75.393） 10.688（1.404～81.375） 4.936（1.100～22.144） U 2.684 2.811 2.241 P 0.007* 0.005* 0.025* *P < 0.05。
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