Application Value of HBP and PLR in AECOPD
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摘要:
目的 探讨肝素结合蛋白（HBP）和血小板与淋巴细胞的比值（PLR）与慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）的相关性，并分别评估其在AECOPD的预测和辅助诊断中的临床应用价值。 方法 选取2022年11月至2023年12月昆明医科大学附属甘美医院呼吸与危重症医学科住院部及门诊就诊的慢性阻塞性肺疾病患者146例作为研究对象，以因咳嗽、咳痰、喘息等症状加重，需要住院治疗或改变治疗方案的COPD患者为慢阻肺急性加重组（AECOPD组，n = 96），以同时期门诊复诊的、无呼吸道症状加重的COPD患者为慢阻肺稳定组（SCOPD组，n = 50）。收集入院当天测定所得的淋巴细胞数和血小板数值，通过计算得出PLR值，使用免疫荧光干式定量法测出HBP的值，比较2组间HBP和PLR水平的高低以及组间有无差异，通过二元Logistic回归分析的方法分析HBP和PLR是否是AECOPD发生的独立危险因素，并依据ROC曲线分析HBP和PLR在AECOPD发生的预测和辅助诊断中是否有应用价值。 结果 2组患者的性别、年龄、吸烟情况及高血压、糖尿病、冠心病等一般资料比较，差异均无统计学意义；AECOPD组患者血清中HBP和PLR的水平明显高于SCOPD组患者的水平，且HBP和PLR均为AECOPD发生的独立危险因素（P < 0.05）；HBP取截断值30.09 ng/mL时，灵敏度和特异度分别是97.9%、98%；PLR取截断值 164.0835 时，灵敏度和特异度分别是57.3%、90%；HBP和PLR联合检测时，AUC值较单个指标时更高（P < 0.05）。结论 HBP和PLR对AECOPD有预测和辅助诊断的作用，二者联合检测时对AECOPD的预测和辅助诊断价值更高。 -
关键词:
- 慢性阻塞性肺疾病急性加重 /
- 肝素结合蛋白 /
- PLR
Abstract:Objective To investigate the relationship between heparin binding protein （HBP） and platelet-to-lymphocyte ratio （PLR） and acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease （AECOPD）, and evaluate their clinical value in the prediction and diagnosis of AECOPD. Methods Patients with chronic obstructive pulmonary disease （COPD） who visited the inpatient department and outpatient department of Respiratory and Critical Care Medicine of Ganmei Hospital Affiliated to Kunming Medical University from November 2022 to December 2023 were selected as the study objects. Symptoms such as cough, sputum and wheezing were aggravated. COPD patients requiring hospitalization or change of treatment regimen were classified as acute COPD plus recombination （AECOPD group）, and COPD patients with no exacerbation of respiratory symptoms were classified as COPD stabilization group （SCOPD group）. Lymphocyte count and platelet values measured on the day of admission were collected, PLR values were calculated, and HBP values were measured by immunofluorescence dry quantification. The levels of HBP and PLR between the two groups and whether there were differences between the two groups were compared. Binary logistic regression analysis was used to analyze whether HBP and PLR were independent risk factors for the occurrence of AECOPD, and whether HBP and PLR had application value in predicting the occurrence of AECOPD and assisting diagnosis according to ROC curve. Results There were no significant differences in gender, age, smoking status, hypertension, diabetes, coronary heart disease and other general data between the two groups. Serum levels of HBP and PLR in AECOPD group were significantly higher than those in SCOPD group, and both HBP and PLR were independent risk factors for AECOPD. When the truncation value of HBP was 30.09 ng/mL, the sensitivity and specificity were 97.9% and 98%, respectively. When PLR truncation value is 164.0835 , the sensitivity and specificity are 57.3% and 90%, respectively. The AUC value of HBP and PLR combined detection is higher than that of single index.Conclusions HBP and PLR can predict and assist the diagnosis of AECOPD, and the combined detection of HBP and PLR has a higher value in predicting and assisting the diagnosis of AECOPD. -
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是1种可防、可治的异质性肺部状态[1]，以其高患病率、异质性及复杂性为特点[2]，多以呼吸道症状为主要临床表现，不可逆的持续性气流受限为特征[3]。慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）是指在不超过2周的时间内COPD患者出现呼吸道症状恶化的事件[4]。每次恶化事件的出现，都会加速患者肺功能损害的进程，并发症出现的风险和死亡风险也随之升高[5]。AECOPD的诊断主要依靠患者的主观症状，但受患者表达能力、个体耐受力等不确定性因素的影响较大，对精确诊疗带来了干扰。为此，亟需寻找一些检测方式简便、检测迅速及结果稳定的实验室指标来帮助临床医生对有呼吸道症状恶化的COPD患者是否发生AECOPD进行进一步辅助评定。
肝素结合蛋白（heparin-binding protein，HBP）是自中性粒细胞衍化而来的一种无蛋白酶活性的多功能蛋白质，对感染性疾病的早期诊断、疾病严重程度的判断及预后的评估方面有着重要的临床价值[6]。血小板与淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）是1种新型生物标志物，在心血管疾病、炎症性疾病以及多种实体肿瘤疾病中均有诊断价值和重要的临床意义[7]。目前对HBP和PLR在AECOPD的预测和辅助诊断方面的研究尚有不足。本项研究通过分别测定、计算得出AECOPD和SCOPD患者血液中HBP和PLR的值，经过统计分析后，探讨HBP和PLR与慢性阻塞性肺疾病急性加重的相关性，并分别评估其在AECOPD的预测和辅助诊断中的临床应用价值。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
收集2022年11月至2023年12月期间因呼吸道症状加重在昆明医科大学附属甘美医院呼吸与危重症医学科住院治疗的AECOPD患者96例为AECOPD组（男性79例，女性17例），同时期门诊复诊的SCOPD患者50例为SCOPD组（男性28例，女性22例）。
1.2 纳入及排除标准
纳入标准：（1）自愿签署知情同意书；（2）年龄 > 40岁；（3）在近期或既往曾在我院或有肺功能检查资质的其他医院做过肺功能检查，且肺功能检查结果必须达到慢阻肺的诊断标准，在吸入支气管舒张剂后，FEV1/FVC < 0.7，有非完全可逆的气流阻塞[1]，在排除能导致类似症状和持续性气流受限的其他疾病后诊断为COPD的患者，诊疗过程中至少有昆明医科大学附属甘美医院2名呼吸内科医师参与诊断；（4）AECOPD组除必须符合上述3条标准外，还需同时符合2017年《慢阻肺急性加重中国专家共识》中AECOPD的诊断标准[8]：有咳嗽、咳痰、呼吸困难加重等呼吸道症状的恶化，痰量增多和（或）咳脓性痰，需改变原有治疗方案或接受额外治疗的COPD患者。
排除标准：（1）存在肺外感染性疾病；（2）有肿瘤、血液系统疾病、风湿免疫系统疾病、严重的肝病及凝血功能异常；（3）近3月内接受过外科手术或需服用抗凝剂；（4）妊娠期和哺乳期。
符合上述全部纳入标准且不包含任何1项排除标准的患者方可纳入本研究。本研究进行前，已将方案上交医院伦理委员会审核，审批通过后开始实施（伦理批件号YLS2022-73）。
1.3 相关指标检测
使用Jet-iStar800Plus免疫荧光分析仪检测血清HBP的水平，使用SysmexXN-1000i全自动血细胞分析仪检测血液中血小板（platelet，PLT）和淋巴细胞（lymphocyte，LYM）的水平，通过计算血常规中PLR的数值与LYM的数值的比值，得出血液中PLR的数值。
1.4 统计学处理
以SPSS27.0对各项数据进行统计学分析，用均数$ \pm $标准差（$ \bar x \pm s $）表示正态分布的计量资料，用中位数和四分位数［M（P25，P75）］表示非正态分布的计量资料，用独立样本t检验对正态分布的两组变量进行组间比较，用卡方检验对计数资料进行比较，用speraman相关系数对非正态数据进行分析，用单因素logistic回归分析对指标进行分析，P < 0.05的指标为慢阻肺急性加重的危险因素，再用多因素Logistic回归分析对单因素logistic回归分析中P < 0.05的指标进行分析，分析后P < 0.05的指标为慢阻肺急性加重的独立危险因素，用ROC曲线分析各项指标对疾病的预测和辅助诊断价值，P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结 果
2.1 2组间一般资料比较
2组间性别、年龄、吸烟情况及高血压、糖尿病、冠心病等合并症的比较，差异均无统计学意义（P > 0.05），具有可比性，见表1。
表 1 AECOPD组、SCOPD组2组患者一般资料比较 （$ \bar x \pm s $，n，M（P25，P75））Table 1. Comparison of general data between AECOPD group and SCOPD group （$ \bar x \pm s $，n，M（P25，P75））组别 AECOPD组 SCOPD组 χ2/t/Z P n 96 50 性别 男 79 42 0.068 0.795 女 19 8 年龄（岁） 73.48 ± 9.70 76.20 ± 11.10 −1.530 0.128 吸烟情况 现在吸烟 22 5 3.690 0.158 过去吸烟 54 32 从不吸烟 20 13 合并症[n（%）] 冠心病 28 16 0.125 0.723 高血压 49 32 2.235 0.135 糖尿病 37 17 0.291 0.590 *P < 0.05。 2.2 2组间各指标水平及差异分析
AECOPD组中HBP和PLR的水平明显高于SCOPD组，差异有统计学意义（P < 0.05），见表2、图1。
表 2 各指标在AECOPD组和SCOPD组的2组间水平[M（P25，P75）]Table 2. Inter-group level of each indicator in AECOPD group and SCOPD group[M（P25，P75）]标志物 AECOPD组 SCOPD组 Z P HBP 66.78（44.05，112.16） 12.70（7.89，20.39） −9.793 < 0.001* PLR 174.81（123.28，253.83） 112.36（82.70，143.82） −5.310 < 0.001* *P < 0.05。 
图 1 各指标在AECOPD组、SCOPD组2组间差异分析A：HBP在2组间的差异 ； B：PLR在2组间的差异。****P < 0.0001。Figure 1. Difference analysis of each index between AECOPD group and SCOPD group2.3 二元logistic回归分析
将HBP和PLR进行单因素logistics回归分析，差异均有统计学意义（P<0.05），HBP和PLR均可作为预测和辅助诊断慢阻肺急性加重的危险因素。再将其进一步行多因素logistic回归分析，结果如下所示，HBP（B = 0.747，OR = 2.111，CI 1.082～4.120，P = 0.028）、PLR（B = 0.050，OR = 1.052，CI1.005～1.100，P = 0.028），差异有统计学意义（P < 0.05），HBP和PLR是慢阻肺患者急性加重的独立危险因素。即检测出的HBP每增加1 ng/mL，此时COPD患者发生AECOPD的风险增加2.111倍；检测出的PLR每增加1，COPD患者发生AECOPD的风险增加1.052倍，见表3、表4。
表 3 单因素logistics回归分析Table 3. One-way logistics regression analysis因素 B SE Wald P OR（95%CI） HBP 0.366 0.102 12.923 < 0.001* 1.442（1.181，1.760） PLR 0.017 0.004 17.859 < 0.001* 1.017（1.009，1.026） *P < 0.05。 表 4 多因素logistics回归分析Table 4. Multi-factor logistics regression analysis因素 B SE Wald P OR（95%CI） HBP 0.747 0.341 4.801 0.028* 2.111（1.082，4.120） PLR 0.050 0.023 4.814 0.028* 1.052（1.005，1.100） *P < 0.05。 2.4 ROC曲线分析HBP和PLR对AECOPD的诊断价值
HBP和PLR对AECOPD早期诊断的ROC曲线显示，上述指标对AECOPD均有预测和辅助诊断价值（P < 0.05），其中HBP的预测和辅助诊断价值最高，AUC为0.995，95%CI 0.986～1.000；PLR的预测和辅助诊断价值较高，AUC为0.768，95%CI 0.693～0.844。HBP截断值是30.09时，灵敏度是0.979，特异度时0.98；PLR截断值是
164.0835 时，灵敏度是0.573，特异度是0.90。HBP、PLR的约登指数分别是：0.959、0.473。对HBP和PLR这两个指标，使用二元Logistic回归分析，求出P值，再对P值画出ROC曲线，HBP+PLR联合的AUC为0.998，见表5，图2。表 5 HBP和PLR对AECOPD的诊断价值Table 5. Diagnostic value of HBP and PLR in AECOPD标志物 AUC Cut-off值 灵敏度 特异度 95%CI P 下限 上限 HBP 0.995 30.09 0.979 0.98 0.986 1.000 < 0.001* PLR 0.768 164.0835 0.573 0.90 0.693 0.844 < 0.001* HBP+PLR 0.998 0.51 0.99 0.98 0.994 1.000 < 0.001* *P < 0.05。 
图 2 HBP、PLR及HBP联合PLR对预测和辅助诊断AECOPD的ROC曲线Figure 2. ROC curves of HBP，PLR and HBP combined PLR for prediction and auxiliary diagnosis of AECOPD3. 讨 论
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是1种进展缓慢，但无法治愈的呼吸系统疾病，以气流阻塞为其特征，现阶段尚未发现特异性的治疗手段[9]。慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）是COPD患者就诊的常见原因，是指各种因素导致的COPD患者气道功能迅速下降和呼吸道症状极速恶化为特征的一种疾病状态，患者有咳嗽、咳痰，伴或不伴呼吸困难等呼吸系统症状相较于基线期急剧恶化的表现，是导致COPD患者肺功能进行性下降、住院、生活质量下降、经济负担增加和死亡的主要原因[10]。AECOPD的诊断主要依赖于患者的主观症状，但受患者表达能力、主观感受、不同患者对疾病相关症状耐受力不同的个体差异等各种不可控因素的影响较大，对疾病的精确诊断带来一定程度上的干扰。COPD患者的肺功能呈现为一种逐渐下降的趋势，AECOPD的发生过程又将加速这一进程，且肺功能的损害多不可逆，肺功能越差，AECOPD患者的预后往往也越差。为延缓肺功能的恶化及改善患者预后、提升生活质量、降低不良事件发生风险、降低死亡率和减少经济负担，早期证实AECOPD的发生并尽早干预则更显其重要性。
HBP是一种与炎症反应有关的中性粒细胞源性蛋白质[11]，现阶段已被证实具有的生理功能包括抗菌、趋化、增加血管通透性、促进伤口愈合、免疫调节和保护内皮细胞免于凋亡等[12−16]。HBP在慢阻肺方面的作用在近年来也被逐步证实，Dong 等[17]的研究发现，HBP作为1种新型炎症指标，在AECOPD患者血液中的水平较COPD患者血液中的水平明显升高，HBP对AECOPD有诊断和评价的效能。本研究同样通过对AECOPD组患者和SCOPD组患者血液中HBP的含量测定并进行比较分析后发现，HBP在AECOPD组患者血液中的含量明显超出SCOPD组患者血液中的含量，与上述研究得出的结果一致。本研究还证实了血液中较高水平的HBP是发生AECOPD的独立危险因素，HBP每增加1 ng/mL，COPD患者发生AECOPD的风险增加2.111倍。血液HBP预测和辅助诊断AECOPD的ROC曲线下面积是0.995（95%CI 0.986～1.000，P < 0.001），证明血液HBP可作为1种客观的实验室证据，对AECOPD有极高的预测和辅助诊断的价值。
PLR是1种新型的炎症指标，可反应机体的炎症情况，也有证据表明PLR在对慢阻肺急性加重、心血管疾病和多种实体肿瘤疾病的诊断中有着重要意义[24]。本项研究发现PLR在AECOPD组患者血液中的水平明显高于在SCOPD组患者血液中的水平，与徐靖宇[18]等的研究相似。此外，本研究还证实了血液中高水平的PLR是发生AECOPD的独立危险因素，PLR每增加1，COPD患者发生AECOPD的风险增加1.052倍。在本研究中，血液PLR的水平预测和辅助诊断AECOPD发生的ROC曲线下面积是0.768（95%CI 0.693～0.844，P < 0.001），证明血液PLR可作为一种客观的实验室证据，对AECOPD有较高的预测和辅助诊断的价值。
本研究收集昆明医科大学附属甘美医院住院治疗的AECOPD患者96例为AECOPD组，同时期门诊复诊的SCOPD患者50例为SCOPD组，研究肝素结合蛋白（HBP）和血小板与淋巴细胞的比值（PLR）与慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）的相关性。结果表明AECOPD组患者血清中HBP和PLR的水平明显高于SCOPD组患者的水平，且HBP和PLR均为AECOPD发生的独立危险因素；HBP取截断值30.09 ng/mL时，灵敏度和特异度分别是97.9%、98%；PLR取截断值
164.0835 时，灵敏度和特异度分别是57.3%、90%；HBP和PLR联合检测时，AUC值较单个指标时更高。研究结论HBP和PLR对AECOPD有预测和辅助诊断的作用，二者联合检测时对AECOPD的预测和辅助诊断价值更高。综上所述，AECOPD是一种与全身和气道炎症有关的疾病，从2001年版的GOLD指南开始，对AECOPD的定义和诊断标准的修订逐步发展至目前最新的2024版GOLD指南，各个版本中对AECOPD的诊断均主要依靠患者的主观症状。受不同患者对呼吸道症状耐受力感受不一的影响，以及某些患者对医务人员讲述的病情并不一定与自身病情完全符合，因此，仅凭患者对出现的主观呼吸道症状的描述来对AECOPD进行诊断，诊断结果可能会出现偏差，继而影响到后续治疗方案的选择。目前仅凭症状对COPD患者是否急性加重进行诊断的方式较为主观，受各种不可控因素的影响较大，缺乏较为直观且客观的证据，而通过本研究发现HBP和PLR这两个新型的炎症标志物，恰可作为直观且客观的实验室指标依据，对主观上出现呼吸症状恶化的COPD患者诊断为AECOPD的过程中起到了辅助诊断的作用，填补了AECOPD的诊断缺乏实验室证据的空缺，有一定程度上的创新性。
本研究尚有不足之处：（1）由于本研究是单中心研究、纳入样本量较小，可能还需要进一步扩大样本量继续研究后证实有无临床意义；（2）无治疗后的数据，无法与开始治疗前的数据进行对比；（3）入组患者多为老年男性，且大部分现在或既往有吸烟情况，故本次研究结果可能存在偏倚。
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图 1 各指标在AECOPD组、SCOPD组2组间差异分析
A：HBP在2组间的差异 ； B：PLR在2组间的差异。****P < 0.0001。
Figure 1. Difference analysis of each index between AECOPD group and SCOPD group
图 2 HBP、PLR及HBP联合PLR对预测和辅助诊断AECOPD的ROC曲线
Figure 2. ROC curves of HBP，PLR and HBP combined PLR for prediction and auxiliary diagnosis of AECOPD
表 1 AECOPD组、SCOPD组2组患者一般资料比较 （$ \bar x \pm s $，n，M（P25，P75））
Table 1. Comparison of general data between AECOPD group and SCOPD group （$ \bar x \pm s $，n，M（P25，P75））
组别 AECOPD组 SCOPD组 χ2/t/Z P n 96 50 性别 男 79 42 0.068 0.795 女 19 8 年龄（岁） 73.48 ± 9.70 76.20 ± 11.10 −1.530 0.128 吸烟情况 现在吸烟 22 5 3.690 0.158 过去吸烟 54 32 从不吸烟 20 13 合并症[n（%）] 冠心病 28 16 0.125 0.723 高血压 49 32 2.235 0.135 糖尿病 37 17 0.291 0.590 *P < 0.05。 
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表 2 各指标在AECOPD组和SCOPD组的2组间水平[M（P25，P75）]
Table 2. Inter-group level of each indicator in AECOPD group and SCOPD group[M（P25，P75）]
标志物 AECOPD组 SCOPD组 Z P HBP 66.78（44.05，112.16） 12.70（7.89，20.39） −9.793 < 0.001* PLR 174.81（123.28，253.83） 112.36（82.70，143.82） −5.310 < 0.001* *P < 0.05。
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表 3 单因素logistics回归分析
Table 3. One-way logistics regression analysis
因素 B SE Wald P OR（95%CI） HBP 0.366 0.102 12.923 < 0.001* 1.442（1.181，1.760） PLR 0.017 0.004 17.859 < 0.001* 1.017（1.009，1.026） *P < 0.05。
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表 4 多因素logistics回归分析
Table 4. Multi-factor logistics regression analysis
因素 B SE Wald P OR（95%CI） HBP 0.747 0.341 4.801 0.028* 2.111（1.082，4.120） PLR 0.050 0.023 4.814 0.028* 1.052（1.005，1.100） *P < 0.05。
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表 5 HBP和PLR对AECOPD的诊断价值
Table 5. Diagnostic value of HBP and PLR in AECOPD
标志物 AUC Cut-off值 灵敏度 特异度 95%CI P 下限 上限 HBP 0.995 30.09 0.979 0.98 0.986 1.000 < 0.001* PLR 0.768 164.0835 0.573 0.90 0.693 0.844 < 0.001* HBP+PLR 0.998 0.51 0.99 0.98 0.994 1.000 < 0.001* *P < 0.05。
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