miR-212-3p Targeted Regulation of NAP1L1 Inhibits Glioma Cell Proliferation，Migration and EMT
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摘要:
目的 探究miR-212-3p在胶质瘤细胞增殖、侵袭和上皮-间充质转化（EMT）中的分子机制。 方法 RT-qPCR用于衡量胶质瘤细胞中miR-212-3p和NAP1L1表达，构建NC mimic、miR-212-3p mimic、oe-NC和oe-NAP1L1转染至细胞中，利用CCK-8 、Transwell和伤口实验评估细胞生物学行为。通过Western blot分析EMT相关标志物的蛋白表达。miR-212-3p与NAP1L1的关系通过双荧光素酶报告基因和AgO2-RIP实验进行证实。 结果 miR-212-3p的表达水平在胶质瘤细胞中显著下调（P < 0.0001 ），过表达miR-212-3p 可以显著降低胶质瘤细胞增殖（P <0.0001 ）、侵袭（P =0.0011 ）和迁移能力（P <0.0001 ），并且抑制了EMT标志物N-钙黏蛋白（N-cadherin）（P =0.000861 ）和波形蛋白（Vimentin）（P =0.007430 ）的表达，而上调了E-钙黏蛋白（E-cadherin）（P <0.0001 ）的表达。miR-212-3p靶向负调控NAP1L1的表达。过表达NAP1L1逆转了miR-212-3p对胶质瘤细胞增殖（P <0.0001 ）、迁移（P <0.0001 ）和EMT（P <0.0001 ）的抑制作用。结论 miR-212-3p通过靶向负调节NAP1L1的表达抑制胶质瘤细胞增殖、迁移和EMT。 -
关键词:
- 胶质瘤 /
- miR-212-3p /
- NAP1L1 /
- 上皮-间充质转化 /
- 细胞增殖
Abstract:Objective To explore the molecular mechanism of miR-212-3p in glioma cell proliferation, invasion and epithelial-mesenchymal transition （EMT）. Methods The expression of miR-212-3p and NAP1L1 were detected by RT-qPCR in glioma cells. NC mimic, miR-212-3p mimic, oe-NC and oe-NAP1L1 were built and transfected in cells. CCK-8, Transwell and wound healing assay were used to evaluate the cell biological behaviour. Western blot was used to detect the expression of EMT-related biomarkers. The relationship between miR-212-3p and NAP1L1 was confirmed by the dual-luciferase reporter gene and AgO2-RIP assay. Results miR-212-3p was lowly expressed in glioma cells （P < 0.0001 ）. miR-212-3p mimic significantly inhibited the glioma cell proliferation （P <0.0001 ）, invasion （P =0.0011 ） and migration （P <0.0001 ）, and reduced the expression of EMT-related biomarkers N-cadherin （P =0.000861 ） and Vimentin （P =0.007430 ）, while upregulating the expression of E-cadherin （P <0.0001 ）. miR-212-3p targeted and negatively regulated the NAP1L1 expression. Overexpression of NAP1L1 reversed the inhibitory effects of miR-212-3p on glioma cell proliferation （P <0.0001 ）, migration （P <0.0001 ）, and EMT （P <0.0001 ）.Conclusion miR-212-3p inhibits the glioma cell proliferation, migration and EMT by targeting the negative regulation of NAP1L1 expression. -
Key words:
- Glioma /
- miR-212-3p /
- NAP1L1 /
- Epithelial-mesenchymal transition /
- Cell proliferation
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临床实习是医学院校学生在毕业前的一个重要的实践活动，是护生获取专业知识训练操作技能并向临床专业护士转变的可塑阶段，但各院校护理课程对于肿瘤放射治疗护理没有系统的设置，护生对于肿瘤放射治疗患者的护理更是知之甚少[1]。而放射治疗科患者住院时间较长、病情复杂多变，不仅要求护理人员有较强的理论知识和相应疾病的护理技能，同时还需运用评判性思维对患者各种病情变化分析判断以作出最佳临床决策[2]。目前以教师为中心的带教模式，教学偏重于实习护生专业知识和操作技能培养，对实习护生评判性思维、解决问题能力、临床决策通能力等方面培养不足。雨课堂作为线上教学翻转课堂的一重大工具，可实现课堂问题、习题即时应答、“手机课件”推送、“弹幕式”课堂讨论、全程交流互动和数据采集分析，可帮助临床实习护生突破学习的时间、空间限制，培养良好的自主学习习惯[3]；情景模拟教学法是一种以学生为主体的开放式教学模式，根据典型案例自由发挥，护生通过角色分配和积极参与，可促进护生间交流学习、进一步提高其评判性思维能力[4]。雨课堂和情景模拟教学法虽已广泛应用于课堂教学和临床带教中，但缺乏系统、完整、科学的教育目标分类理论在临床带教方法设计。Bloom目标教学理论将教育目标分为认知、情感和技能领域，不仅强调对理论知识的学习、理解及应用，还强调对学习者分析和解决问题能力的培养[5]。基于此，本研究将基于Bloom目标教学理论的雨课堂联合情景模拟教学法应用在实习护生带教中，以期提高护生评判思维能力和带教质量。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
采用目的抽样法，选取2020年7月至2021年12月到云南省肿瘤医院放射治疗科实习的120例护生作为研究对象，按入科先后为每组入科的护生编号，奇数组为对照组，偶数组为干预组。对照组60例，年龄（20.92±1.06）岁；男生8例女生52例；专科44例本科16例；担任班干部16例；独生子女12例；入科时理论成绩（48.40±4.93）分；操作成绩（15.40±2.29）分。干预组60例，年龄（20.78±0.90）岁；男生5例女生55例；专科46例本科14例；担任班干部15例；独生子女7例；入科时理论成绩（48.22±5.83）分；操作成绩（14.88±2.66）分。2组实习护生一般资料、入科时理论及操作成绩差异均无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。本研究已获得云南省肿瘤医院伦理委员会批准（伦理编号：KYLX2022106）。
表 1 2组实习护生一般资料比较[（$ \bar x \pm s $ ）/n（%）]Table 1. Comparison of general information of the two groups of interns [（$ \bar x \pm s $ ）/n（%）]项目 干预组（n = 60） 对照组（n = 60） t/χ2 P 年龄（岁） 20.78 ± 0.90 20.92 ± 1.06 −0.741 0.710 性别 男 5（8.30） 8（13.30） 0.776 0.378 女 55（91.70） 52（86.70） 学历 本科 14（23.33） 16（26.67） 0.178 0.673 专科 46（76.67） 44（73.33） 班干部 是 15（25.00） 16（26.70） 0.043 0.835 否 45（75.00） 44（73.30） 独生子女 是 7（11.70） 12（20.00） 1.563 0.211 否 53（88.30） 48（80.00） 生源地 城镇 10（16.70） 6（10.00） 1.154 0.283 农村 50（83.30） 54（90.00） 入科时理论成绩（分） 48.22 ± 5.83 48.40 ± 4.93 0.186 0.853 入科时操作成绩（分） 14.88 ± 2.66 15.40 ± 2.29 1.142 0.256 1.2 教学方法
2组护生均由统一标准选取的教师带教，成立放射治疗科教学小组，小组成员包括科室护士长、取得教师资格证书的护士2例、造口伤口专科护士1例、吞咽障碍专科护士1例、三级心理咨询师1例及具有丰富临床经验的护理骨干组成。安排一对一临床带教，均在放射治疗科实习4周，理论知识及操作技能等教学资料均相同，并在入科第1天进行理论知识和操作技能摸底考核。
1.2.1 对照组
采用放射治疗科常规临床护理带教。护生入科后建立微信群，理论知识由总带教采用ppt集中讲解放射治疗相关副反应和对症护理知识，每2周1次，学生如有疑问在微信群提问；操作技能由带教老师进行实操指导，实习结束前完成反思日记。
1.2.2 干预组
采取基于目标理论的雨课堂联合情景模拟教学法进行带教。
（1）确定教学目标、教学内容及教学方法：基于Bloom目标教学理论，根据科室常见病种放射治疗相关副反应护理常规和护生实习大纲要求制定，见表2。
表 2 放射治疗科实习护生教学目标及教学内容Table 2. Teaching contents and teaching objectives of nursing students in the radiotherapy department教学目标领域 教学内容 教学方法 认知领域 1.肿瘤放射治疗概述
2.放射治疗的临床应用
3.头颈部、胸部、腹盆肿瘤放疗患者常见副反应预防及护理
4.放疗患者的健康教育雨课堂 情感领域 1.人文关怀
2.责任心、爱心与共情能力和同理心
3.紧急应对心理素质情景模拟 技能领域 1.放疗常见副反应的护理要点
2.放疗急症的抢救及护理
3.肿瘤患者心理评估及干预
4.沟通技巧及表达艺术情景模拟 （2）护生分组：实习护生入科后根据科室病区设置和收治病种情况将实习护生分为3个小组（每个小组3～4例），护生实习期间各个小组实习安排如下：胸部肿瘤病区（2周），头颈部肿瘤病区（1周），腹盆肿瘤病区（1周）。
（3）具体教学过程：①教师准备：教师熟练掌握雨课堂的使用方法，根据科室常见病种放射治疗相关副反应护理：常规，和护生实习大纲要求提前制作课件和随堂练习；②学生课前预习（每周周一）：教师按照实习教学内容以及科室专科疾病制作课件，每周周一推送到学生手机端，学生进入雨课堂完成课前预习，并针对不懂的知识点通过手机端进行反馈留言；③课堂讲授：实习期间前3周每周周三17:00～18:00，教师运用雨课堂对制定的认知领域教学内容进行线上理论授课，护生通过手机或电脑查看教师PPT，针对PPT的重点内容可点击收藏，难点和不理解的内容可进行“不懂标记”向授课教师反馈，授课教师对护生反馈对重点和难点问题进行重点讲授。授课过程教师通过“弹幕”和“随机点名方式”及时了解护生的观点和想法并活跃课堂气氛，激发学生学习的乐趣和学习的积极性，全面掌握专科理论知识；④情境模拟：实习护生实习第四周周五（16:00～17:00）对案例进行情境模拟。案例导入：实习护生入科第1周，带教老师根据放射治疗科实习护生教学大纲结合科室专科疾病特征指导护生选择情景模拟案例，头颈部肿瘤放疗患者常见副反应护理、胸部肿瘤放疗患者常见副反应护理、腹盆肿瘤放疗患者常见副反应护理。设计情景：带教老师组织护生学习病例资料，并组织护生开展小组讨论，预估情景模拟过程中可能出现的各种困难及意外情况。资料收集：带教老师指导护生使用万方、知网、维普等数据库查阅疾病相关病理、生理、诊断、治疗、护理、健康教育等知识，完成资料收集工作，并由指导老师进行审核。正式演练：以护生为学习主体，1例护生扮演医生、2例护生扮演初级和高年资护士、1例护生扮演患者，由带教老师扮演患者家属，情景模拟过程中由带教老师扮演的患者家属将实际工作中可能出现的突发情况及困难展现在护生面前，护生根据突发情况及困难快速作出判断及处理，同时要求护生处理问题过程中注重与患者及家属的有效沟通。演练完成后护生在组内角色互换，带教老师仍然扮演患者家属，对情景过程中可能出现的各种突发情况及困难做出改变，使护生对扮演的各个角色均得到练习。小组讨论：总结情景模拟过程中存在的问题与优点，最后带教教师对护生专科护理技能、处理突发情况及困难的措施进行点评和总结。
1.3 观察指标和考核工具
1.3.1 评判性思维能力
采用中文版评判性思维倾向量表测评[6]，量表包括寻找真相、开放思想、分析能力、系统化能力、评判性思维的自信心、求知欲、认知成熟度7个维度，每个维度10个条目，每个条目从“非常赞同”到“极不赞同”分别计6～1分，总分70～420分，总分越高表明评判性思维倾向越强。该量表CVI为0.89，Cronbachn’s α系数为0.90，具有良好的信效度。
1.3.2 考核成绩
实习结束前1 d对2组实习护生进行理论考核和操作考核。（1）理论考核：采用本科室依据相关教材、指南和护理常规自制的理论测评试卷进行专科疾病护理知识考核，满分70分；（2）操作考核：由总带教老师统一对护生专科护理操作熟练程度和掌握程度考核，满分30分。
1.3.3 带教满意度
采用云南省肿瘤医院实习护生满意度调查问卷，问卷共10个条目，每个条目1～3分，总分10～30分。评分越高带教满意度越高，评价内容包括科室教学内容安排、临床科室护士带教水平及护生管理3方面。
1.4 资料收集方法
本研究在实习护生入科第1天应用问卷星向护生发送一般资料调查问卷和评判性思维能力量表，实习结束前1天再次应用问卷星向护生发送评判性思维能力量表和实习带教满意度调查问卷。
1.5 统计学处理
采用SPSS23.0软件进行数据分析。计量资料以（
$\bar x \pm s $ ）表示，2组比较采用独立样本t检验；计数资料以百分比表示，采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。2. 结果
2.1 2 组实习护生干预前后评判性思维能力比较
干预前2组护生评判性思维能力各维度得分及总分差异无统计学意义（P > 0.05），实习结束时干预组护生评判性思维能力各维度得分及总分均高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05），见表3。
表 3 2组实习护生干预前后评判性思维能力得分比较[（$ \bar x \pm s $ ），分]Table 3. Comparison of critical thinking ability scores of the two groups of interns before and after intervention [（$ \bar x \pm s $ ），scores]项目 组别 干预前 干预后 t P 寻找真相 干预组 32.40 ± 7.64 38.50 ± 6.84 −4.402 < 0.001* 对照组 32.07 ± 5.75 35.63 ± 7.15 −3.189 0.002* t 0.270 2.244 P 0.788 0.027* 开放思想 干预组 38.23 ± 5.71 42.28 ± 5.67 −4.093 < 0.001* 对照组 38.20 ± 5.47 40.07 ± 5.19 −1.775 0.081 t 0.033 2.233 P 0.974 0.027* 分析能力 干预组 40.82 ± 4.12 44.07 ± 5.64 −3.568 < 0.001* 对照组 41.28 ± 4.47 41.87 ± 4.57 −0.665 0.509 t −0.595 2.348 P 0.553 0.021* 系统化能力 干预组 36.65 ± 4.47 42.33 ± 5.80 −6.924 < 0.001* 对照组 36.77 ± 3.85 38.85 ± 4.80 −2.547 0.013* t −0.153 3.583 P 0.878 < 0.001* 评判性思维的自信心 干预组 38.53 ± 6.01 41.85 ± 6.78 −2.804 0.007* 对照组 38.60 ± 5.87 39.27 ± 5.96 −0.596 0.553 t −0.061 2.216 P 0.951 0.029* 求知欲 干预组 42.73 ± 5.52 48.08 ± 4.87 −5.663 < 0.001* 对照组 43.52 ± 6.04 43.58 ± 6.99 −0.055 0.957 t −0.742 4.090 P 0.460 < 0.001* 认知成熟度 干预组 36.43 ± 7.27 43.45 ± 5.75 −5.556 < 0.001* 对照组 37.20 ± 7.15 39.10 ± 6.00 −1.671 0.100 t −0.582 4.053 P 0.561 < 0.001* 总分 干预组 265.80 ± 21.74 300.57 ± 24.99 −8.180 < 0.001* 对照组 267.63 ± 18.83 278.37 ± 23.72 −2.581 0.012* t −0.494 4.990 P 0.622 < 0.001* *P < 0.05。 2.2 2 组实习护生理论成绩、操作成绩得分比较
干预组护生实习结束时理论、操作考核成绩优于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05），见表4。
表 4 2组实习护生实习结束时理论、操作成绩比较[（$ \bar x \pm s $ ），分]Table 4. Comparison of the theoretical and operational scores of the two groups of intern nursing students at the end of the internship[（$ \bar x \pm s $ ），scores]组别 理论成绩 操作成绩 干预组 62.38 ± 2.16 23.83 ± 1.68 对照组 57.48 ± 4.43 21.58 ± 2.25 t 7.706 6.209 P < 0.001 < 0.001* *P < 0.05。 2.3 2 组实习护生带教满意度得分比较
干预组护生实习结束时带教满意度得分高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05），见表5。
表 5 2组实习护生实习结束带教满意度得分比较[（$ \bar x \pm s $ ），分]Table 5. Comparison of the satisfaction scores of the two groups of intern nursing students at the end of the internship[（$ \bar x \pm s $ ），scores]组别 带教满意度 干预组 29.65 ± 1.38 对照组 23.15 ± 4.19 t 11.418 P < 0.001* *P < 0.05。 3. 讨论
3.1 基于目标教学理论的雨课堂联合情景模拟可提高实习护生评判性思维能力
护理学是一门实践性很强的学科，护士在临床工作中面对复杂、动态的工作环境，强大的批判性思维、临床推理和临床判断能力是安全护理实践的基本技能[7]。国外调查显示[8]，98.6%的医学生没有批判性思维倾向，81.8%的护生对批判性思维的态度不确定，我国学者调查[9]也指出实习护生评判性思维能力有待提高，因此，亟需提高实习护生的评判性思维能力。Bloom目标教学理论为护理教学活动的设计、实施及评价提供了基本依据，谷晓玲等[10]研究表明Bloom目标教学理论激发学生自主学习，鼓励发现、探索和推理事件的原理和规律，寻求真相，从而提高评判性思维能力。张莉[11]、鞠莹等[12]研究显示雨课堂和情景模拟可增加师生互动、提高学生自主学习能力、积极主动性及人文素质。本研究以Bloom目标教学理论为指导合理设计认知、情感、技能3个领域教学内容，再应用雨课堂联合情景模拟教学法，给予护生更多的自主学习时间和地点，理论授课完成后护生以角色扮演形式还原临床护理工作场景，护生需通过自行查阅资料、小组协作等方式，独立对护理问题作出分析和判断，极大提高了护生自主学习、推理、合作意识。同时案例情景模拟以标准护理程序为主线，护生通过角色扮演模拟临床护理工作中护士接诊患者→护理评估→提出护理诊断→护理措施→护理评价，对提高护生发散性思维、求真、系统化能力和认知成熟度也具有重要意义。
3.2 基于目标教学理论的雨课堂联合情景模拟可提高实习护生理论和操作成绩
临床实习护生在校期间接受了系统的理论知识教育，但各院校护理课程对于放射治疗没有系统设置。张霖等[5]将Bloom目标教学理论结合PBL应用在规培学员培训中，有利于学员将零散的知识点分析整合，并运用在诊疗工作中，从而提高了学员理论和操作考核成绩，与本研究结果相似。本研究Bloom目标教学理论中认知领域应用雨课堂使护生全面掌握理论知识，让护生做到课前预习、课中学习与课后巩固统一结合。护生入科前教师将教学内容上传至雨课堂，护生通过微信即可实现线上学习，帮助护生实现个性化学习，提高学习效率。理论授课过程中师生间通过雨课堂“弹幕”和“不懂”功能，及时交流，护生将教学过程中的疑点和难点反馈给教师，教师针对疑点难点问题进行强化讲解；课后教师发布随堂作业及时帮助护生巩固所学知识点，并通过后台数据对护生学习情况进行分析，同时评价教师的教学效果[13]；Bloom目标教学理论情感和技能领域护生在实习后期通过案例情景模拟再现临床情境，角色扮演激发学习兴趣，以直观、形象的方式加深对理论知识和操作技能的学习，促使理论转化为实践，也触发了护生的同理心和共情能力[12]。情景模拟结束后组间提问、讨论和老师的补充、反馈和纠正等，进一步提高实习护生对专科理论知识和技能操作的理解和掌握。
3.3 基于目标教学理论的雨课堂联合情景模拟可提高实习护生带教满意度
本研究以Bloom目标教学理论为框架，设计放射治疗科临床护生带教内容，认知、情感、技能3个领域目标从简单到复杂、各有侧重，强调三者的结合[14]，结果显示：干预组实习护生对科室带教满意度显著高于对照组，研究结果与尹浩慧等[15]将Bloom目标教学法应用到肿瘤科临床护理带教中一致。同时本研究以目标教学理论的雨课堂联合情景模拟教学方法应用到临床实习护生带教中，实习护生在理论学习期间通过碎片化时间学习，与传统的填鸭式教学方式相比较，给予护生更自由和宽松的学习和消化知识时间；实习后期护生通过角色扮演，情景模拟科室专科疾病护理常规，可充分发挥每一名护生的潜能，确保每一位护生都积极参与到其中，促进团队协作和沟通，极大地提高了护生学习参与度和学习兴趣，提高了护生对临床带教认可和满意度。
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图 1 miR-212-3p在胶质瘤细胞中低表达
与NHA组比较，***P < 0.001。
Figure 1. Low expression of miR-212-3p in glioma cells
图 2 miR-212-3p抑制胶质瘤细胞增殖、迁移和EMT
A：RT- qPCR检测miR-212-3p转染效率；B：CCK-8分析；C：Transwell评估细胞侵袭；D：伤口愈合实验评估细胞迁移；E：Western blot分析EMT相关标志物的表达（N-cadherin、E-cadherin和Vimentin）的蛋白水平。与NC组比较，**P < 0.01，***P < 0.001。
Figure 2. miR-212-3p inhibits glioma cell proliferation，migration and EMT
图 3 miR-212-3p靶向调控NAP1L1的表达
A：miR-212-3p与NAP1L1的结合序列；B：双荧光素酶基因报告验证miR-212-3p与NAP1L1的靶向关系；C：AgO2-RIP检测miR-212-3p与NAP1L1的关系；D：生存率预测，high-risk样本33例，low-risk样本41例，P-value=0.023500；E：RT-qPCR检测细胞中NAP1L1的表达；与NC-mimic组比较，***P < 0.001。
Figure 3. miR-212-3p targets and regulates NAP1L1 expression
图 4 miR-212-3p通过下调NAP1L1抑制胶质瘤细胞增殖、迁移和EMT
A：RT- qPCR检测NAP1L1转染效率；B：RT- qPCR检测NAP1L1的表达；C：CCK-8分析；D：Transwell评估细胞侵袭；E：伤口愈合实验评估细胞迁移；F：Western blot检测N-cadherin、E-cadherin和Vimentin的蛋白水平。与NC组比较，**P < 0.01，***P < 0.001；与miR-212-3p mimic组比较，#P < 0.05，##P < 0.01，###P < 0.001。
Figure 4. miR-212-3p inhibits glioma cell proliferation，migration and EMT through down-regulation of NAP1L1
表 1 PCR引物序列
Table 1. PCR primer sequences
基因 引物 序列（5'-3'） miR-212-3p forward 5'-GCGCGTAACAGTCTCCAGTC -3' reverse 5'-AGTGCAGGGTCCGAGGTATT -3' U6 forward 5'-CAAATTCGTGAAGCGTTCCA-3' reverse 5'-AGTGCAGGGTCCGAGGTATT-3' NAP1L1 forward 5'-GGCAGACATTGACAACAA-3' reverse 5'-TTCCTCCGAAATCTCATC-3' GAPDH forward 5'-TGACCACAGTCCATGCCATCAC-3' reverse 5'-CGCCTGCTTCACCACCTTCTT-3' 
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